CÓ THẨM QUYỀN MIỄN DỊCH
II. SỰ DI CHUYỂN CỦA CÁC TẾ BÀO CÓ THẨM QUYỀN MIỄN DỊCH
5. Các phân tử kết dính ở vị trí viêm
và những phân tử này, ngược lại, có thể kết gắn vào các phân tử kết dính của tế bào có trên tế bào nội mô bao gồm ICAM-1, ICAM-2 và VCAM-1. ICAM-1 và VCAM-1 có vai trò đặc biệt quan trọng ở vị trí viêm bởi vì chúng được các cytokines (TNF, IL-1, IFNg) của quá trình viêm cảm ứng, trong khi đó ICAM-2 lại bị giảm do TNF.
MAdCAM-1 thường có mặt trong các mô lâm ba niêm mạc, đôi khi được tạo ra trên bề mặt các tế bào nội mô ở các ổ viêm mãn tính. Các đặc điểm chính của một số loại phân tử kết dính được tóm tắt như sau:
- ICAM-1 và ICAM-2. ICAM-1 và ICAM (các phân tử kết dính liên bào -1 và -2, Intercellular adhesion molecule-1, -2, còn gọi là CD54 và CD102 theo thứ tự) là các thành viên của họ siêu-gene immunoglobulin. ICAM-1 có 5 lĩnh vực và ICAM-2 có 2 lĩnh vực đồng nhất với 2 lĩnh vực có N-tận cùng của ICAM-1. Cả hai phân tử này có thể xuất hiện trên các tế bào nội mô tại đó chúng hoạt động như các thụ cảm quan đối với LFA-1 và CR3 trên các tế bào bạch cầu đang tuần hoàn. Chúng làm trung gian cho quá trình kết dính giữa tế bào nội mô và các lâm ba cầu diễn ra trong quá trình di chuyển của các tế bào có thẩm quyền miễn dịch. Sự thể hiện ICAM-1 được cảm ứng bởi các cytokines (TNF, IL-1 và INFg) tại các ổ viêm. Nó điều khiển sự di chuyển của các tế bào tới các vị trí viêm và tham gia vào quá trình kết gắn với các lâm ba cầu trong các tương tác miễn dịch. Ngược lại, ICAM-2 chỉ thể hiện trên tế bào nội mô. Sự xuất hiện của chúng không được cảm ứng bằng cytokines và người ta cho rằng chúng trung gian cho quá trình di chuyển bình thường của các tế bào giữa các mô bào.
- VCAM-1. Các phân tử kết dính tế bào mạch quản (VCAM-1, vascular cell adhesion molecule, còn gọi là CD106) do các cytokines cảm ứng sinh ra trên các tế bào nội mô, đặc biệt là ở da và các tổ chức không phải lâm ba khác. Nó gắn với integrin VLA-4 (a4b7) có mặt trên các lâm ba cầu. Do vậy, chúng đóng góp vai trò trong quá trình kết dính các tế bào bạch cầu vào các tế bào nội mô trong quá trình di chuyển của tế
Hình 9. Các phân tử kết dính ở vị trí viêm
bào lâm ba cầu.VCAM-1 là thành viên của siêu họ (superfamily) immunoglobulin. Các biến thể (variants) khác nhau cũng có số lượng các lĩnh vực khác nhau.
VLA-1 a1b1 Tế bào T, tế bào sợi
VLA-1 a2b1 Collagen Tế bào T, tiểu cầu đã được hoạt hóa VLA-1 a3b1 Laminin, collagen, fibronectin Thận, tuyến giáp
VLA-1 a4b1 VCAM-1, fibronectin Lâm ba cầu, một số tế bào thực bào VLA-1 a5b1 fibronectin Một số bạch cầu, tiểu cầu
VLA-1 a6b1 Laminin Phân bố khắp nơi
VLA-1 a4b7 MAdCAM-1 (VCAM-1) Một số tế bào T
VLA-1 aLb2 ICAM-1, ICAM-2 (ICAM-3) Hầu hết tế bào bạch cầu
VLA-1 aMb1 C3b, C4b, ICAM-1 Tế bào thực bào đơn nhân, bạch cầu trung tính
VLA-1 aXb1 C3b, C4b, ICAM-1? Các đại thực bào
Hình 10. Các Intergrins
- Addressins. Addressins là một nhóm các phân tử có mặt trên tế bào nội mô của mô lâm ba có tác dụng định hướng tế bào lâm ba cầu di chuyển tới các mô bào cụ thể nào đó. Một ví dụ là phân tử addressin niêm mạc MAdCAM-1 có các lĩnh vực cho phép chúng tương tác với integrins và có carbohydrate cho phép chúng tương tác với L- selectin trên các tế bào bạch cầu đang lưu thông. Các phân tử đó thường xuất hiện trên lớp tế bào nội mô chuyên hóa của các HEV của mô lâm ba nhưng chúng cũng có thể được tạo ra trên lớp tế bào nội mô của các ổ viêm mãn tính.
- Intergrins là tên gọi chung cho các phân tử kết dính bao gồm một chuỗi a và một chuỗi b, cả hai đều có tính chất xuyên màng (Hình 10) xuất hiện trên các loại tế bào bạch cầu. Có nhiều chuỗi a khác nhau và một số chuỗi b khác nhau, chúng có khuynh hướng kết hợp thành các họ. Ví dụ LFA-1, CR3 và CR4 có chung một chuỗi b (CD18) nhưng chuỗi a lại là riêng biệt. Quá trình kết dính phụ thuộc vào hai chất hóa học là can-
xi và ma-nhê và cũng thường phụ thuộc vào chuỗi axit amin nào đó trong phân tử ligand. Một số intergrins kết hợp với các phân tử chất nền (matrix) nằm bên ngoài tế bào trong khi đó một số phân tử khác kết gắn với các phân tử kết dính của tế bào. Nhiều intergrins có nhiều vị trí kết hợp đối với các ligands khác nhau. Chúng kết gắn với cấu trúc màng của tế bào và do đó chúng đặc biệt được sử dụng để lôi kéo trong khi tế bào di chuyển cũng như trong quá trình kết dính và định vị của các tế bào trong các vị trí nào đó.
- PECAM (CD31). PECAM là phân tử kết dính với tế bào nội mô của tiểu cầu (platelet endothelial cell adhesion) có mặt cả trên các tế bào thuộc các quần thể lâm ba cầu khác nhau và cả các chỗ kết nối của tế bào nội mô. Nó có thể tương tác lẫn nhau (tương tác CD31-CD31) và điều đó có thể dẫn đến sự hoạt hóa các lâm ba cầu và ái lực của các phân tử intergrins của chúng được tăng lên, cho phép các tế bào bạch cầu rời khỏi dòng máu và đi vào mô bào. Vì thế, người ta cho rằng PECAM tham gia vào sự điều khiển quá trình kết dính tế bào.
- Selectins. Selectins là một nhóm các phân tử kết dính có chứa các lĩnh vực của lectin với N-tận cùng. P-selectin (tên khác:
CD62P), E-selectin (tên khác: CD62E) và L-selectin (tên khác: CD62L) được cảm ứng và xuất hiện trên tế bào nội mô ở các vị trí viêm (Hình 11). P-selectin và E-selectin tương tác với các nhóm carbohydrate bao gồm Lewis-X và sialyl Lewis X trên các tế bào bạch cầu đang tuần hoàn. Điều này làm cho các tế bào bạch cầu di chuyển chậm lại và cho phép chúng lăn dọc theo các tế bào của lớp tế bào nội mô mạch quản và đồng thời cho phép chúng tương tác với các
chemokines, với các phân tử hóa hướng động và các phân tử kết dính với tế bào xuất hiện trên các tế bào nội mô. L-selectin có mặt trên các tế bào lâm ba cầu và tế bào bạch cầu trung tính đang ở trạng thái nghỉ ngơi. L-selectin kết gắn với CD34 và GlyCAM-1 có trên bề mặt tế bào nội mô của HEV để khởi phát sự di chuyển của các tế bào lâm ba cầu nguyên thủy tới các mô lâm ba. Cụ thể về chức năng và cấu trúc (Hình 12) của 3 phân tử kết dính trong nhóm các phân tử selectins là như sau: (i) P-Selectin là phân tử kết dính tế bào và là kháng nguyên CD có tác dụng trung gian cho quá trình kết dính của tế bào bạch cầu trung tính và tế bào monocyte với tế bào nội mô và tiểu cầu đã được hoạt hóa. P-selectin là phân tử lớn nhất với trọng lượng 140kDa. Nó có chứa 9 tiểu phần đồng dạng nối tiếp nhau (consensus repeats, CR) và có phần kéo dài xấp xỉ 40 nm kể từ bề mặt lớp tế bào nội mô (Hình 11). Các tên khác của P-selectin là CD62P, prôtêin màng-dạng hạt 140 (Granule Membrane 140, GMP-140) và protêin màng - dạng hạt có
Hình 11. Các selectins
phần trồi ra ngoài - phụ thuộc vào sự hoạt hóa tiểu cầu (Platelet Activation-Dependent Granule to External Membrane Prôtêin, PADGEM). P-selectin có trong các hạt a của tiểu cầu đã được hoạt hóa và các hạt của các tế bào nội mô. (ii) E-Selectin cũng là một phân tử kết dính tế bào và kháng nguyên CD trung gian cho sự kết dính tế bào bạch cầu trung tính, tế bào monocyte và tế bào T nhớ vào các tế bào nội mô đã được hoạt hóa bằng cytokines. E-selectin nhận biết các nhóm carbohydrate đã sialic hóa có liên quan đến họ Lewis X và cả họ Lewis A. E-selectin xuất hiện trên các tế bào nội mô của tổ chức viêm đáp ứng lại khi thử nghiệm với các cytokines gây viêm. Thực nghiệm cho thấy chức năng của E-selectin trong việc trung gian cho quá trình “lăn tròn” của tế bào bạch cầu rất giống với chức năng này của phân tử P-selectin. Vì thế, ở chuột thiếu hụt E-selectin quá trình “lăn tròn” của bạch cầu chỉ bị ảnh hưởng chút ít với biểu hiện bằng tốc độ “lăn tròn” nhanh hơn.
Hình 12: Cấu trúc phân tử của các selectins
a b c
Hình 12. Tương tác của lâm ba cầu với tế bào nội mô.
Ngoài chức năng trung gian cho quá trình “lăn tròn”, E-selectin còn tham gia vào việc chuyển đổi quá trình “lăn tròn” thành “kết dính chắc chắn”. Ở chuột thiếu hụt E- selectin, số lượng các tế bào bạch cầu “kết dính chặt” đáp ứng lại kích thích của các chất hóa hướng động cục bộ hoặc các cytokines giảm xuống. Sự thiếu hụt này cũng có thể liên quan đến tốc độ lăn tròn nhanh hơn khi không có E-selectin. E-selectin xuất hiện trong các vi mạch quản của da khi cần thiết và đã có những bằng chứng cho rằng E-selectin có vai trò quan trọng trong các ổ viêm ở da vì chúng tham gia vào việc lôi kéo các lâm ba cầu T đặc trưng cho da. Các chất kết gắn với E-selectin chịu trách nhiệm cho quá trình “lăn tròn” chưa được xác định. Hai chất kết gắn PSGL-1 và E-selectin ligand-1 (ESL-1) chưa được chứng minh là có vai trò trung gian trong quá trình “lăn
tròn” của các tế bào bạch cầu dưới bất kỳ điều kiện nào. Người ta cũng chưa rõ là liệu chất kết gắn với E-selectin có phải là một glycoprôtêin không. Một số glycolipids có thể trợ giúp quá trình “lăn tròn” phụ thuộc E-selectin in vitro. E-selectin trung gian cho quá trình lăn tròn chậm hơn nhiều so với P-selectin. Tùy thuộc vào mức độ thể hiện E- selectin, tốc độ lăn tròn sẽ giao động từ 5 m/s đến 15 m/s. (iii) L-selectin là phân tử kết dính tế bào nhỏ nhất trong nhóm selectins với trọng lượng phân tử 74- 100 kDa. L- selectin được các tế bào có hạt, các tế bào monocytes và một số loại tế bào lâm ba cầu đang tuần hoàn bài tiết ra. L-selectin còn có các tên gọi khác như LECAM-1, LAM-1, kháng nguyên Mel-14 antigen, gp90 mel và kháng nguyên Leu8/TQ-1. L-selectin có vai trò quan trọng trong sự di chuyển của các tế bào lâm ba cầu và sự bán dính của chúng vào các tế bào nội mô của các mạch quản sau mao mạch của các hạch lâm ba ngoại vi.
Thêm vào đó, phân tử kết dính này đóng góp rất lớn vào quá trình bắt giữ các tế bào bạch cầu trong giai đoạn đầu của toàn bộ quá trình bám dính. Tiếp theo quá trình bắt giữ, L-selectin được tiết ra trên bề mặt các tế bào bạch cầu sau khi có kích thích của các chất hóa hướng động. L-selectin tương tác với 3 loại thụ cảm quan đã biết là MAdCAM-1, GlyCAM-1 và CD34.
Như vậy, có thể nói để các tế bào bạch cầu di chuyển thành công đến vị trí nhiễm trùng, giai đoạn bám dính của chúng vào tế bào nội mô là giai đoạn rất quan trọng với sự trung gian của nhiều loại phân tử kết dính. Thực chất, sự tương tác của lâm ba cầu với tế bào nội mô có bản chất là thụ cảm quan-thể kết gắn (receptor-ligand). Hình 12 là ảnh minh họa chụp trên kính hiển vi điện tử cho thấy một tế bào T gắn vào lớp tế bào võng nội mô.