VÀ SỰ HOẠT HÓA MỘT SỐ LOẠI TẾ BÀO
II. SỰ NHẬN BIẾT KHÁNG NGUYÊN CỦA HỆ THỐNG MIỄN DỊCH BẨM SINH
2.3. Các thụ cảm quan nhận biết mẫu hình phân tử (Pattern Recognition Receptors-PRR)
Mỗi tế bào trong hệ thống miễn dịch bẩm sinh thực hiện chức năng phòng vệ của cơ thể đều dùng các thụ cảm quan nhận biết mẫu hình phân tử để gắn với kháng nguyên (Hình 3) vì thế cơ thể (thông qua các tế bào) có đáp ứng ngay tức thì đối với các mầm bệnh thâm nhập. Các thụ cảm quan này được mã hóa trong các tế bào mầm của mỗi cá thể. Khả năng miễn dịch này được truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác. Trong quá trình phát triển của người và của động vật, các thụ cảm quan nhận biết PAMP đã tiến hóa thông qua con đường chọn lọc tự nhiên và trở nên đặc hiệu đối với một số đặc điểm nào đó của các lớp mầm bệnh truyền nhiễm. Có hàng trăm thụ cảm quan loại này và chúng nhận biết các mẫu hình phân tử của lipopolysaccharide, peptidoglycan của vi khuẩn, ADN của vi khuẩn, ARN xoắn kép và các chất khác. Rõ ràng là các thụ cảm quan này được hình thành để nhận biết cả vi khuẩn gram dương và vi khuẩn gram âm.
Các PAMP cũng có thể được một loạt các prôtêin hòa tan trong máu nhận biết. Những PRRs này hoạt động tương tự như các opsonin và kích ứng sự hoạt động của hệ thống bổ thể. Về tổng thể, người ta cho rằng hệ thống miễn dịch bẩm sinh nhận biết được xấp xỉ 103 mẫu hình phân tử.
Hình 3. PAMPs gắn với PRRs có trên các tế bào phòng vệ
Các phân tử glycoprôtêin được gọi là các thụ cảm quan nhận biết mẫu hình phân tử có trên bề mặt của nhiều tế bào phòng thủ của cơ thể. Chúng được gọi tên như vậy bởi vì chúng nhận biết và kết gắn với các mẫu hình phân tử gắn với kháng nguyên - tức là các cấu phần phân tử liên quan tới mầm bệnh nhưng không có trong thành phần màng các tế bào nhân thật (eukaryotic cells). Những mẫu hình này bao gồm các phân tử của vi khuẩn ví dụ như peptidoglycan, axit teichoic, LPS, mannan, flagellin, pillin và ADN của vi khuẩn. Cũng có các phân tử nhận biết mẫu hình đối với các ARN xoắn kép của virus và các thành phần có trong màng của tế bào nấm như axit lipoteichoic, glycolipids, mannan và zymosan. Nhiều PRRs được gọi là toll-like receptor.
Thụ cảm quan nhận biết các mẫu hình phân tử được chia thành ba nhóm:
a. Các PRR tiết xuất (Secreted PRR)
Các phân tử được tiết xuất lưu hành trong máu và hệ lâm ba Ví dụ: một prôtêin lưu hành có khả năng kết gắn với các gốc đường manose (là một monosaccharide) có trên
bề mặt của nhiều loại mầm bệnh. Tương tác này sẽ khởi phát sự phân tách các cấu phần của hệ thống bổ thể, ví dụ C4 và C2 và sau đó đến sự phân tách cấu phần C3 và các bước còn lại của quá trình cố định bổ thể. Kết quả là sự ôpsonin hóa 20 mầm bệnh và điều đó làm tăng tốc quá trình thực bào.
b. Các thụ cảm quan thực bào (Phagocytosis Receptors)
Các thụ cảm quan trên bề mặt của các tế bào thực bào như đại thực bào có khả năng kết gắn với mầm bệnh tạo điều kiện thuận lợi cho việc “nuốt” vi khuẩn vào. Các tế bào đại thực bào có các thụ cảm quan trên bề mặt có thể nhận biết một số PAMP, cụ thể là những mẫu hình có chứa manose. Khi một mầm bệnh trên màng có polysaccharide với đường mannose được kết gắn với các thụ cảm quan, vi khuẩn sẽ được nuốt vào phagosome21.
c. Toll-Like Receptors (TLRs)
Các thụ cảm quan trên bề mặt tế bào có khả năng kết gắn với mầm bệnh và khởi phát một tín hiệu dẫn đến việc giải phóng các phân tử thực hiện (cytokines). Các tế bào đại thực bào, các tế bào hình sao và các tế bào biểu mô có một bộ thụ cảm quan xuyên màng có khả năng nhận biết các loại PAMP khác nhau. Những thụ cảm quan này được gọi là các thụ cảm quan Toll-like (TLR) do tính tương đồng của chúng với các thụ cảm quan lần đầu tiên được phát hiện và được đặt tên như vậy ở ruồi dấm. Trong các tế bào đại thực bào và các tế bào hình sao, mầm bệnh sẽ kết gắn với các TLR khi chúng nằm trong phagosome. TLR nào được kết gắn với mầm bệnh sẽ quyết định loại đáp ứng miễn dịch nào.
Hình 4. Các TLR và các PAMP tương ứng
20 Opsonin là chất bám vào mầm bệnh và làm cho các tế bào bạch cầu "bắt giữ" mầm bệnh nhanh chóng hơn.
21 Một phần của màng bào tương bị lõm xuống và đứt ra tạo nên một túi nhỏ (vesicle) còn được gọi là endosome (hạt nội bào). Nếu vật bị thực bào có kích thước lớn (ví dụ vi khuẩn) thì endosome được gọi là phagosome (thể thực bào) hoặc vacuole (không bào).
Bảng 1. Các TLR của động vật có vú và các PAMP tương ứng
Thụ cảm quan (PRR) Kết gắn với PAMP
TLR-1 Thường hoạt động kết hợp với TLR-2
TLR-2 Peptidoglycan của các vi khuẩn gram dương như Streptococci và Staphylococci. Một số LPS, một số LTA, lipoprôtêin, AraLAM
TLR-3 Các ARN xoắn kép
TLR-4 Lipopolysaccharide (endotoxin) có trong màng ngoài của các vi khuẩn gram âm như Salmonella và E. coli O157:H7
TLR-5 Flagellin của các vi khuẩn có khả năng di động như Listeria TLR-6 Thường hoạt động kết hợp với TLR-2
TLR-7 Các ARN xoắn đơn của các virus ví dụ như Cúm, sởi, quai bị TLR-8 Các ARN xoắn đơn
TLR-9 ADN của vi khuẩn không methyl hóa (CpG)22 TLR-10 Chưa được xác định
Cũng theo cách tương tự, TLR sẽ giám định bản chất của mầm bệnh và “nhấn nút”
cho một đáp ứng thích hợp đối với mầm bệnh đó. Các tầng/lớp tín hiệu này sẽ dẫn đến sự biểu hiện của các gene cytokine khác nhau. Động vật có vú có 10 TLR khác nhau (Hình 4, Bảng 1), mỗi TLR thường chuyên hóa, thường với sự trợ giúp của các phân tử phụ gia, nhận biết một tập hợp con (subset) nào đó của PAMP (Hình 5). Trong tất cả các trường hợp, sự kết gắn của mầm bệnh vào TLR sẽ khởi phát việc phát các tín hiệu dẫn đến sự hoạt hóa NF-κB. Yếu tố sao chép này sẽ kích hoạt nhiều gene mã hóa cytokine ví dụ như yếu tố gây hoại tử mô bào –alpha (TNF-), Interleukin-1 (IL-1);
chemokines. Chemokines sẽ “lôi cuốn” các tế bào bạch cầu di chuyển đến vị trí nhiễm trùng. Tất cả các phân tử thực hiện này sẽ dẫn đến hiện tương viêm ở vị trí đó. Ngay cả khi các sự kiện muộn này xảy ra, sự kết gắn của các vi khuẩn gram dương tới TLR-2 và các vi khuẩn gram âm với TLR-4 sẽ thúc đẩy sự thực bào và sự hợp nhất của phagosomes với lysosomes.
Hình 5. Vị trí của epitope trên Fragellin được TLR-5 nhận biết
22 CpG trong cơ thể vật chủ lại có khuynh hướng gắn thêm các gốc methyl, CH3-