VÀ SỰ HOẠT HÓA MỘT SỐ LOẠI TẾ BÀO
IV. SỰ HOẠT HÓA CÁC LOẠI TẾ BÀO
4.1.1. Các bước hoạt hóa tế bào B
Các tế bào B đáp ứng lại các kháng nguyên phụ thuộc-T cần phải có một loạt các tương tác để chúng được hoạt hóa (Hình 20). Tín hiệu đầu tiên được trung gian bằng sự kết gắn của kháng nguyên vào phân tử Ig bề mặt. Tín hiệu này được tăng đáng kể nếu như kháng nguyên được trình diện như một phức hợp miễn dịch bởi vì sau đó nó có thể liên kết chéo với thụ cảm quan của bổ thể type 2 (CR2) của phức hợp đồng thụ cảm quan của tế bào B và phân tử Ig bề mặt. Kháng nguyên được “nuốt vào trong” và được chế biến rồi trình diện tới các tế bào T. Các phân tử kết
dính tế bào bao gồm CD2/CD58 có thể tham gia vào sự tương tác giữa tế bào T và tế bào B. Các tế bào B sẽ phát ra tín hiệu đồng kích thích rất mạnh tới các tế bào T thông qua B7/CD28 và ngược trở lại chúng lại nhận các tín hiệu đồng kích thích từ tương tác CD40L/CD40. Cuối cùng, các cytokines bao gồm IL-4, IL-2, IL-13 và IL-6 sẽ “hướng dẫn” các tế bào B phân chia và biệt hóa.
4.1.2. Hoạt hóa tế bào B bằng các con đường nội bào Sự hoạt hóa các tế bào B tương tự với sự
hoạt hóa các tế bào T nếu như phân tử Ig màng tế bào được kết gắn với kháng nguyên (tức là với kháng nguyên không phụ thuộc - T), phân tử tyrosine kinases được hoạt hóa bao gồm lck, fyn, lyn và blk (Hình 21). Chúng phốt pho hóa các lĩnh vực ARAM (các lĩnh vực ITAM) trong các chuỗi Iga và Igb của phức hợp thụ cảm quan. Những phân tử này sau đó có thể kết gắn với phân tử Syk kinase.
Phân tử đó sẽ hoạt hóa phospholipase C. Phân tử này tác động lên màng PIP2 để tạo ra IP3 và diacyl glycerol (DAG) có tác dụng hoạt
Hình 21. Sự hoạt hóa tế bào B theo con đường nội bào
Hình 20. Các bước trong sự hoạt hóa tế bào B.
hóa prôtein kinase C. Các tín hiệu từ các kinases khác được hội tụ lại để hoạt hóa các yếu tố sao chép của nhân.
4.1.3. Vai trò của các cytokines trong sự hoạt hóa các tế bào B
Các tế bào T trợ giúp tế bào B hoặc một cách trực tiếp thông qua sự tương tác giữa tế bào với tế bào và/hoặc thông qua việc giải phóng các cytokines cần thiết cho sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào B (Hình 22). Các tế bào trình diện các đoạn peptide của phân tử kháng nguyên tới các tế bào T hỗ trọ (thường là các kháng nguyên đặc hiệu với chúng) và nhận được các tín hiệu hoạt hóa thông qua phân tử MHC loại II và các phân tử CD40. Các quá trình này sẽ khởi phát sự hoạt hóa các tế bào B và sự giải phóng các cytokines. IL-4, IL-2, IL-6 và IFNg do các quần thể tế bào T hỗ trợ khác nhau sản sinh ra là các yếu tố quan trọng trong các giai đoạn cuối của sự phát triển của các tế bào B.
Hình 22. Vai trò của các cytokine trong giai đoạn hoạt hóa và phát triển của tế bào B.
Hình 23. Sự hoạt hóa các tế bào đại thực bào
4.2. Sự hoạt hóa tế bào đại thực bào
Hoạt hóa tế bào đại thực bào thực chất là làm tăng hoạt tính kháng khuẩn (hoặc kháng các tế bào khối u) của các tế bào đại thực bào khi các tế bào này đáp ứng lại các kích thích của các phân tử lymphokines, các kích thích của các mảnh bổ thể.... Các tế bào đã được hoạt hóa sẽ xuất tiết nhiều enzymes hơn, sản xuất nhiều superoxide hơn và thể hiện nhiều thụ cảm quan Fc và C3b hơn. IFNg do các tế bào T giải phóng ra là chất hoạt hóa tế bào đại thực bào chủ yếu. Những tế bào đại thực bào này, được đồng kích thích bằng các thành phần kháng nguyên của vi khuẩn sẽ có khả năng sản xuất ra TNFa (1 trên Hình 23). Sự kết hợp giữa IFNg và TNFa sẽ làm tăng việc sản xuất oxit nitric và do đó sẽ làm tăng hoạt tính kháng khuẩn (2 trên Hình 23).
4.3. Hoạt hóa tế bào T
4.3.1. Các bước hoạt hoá tế bào T
Bước đầu tiên của sự hoạt hóa tế bào T diễn ra khi tế bào T gắn vào một tế bào trình diện kháng nguyên nhờ các phân tử kết dính tế bào có trên bề mặt ví dụ như LFA-1
(Hình 24). Lúc này, các tế bào trình diện kháng nguyên sẽ kết hợp với các phân tử MHC loại II. Các phân tử đồng kích thích bao gồm CD2 và CD58 cũng tham gia vào quá trình tương tác này. Sự hoạt hóa của tế bào sẽ thúc đẩy quá trình kết gắn qua trung gian các integrin cho phép tương tác này xảy ra. Điều này sẽ tạo ra sự liên kết giữa các phân tử đồng kích thích B7 và CD28. Trong giai đoạn cuối cùng, tế bào có thể giải phóng các cytokines bao gồm IL-1 từ tế bào trình diện kháng nguyên và chúng sẽ cảm ứng sinh ra thụ cảm quan đối với IL-2 (IL-2 receptor, còn gọi là
CD25 và chính IL-2 sẽ tác động trực tiếp lên tế bào T dẫn tới sự phân chia của tế bào T.
4.3.2. Hoạt hóa tế bào T theo các con đường nội bào
Sự hoạt hóa tế bào T khởi phát từ sự truyền dẫn các tín hiệu từ cả thụ cảm quan của tế bào T và cả từ phân tử CD28 (Hình 25). Phân tử CD4 liên kết với phức hợp TCR sẽ kết gắn với lck kinase. Tiếp theo, phân tử này photpho hóa lĩnh vực ARAM (các lĩnh vực ITAM) trên chuỗi z của phân tử CD3. Điều này cho phép chúng liên kết với các men kinases khác bao gồm phân tử fyn có tác dụng hoạt hóa men phospholipase C (PLC). Sự hoạt hóa PLC gián tiếp tạo nên sự giải phóng canxi nội bào và canxi nội bào lại kết hợp với calcineurin và hoạt hóa các yếu tố sao chép. Trong khi đó, fyn và kinase PI-3 (PI- 3K) liên kết với CD28 và chúng phát ra tín hiệu thông qua sự giáng hóa của men kinase. Đây cũng được coi là một tín hiệu hoạt hóa các yếu tố sao chép đặc hiệu. Các yếu tố sao chép di chuyển tới
nhân để hoạt hóa các gene bao gồm “các gene sớm” chịu trách nhiệm cho quá trình phân chia tế bào và gene IL-2.
Hình 25. Hoạt hóa các tế bào T theo các con đường nội bào.
Hình 24. Các bước của sự hoạt hóa các tế bào T
Chương 5