Các loại tế bào của hệ thống miễn dịch

TẾ BÀO VÀ CÁC CƠ QUAN CỦA HỆ THỐNG MIỄN DỊCH

B. HỆ THỐNG MIỄN DỊCH

III. CÁC TẾ BÀO CỦA HỆ THỐNG MIỄN DỊCH

3.2. Các loại tế bào của hệ thống miễn dịch

Các tế bào của hệ thống miễn dịch có một số đặc điểm nổi bật

- Di chuyển liên tục trong máu, trong dịch bạch huyết, trong khoảng không giữa các mô bào và các dịch tiết.

- Có khả năng nhận biết, nghĩa là tương tác với kháng nguyên “không phải của mình” và kháng nguyên “của mình” theo nguyên tắc “kháng nguyên - thụ cảm quan”.

- Biệt hóa thành tế bào dòng.

- Bộ gen có khả năng tái tổ hợp liên tục để hình thành các đáp ứng đặc hiệu đối với bất kỳ loại kháng nguyên nào.

- Có khả năng nhớ các kháng nguyên mà chúng đã gặp để cung cấp cho cơ thể một đáp ứng miễn dịch nhanh hơn đối với kháng nguyên đó nếu gặp trong tương lai. Căn cứ vào chức năng, có thể xếp các tế bào của hệ thống miễn dịch thành 4 nhóm

- Các tế bào trình diện kháng nguyên: các tế bào đại thực bào, các tế bào hình sao và các tế bào B.

- Các tế bào điều hòa miễn dịch: Các tế bào T cảm ứng, các tế bào T hỗ trợ type 1, type 2, type 3 và các tế bào T điều hòa type 1.

- Các tế bào thực hiện chức năng miễn dịch: các tế bào B (biệt hóa thành các tương bào), các tế bào T CD8+ gây độc tế bào (hoặc các lâm ba cầu T diệt, Killer T lymphocytes), các tế bào T CD4+ tham gia trong phản ứng viêm (hoặc các tế bào tham gia đáp ứng quá mẫn muộn, TDH lymphocytes), các tế bào bạch cầu trung tính, ái toan, ái kiềm, dưỡng bào, NK và các đại thực bào.

- Các tế bào nhớ: các tế bào T nhớ CD4+, các tế bào T nhớ CD8+, các tương bào có đời sống dài và các tế bào B nhớ.

Tuy nhiên, đa số các sách chuyên khảo miễn dịch học đều xếp các tế bào của hệ thống miễn dịch theo nguồn gốc phát sinh của chúng với mục đích giúp độc giả hiểu tương tác giữa các tế bào trong đáp ứng miễn dịch một cách dễ dàng hơn.

3.2.2. Các tế bào thuộc dòng tế bào lâm ba 3.2.2.1. Các tế bào T

1. Nguồn gốc

Các tiền tế bào T biệt hóa thành các tế bào T có thẩm quyền miễn dịch ở trong tuyến ức. Ban đầu, các tế bào mầm không có các thụ cảm quan của tế bào T và không

có các phân tử CD3, CD4 và CD8 trên bề mặt của chúng. Trong quá trình di chuyển qua tuyến ức chúng sẽ biệt hoá thành các tế bào T thể hiện các dấu ấn bề mặt có bản chất là glycoprôtêin nói trên. Các tế bào mầm, lúc đầu không thể hiện CD4 hoặc CD8 (âm tính kép), sau đó sẽ được biệt hoá để thể hiện cả CD4 và CD8 (dương tính kép), rồi tiếp tục phát triển và thể hiện hoặc là CD4 hoặc là CD8. Bên trong tuyến ức, diễn ra 2 quá trình quan trọng được gọi là sự huấn luyện ở tuyến ức:

- Các tế bào CD4+, CD8+ mang các thụ cảm quan của tế bào T đối với protêin của chính cơ thể sẽ bị tiêu diệt (loại bỏ clon) bằng quá trình chết tế bào theo chương trình đã được đặt trước (apoptosis). Việc loại bỏ các tế bào phản ứng với prôtêin của cơ thể như vậy dẫn đến sự dung nạp các prôtêin của chính cơ thể vật chủ (tự dung nạp) và ngăn cản các phản ứng tự miễn dịch.

- Các tế bào CD4+ và các tế bào CD8+ không phản ứng với các prôtêin MHC của cơ thể cũng bị tiêu diệt.

- Hai quá trình này tạo ra các tế bào đã được chọn lọc về khả năng phản ứng của chúng với các kháng nguyên ngoại lai thông qua các thụ cảm quan của tế bào T của chúng và với các prôtêin MHC của chúng. Cả hai đặc điểm này đều cần thiết để có được một đáp ứng miễn dịch có hiệu quả do các tế bào T thực hiện.

- Trong quá trình di chuyển qua tuyến ức, mỗi một tế bào T dương tính kép sẽ tổng hợp một thụ cảm quan của tế bào T khác nhau và có tính đặc hiệu cao. Sự tái sắp xếp các gen của vùng biến đổi, đa dạng và vùng khớp nối mã hoá cho thụ cảm quan được xảy ra rất sớm trong quá trình biệt hoá của tế bào T và mang tính quyết định cho khả năng của tế bào T nhận biết hàng triệu loại kháng nguyên khác nhau.

2. Chức năng

Các tế bào T thực hiện một số chức năng quan trọng, được chia thành 2 loại chính là chức năng điều hoà và chức năng thực hiện.

Các chức năng điều hoà là do các tế bào T hỗ trợ (CD4+) thực hiện bằng cách sản xuất ra các interleukin. Ví dụ: các tế bào T hỗ trợ sản sinh ra (i) interleukin-4 (IL-4) và IL-5 có tác dụng giúp tế bào B sản xuất kháng thể; (ii) IL-2 hoạt hoá các tế bào CD4 và CD8 và (iii) interferon g có tác dụng hoạt hoá các tế bào đại thực bào. Một chức năng điều hoà khác do các tế bào T ức chế thực hiện là làm triệt tiêu đáp ứng miễn dịch.

Các chức năng thực hiện chủ yếu do các tế bào T CD8+ gây độc tố tế bào đảm nhiệm. Các tế bào Ts này tiêu diệt các tế bào bị nhiễm virus, các tế bào ung thư và các mảnh ghép dị loại. Các tế bào CD4 cũng có chức năng thực hiện vì chúng đảm trách phản ứng quá mẫn muộn chống lại các vi khuẩn kí sinh nội bào như micobacterium tuberculosis.

3. Các loại tế bào T CD4 và CD8

Trong tuyến ức và trong các tế bào biểu mô vỏ ngoài của nó, các tiền tế bào T được biệt hoá dưới tác động của các hormon của tuyến ức (thymosin và thymopoietin) thành các tiểu quần thể tế bào T. Các tế bào này đặc trưng bằng một số glycoprôtêin bề mặt ví dụ như CD3, CD4 và CD8. Tất cả các tế bào T đều có prôtêin CD3 trên bề mặt của

chúng phối hợp với các thụ cảm quan kháng nguyên (thụ cảm quan của tế bào T). Phức hợp CD3 với 5 prôtêin xuyên màng tham gia vào việc chuyển thông tin từ ngoài tế bào vào trong tế bào bằng thụ cảm quan kháng nguyên đã được kết gắn. Một trong số các prôtêin xuyên màng CD3 là chuỗi zeta được kết gắn với tirosine được gọi là fyn tham gia và quá trình truyền dẫn tín hiệu. Các tín hiệu được truyền dẫn nhờ các vật truyền thông tin thứ 2. Các phân tử CD4 và CD8 là các glycoprôtêin xuyên màng với một chuỗi polypeptid duy nhất. Chúng cũng có thể tham gia quá trình truyền thông tin thông qua tirosine kinase. Dựa theo dấu ấn CD, các tế bào T được chia thành 2 loại dựa vào bề mặt của chúng có phân tử CD4 hay phân tử CD8. Tế bào T đã thành thục có trên bề mặt của chúng hoặc phân tử CD4 hoặc phân tử CD8 nhưng không bao giờ có cả hai.

- Các lâm ba cầu CD4 thực hiện các chức năng hỗ trợ (vì thế được gọi là tế bào T hỗ trợ, TH) và chức năng thực hiện: (i) giúp đỡ các tế bào B phát triển thành tương bào sản xuất kháng thể; (ii) giúp các tế bào T CD8 trở thành các tế bào T gây độc tế bào được hoạt hoá và tiêu diệt tế bào đích (iii) thực hiện phản ứng quá mẫn muộn; (iv) sản xuất ra các cytokines có tác dụng điều khiển sự phát triển của các dòng tế bào bạch cầu và các tế bào mầm của hệ thống tạo máu; (v) sản xuất các cytokines có chức năng hoạt hóa các tế bào đại thực bào, cho phép các tế bào đại thực bào tiêu diệt mầm bệnh mà chúng đã “nuốt” vào và (vi) thúc đẩy quá trình sản xuất các phân tử glycôprôtêin MHC trên các tế bào trình diễn kháng nguyên. Đa số các tế bào TH thể hiện dấu ấn CD4 và nhận biết kháng nguyên được trình diện trên bề mặt các tế bào trình diện kháng nguyên với các phân tử MHC loại II. Những chức năng này do hai tiểu quần thể tế bào CD4 đảm trách: các tế bào TH1 tham gia phản ứng quá mẫn muộn và sản xuất IL-2 và interferon , trong khi đó các tế bào TH2 thực hiện chức năng hỗ trợ tế bào B và sản xuất chủ yếu IL-4 và IL-5. Các tế bào CD4 chiếm khoảng 65% các tế bào T ngoại vi và chiếm tỉ lệ trội trong vùng tuỷ của tuyến ức, hạch amiđan và máu.

Hình 4

Bên trái: Siêu cấu trúc của một tế bào T không có hạt đang ở trạng thái nghỉ với thể Gall (G) có chứa các lysosomes sơ cấp (P) và một hạt lipid (L). X 10500. Hình chèn nhỏ. Cấu trúc tương tự (điểm đen) khi nhuộm esterases không đặc hiệu quan sát bằng kính hiển vi quang học. Bên phải. Hình thái như ngôi sao của tê bào TCR-I+ trong hạch amiđan. Quần thể tế bào T này khu trú chủ yếu trong vùng phụ thuộc tế bào T giữa các nang trong lamina prapria và trong các tế bào biểu mô bề mặt. Lưu ý hình thái như dạng tế bào hình sao của các tế bào này. Tiêu bản được nhuộm với kháng thể đơn dòng kháng TCR-I và nhuộm theo phương pháp peroxidase. X 900.

- Các lâm ba cầu CD8 thực hiện (tế bào T thực hiện) có hai loại được gọi tên theo chức năng.

+ Tế bào T gây độc tố tế bào: chúng gây độc đối với tế bào bị nhiễm virus, tế bào ung thư và mảnh ghép dị loài: Tế bào T gây độc tố tế bào có khả năng tiêu diệt các tế bào đích bị nhiễm virus hoăc các tế bào ngoại lai. Các tế bào này không thể hiện kháng nguyên phù hợp tổ chức của vât chủ. Tế bào T gây độc tố tế bào chủ yếu là các tế bào CD8 dương tính và chúng có khả năng nhận biết các mảnh peptide của kháng nguyên có trên bề mặt của tế bào đích gắn với các phân tử MHC loại I.

+ Tế bào T ức chế: Chúng triệt thoái quá trình sản xuất imunoglogulin của các tế bào B và chúng triệt thoái hoặc ức chế các phản ứng quá mẫn muộn và miễn dịch tế bào. Các tế bào CD8 chiếm tỉ lệ trội trong tuỷ xương và các mô lâm ba ruột và chiếm khoảng 35% tổng số tế bào T ngoại vi. Các tế bào T ức chế là các tế bào T có chức năng

“dập tắt” hoạt động của các tế bào T và các tế bào B khác. Người ta cũng chưa nhất trí hoàn toàn với nhận định rằng dấu ấn của loại tế bào T này là CD8+ mà cho rằng không có một dấu ấn duy nhất cho quần thể tế bào này. Hiện nay, người ta cho rằng tác dụng ức chế/dâp tắt là tổng hợp các hoạt đông điều chỉnh của tế bào T gây độc tế bào, tế bào TH1 và tế bào TH2.

4. Tế bào T gây độc (tiểu quần thể tế bào T)

Các tế bào T thể hiện thụ cảm quan của tế bào gây độc (TCR-I) là một tiểu quần thể riêng biệt (Hình 5`khi phát hiện ra tế bào này la còn quá ít ngoài kết luận về nguồn gốc của tế bào này là từ tuyến ức và chúng được hình thành trong quá trình phát triển của thai.

- Từ tuyến ức, các tế bào T gây độc di chuyển đến các mô biểu mô tức là lớp tế bào mỏng tạo nên các lớp tế bào ngoài cùng của da và chúng nằm ở lớp tế bào phủ ngoài ruột và phổi. Không giống với các tế bào T của hệ thống miễn dịch mà chúng ta đã biết, tức là các tế bào T ab có trong máu, hầu hết các tế bào T gây độc không lưu thông nhờ dòng máu. Thay vì điều đó, chúng là các cấu phần tế bào T chính của da, phổi và ruột mà tại những địa điểm đó chúng trú ngụ và giám sát các tế bào biểu mô láng giềng về tổn thương và bệnh tật.

- Một số tế bào T gây độc tuần hoàn theo dòng máu nhưng chức năng sinh học của chúng hoàn toàn khác với các tế bào T gây độc của da. Chúng chiếm một tỷ lệ nhỏ trong quần thể tế bào T tổng số (<5%) nhưng lại chiếm tỷ lệ lớn ở da và một số niêm mạc ví dụ như lamina propria của ruột. Các tế bào này có hình dạng như một lâm ba cầu có hạt lớn và có thể có hình thái như tế bào hình sao ở trong các mô bào (Hình 5).

Người ta cho rằng các tế bào này là nhánh của tế bào T trong quá trình phát triển tại tuyến ức trước khi có sự tái tổ hợp của các genes TCRa và TCRb để tạo ra các tiểu quần thể chính của tế bào T.

Chức năng của tiểu quần thể tế bào T gây độc này đang được tranh cãi và một số kết quả nghiên cứu cho thấy hoạt động của chúng không bị giới hạn bởi các phân tử MHC loại I và MHC loại II. Mặc dù các tế bào T gây độc là những tế bào T đầu tiên mà tuyến ức sản xuất ra nhưng về sau tuyến ức không tiếp tục sản xuất nữa. Suốt cả cuộc đời của cá thể, cơ thể phải tự đảm bảo số lượng tế bào gd tại chỗ bằng cách phân chia khi cơ thể có nhu cầu. Trong lớp biểu bì nơi các tế bào T gây độc tập trung, số lượng của chúng là vào khoảng hơn 500 tế bào trên 1 cm2. Đó là những tế bào có hình dạng như bàn tay xòe nhiều ngón và điều này làm cho chúng tiếp súc được nhiều tế bào da hơn.

Cũng khác với các tế bào T mà chúng ta đã biết có nhiều loại thụ cảm quan để nhận biết được nhiều loại kháng nguyên của các mầm bệnh khác nhau, tế bào T gây độc có rất ít loại thụ cảm quan và nếu như có cũng chỉ là một thụ cảm quan duy nhất chỉ có thể nhận biết một loại kháng nguyên. Khả năng nhận biết độc đáo này đóng vai trò cực kỳ quan trọng trong quá trình hồi phục vết thương.

Hình 5. Tế bào T có hình sao ở biểu bì () tương

tác với các tế bào sừng (keratinocyte, K). Tế bào

T gây độc và tế bào K được nhuộm bằng hai loại thuốc nhuộm khác

nhau.

3.2.2.2. Các tế bào B 1. Nguồn gốc

Các tế bào B là những lâm ba cầu có khả năng sản xuất immunoglobulin. Ở những giai đoạn sơ khai, chúng phát triển trong gan của phôi thai nhưng sau đó lại di chuyển từ tử cung tới tủy xương tại đó chúng phát triển trong suốt cuộc đời của cá thể. Trong các thời kỳ non nhất của tủy xương, các tế bào này phát triển các kháng nguyên bề mặt đặc hiệu là IgM và IgD. Sau đó, tế bào B nguyên thủy đi vào hệ tuần hoàn theo dòng máu và mạch bạch huyết tới mô bào và các mô lâm ba. Lúc này các tế bào B được gọi là

“nguyên thủy” vì chúng chưa gặp kháng nguyên.

2. Chức năng

Mỗi tế bào B (số lượng là hàng triệu tế bào trong cơ thể ở bất kỳ thời điểm nào) đều có một kháng thể khác nhau trên bề mặt của nó. Thêm vào đó, một khi tế bào B đã có thể sản sinh IgM trên bề mặt thì nó cũng có thể có khả năng sản sinh một kháng thể khác lớp khác, nhưng dù là lớp nào thì tất cả kháng thể do tế bào đó sản sinh ra đều có khả năng nhận biết cùng loại kháng nguyên ấy mà thôi. Nói khác đi, vùng Fab của phân tử kháng thể không thay đổi mà chỉ có vùng Fc là khác nhau tùy vào lớp kháng thể. Mỗi tế bào B đã có sẵn một chương trình để sản xuất một kháng thể đặc hiệu. Các tế bào B trưởng thành tổng hợp và thể hiện phân tử immunoglobulin trên bề mặt tế bào của mình và các phân tử này hoạt động như các thụ cảm quan kháng nguyên đặc hiệu cho tế bào B đó. Thụ cảm quan của tế bào B (BCR) gắn với các kháng nguyên hòa tan, sau đó các

K

phân tử kháng nguyên đã được gắn sẽ được “nuốt” vào tế bào B nhờ quá trình “đi vào trong tế bào qua trung gian thụ cảm quan” (receptor-mediated endocytosis). Kháng nguyên được tiêu hóa, phân rã thành các mảnh và sau đó được đưa đến màng tế bào bao quanh bởi phân tử MHC loại II. Các tế bào B hỗ trợ đặc hiệu với cấu trúc này sẽ gắn vào tế bào B và tiết ra các lymphokines kích thích tế bào B phát triển, với quá trình gián phân liên tiếp, thành một clon tế bào với cùng một BCR; và chuyển quá trình tổng hợp các BCR gắn với màng thành các BCR hòa tan, rồi biệt hóa thành các tương bào thải tiết các BCR này và đây chính là những phân tử mà chúng ta gọi là kháng thể.

Mỗi tương bào là một nhà máy sản xuất một loại kháng thể đặc hiệu. Như vậy là, trong hạch lâm ba, tế bào B nguyên thủy có thể gặp một kháng nguyên được nhận biết bởi các kháng thể có trên bề mặt của chúng. Chúng ta có thể hình dung rằng có rất nhiều tế bào B (hơn 90%) lưu thông “cả cuộc đời” của mình mà chẳng gặp được một kháng nguyên nào. Những tế bào này sẽ chết trong vòng vài ngày. Ngoài chức năng sản xuất kháng thể, tế bào B còn hoạt động như là một tế bào trình diện kháng nguyên.

3. Các loại tế bào B

Tương bào (plasma cells): Tương bào là giai đoạn phát triển cuối cùng của tế bào B sau khi đã nhận biết kháng nguyên và được kích thích bằng các cytokines do tế bào T tiết ra. Tương bào cư ngụ ở lách, chủ yếu trong phần tủy đỏ và phần lõi của các hạch lâm ba và tiết ra các kháng thể lưu thông trong hệ tuần hoàn. Đáp ứng kháng thể khi gặp kháng nguyên lần đầu tiên được gọi là đáp ứng tiên phát (hoặc đáp ứng sơ cấp). Sau khi xuất hiện vài ngày, hàm lượng kháng thể trong máu mới tăng và các kháng thể đầu tiên chủ yếu là IgM. Đáp ứng tiên phát cũng có thể có IgG nhưng với hàm lượng thấp.

Trong đáp ứng tiên phát, mức độ kháng thể trong máu tăng chậm và giảm nhanh. Tương bào sống được 3-5 ngày và có khả năng sản xuất hơn 300 phân tử kháng thể trong một giây. Về hình thái, đây là các tế bào có hình thuôn (Hình 6, bên trái) với nhân ở trung tâm và bộ máy Golgi. Tương bào có tế bào chất lớn với nhiều vạch song song đặc trưng cho hệ thống võng mạc nội mô sần sùi (rough endoplasmic reticulum) (E) và bộ máy Golgi (G) chuyên hóa sản xuất các kháng thể tiết (Hình 6).

Hình 6

Bên trái: Hình thái của tương bào. X 1500. Bên phải: Siêu cấu trúc của một tương bào. X 9500.