CÓ THẨM QUYỀN MIỄN DỊCH
II. SỰ DI CHUYỂN CỦA CÁC TẾ BÀO CÓ THẨM QUYỀN MIỄN DỊCH
2. Sự di chuyển của các tế bào bạch cầu tới các vị trí nhiễm trùng
Khi đề cập đến sự di chuyển của các tế bào có thẩm quyền miễn dịch tới một vị trí nhiễm trùng, người ta thường lấy một ví dụ chung nhất là sự di chuyển của các tế bào đó tới một ổ viêm. Chúng ta cũng đã biết miễn dịch không đặc hiệu là đáp ứng miễn dịch xuất hiện sớm nhất sau khi mầm bệnh xâm nhập vào cơ thể và một khía cạnh quan trọng khác của sức đề kháng của cơ thể trong phản ứng viêm chính là sự “tuyển mộ” các tế bào bạch cầu trung tính, các tế bào đại thực bào, tế bào diệt tự nhiên và các tế bào lâm ba cầu tới các vị trí nhiễm trùng. Đó là một quá trình có nhiều bước mà các tế bào phải trải qua nhằm thực hiện sự di chuyển của chúng theo dòng máu để tới gần và sau đó ra khỏi dòng máu để tới mô bào. Sự di chuyển của tế bào là một quá trình sinh học cơ bản kéo theo sự phân cực của màng tế bào và sự di chuyển của toàn bộ cấu trúc tế bào xuyên qua thành mạch quản. Các sự kiện xảy ra và các kết quả thu được trong quá trình các tế bào bạch cầu di chuyển bao gồm: (i) sự di chuyển của các tế bào bạch cầu vào rìa
mạch quản, (ii) sự di chuyển của tế bào ra ngoài mạch quản và (iii) sự hoạt hóa các tế bào bạch cầu.
- Sự di chuyển của các tế bào bạch cầu vào rìa mạch quản.
Phần lớn sự di chuyển bạch cầu thông qua các huyết mạch. Trong những mạch quản này, áp lực dịch chuyển huyết động học là thấp và áp lực lên tế bào biểu mô là thấp hơn trong mao quản và các phân tử kết dính được xuất hiện trên bề mặt lớp tế bào nội mô một cách chọn lọc (Hình 3). Ở rìa mạch quản, tốc độ dòng máu chảy chậm hơn so với khu vực giữa mạch. Nếu tế bào bạch cầu
nằm gần rìa mạch quản, sự di chuyển chậm ở rìa làm cho chúng dễ dàng bị các tế bào nội mô thành mạch quản đã được hoạt hóa “bắt giữ”. Các tế bào bạch cầu đang tuần hoàn chỉ có một vài giây để “bám” lên tế bào biểu mô trước khi chúng quay trở lại tuần hoàn tĩnh mạch. Quá trình di chuyển chậm lại lúc ban đầu được trung gian chủ yếu nhờ các phân tử selectins tương tác với các cầu nối carbonhydrate. Giai đoạn đầu tiên là sự di chuyển chậm lại của các tế bào bạch cầu tương tự như chiếc xe tải chạy chậm lại khi leo dốc. Các tế bào nội mô đã được hoạt hóa sẽ tiết ra một số phân tử có khả năng kết gắn với các phân tử tương ứng có khả năng kết gắn (ligand) có trên bề mặt tế bào bạch cầu. Các phân tử E-selectin và P-selectin có mặt trên lớp tế bào nội mô đã được hoạt hóa kết gắn với phần sialyl-Lewis-X có trên bề mặt tế bào bạch cầu trung tính. Sự tương tác này, kết hợp với lực của dòng chảy đã giảm sẽ làm cho các tế bào bạch cầu trung tính “lăn tròn” một cách chậm chạp trên bề mặt lớp tế bào nội mô. Đó là bước đầu tiên của sự di chuyển tế bào bạch cầu ra rìa mạch. Trong khi các tế bào bạch cầu trung tính đang lăn, có một khẳ năng rất có thể là các cặp thụ cảm quan-chất kết gắn (receptor-ligand) khác cũng xảy ra tương tác khi hai loại tế bào tiếp súc với nhau. Một ví dụ quan trọng là kháng nguyên qui định chức năng của tế bào lâm ba cầu số 1 (LFA-1) có mặt trên tế bào bạch cầu trung tính, tế bào monocyte, tế bào T, các tế bào đại thực bào và các tế bào hình cây. Thụ cảm quan này gắn Hình 3. Sự di chuyển của tế bào bạch cầu
qua lớp tế bào nội mô.
Hình 4. Mô hình 3 bước của quá trình bám dính của tế bào bạch cầu.
vào phân tử ICAM-1 (intracellular adhesion molecule 1, tạm dịch là phân tử kết dính nội bào số 1) có trên bề mặt các tế bào nội mô đã được hoạt hóa. Đó là sự tương tác đủ chặt để làm dừng các tế bào đang lăn tròn. Kết thúc của quá trình vào lúc cuối là các tế bào sẽ phủ kín rìa của các mạch quản chủ yếu là các mao quản và các tĩnh mạch nhỏ sau mao quản (postcapillary venules). Đây là bước cuối cùng của quá trình di chuyển ra rìa.
Từ thời điểm này trở đi, các tế bào bạch cầu sẽ di chuyển theo hướng tới vị trí nhiễm trùng nơi có nồng độ các chất chemokine cao. Trong thực tế, người ta còn chia quá trình bám dính thành ba giai đoạn (Hình 4). Trên hình 4 (từ trái sang phải) là sơ đồ mô tả quá trình bám dính của tế bào bạch cầu trung tính vào tế bào nội mô, mặc dù các tế bào bạch cầu khác có thể dùng các loại phân tử bám dính khác và đôi khi quá trình bám dính xảy ra trong các tình huống hoàn toàn khác. (i) Bước 1: Ràng buộc (tethering). Các bạch cầu trung tính di chuyển chậm lại khi chúng lăn tròn trên các tế bào nội mô, nhờ tương tác của phân tử E-selectin nằm trên bề mặt của lớp tế bào nội mô với phân tử CD15 nằm trên mặt tế bào bạch cầu trung tính. (ii) Bước 2: Khởi động (triggering). Các tế bào đã được kết gắn được kích thích, hoặc bằng tương tác trực tiếp với các phân tử có trên bề mặt của tế bào nội mô hoặc bằng các phân tử chemokines và các phân tử hóa hướng động khác có trên bề mặt tế bào nội mô. (iii) Bước 3: Bám dính (latching). Sau bước khởi động, các tế bào bạch cầu sẽ tăng tiết integrin (CR3 và LFA-1) để cho chúng bám vào ICAM-I được tạo ra trên tế bào nội mô.
a b c
Hình 5. Ba giai đoạn của sự di chuyển bạch cầu trung tính được
mô tả bằng kính hiển vi điện tử.
a. Kết dính vào tế bào nội mô x4000.
b. Chui qua các tế bào nội mô. x4000.
c. Tế bào bạch cầu trung tính nằm trong khoảng không của mô bào.
x4000.
- Sự di chuyển của các tế bào bạch cầu theo nồng độ các chất có tính hóa hướng động (còn gọi là quá trình hóa hướng động - chemotaxis). Một khi các tế bào bạch cầu dã dừng lại, làm thế nào để chúng biết được đâu là vị trí nhiễm trùng? Khi chúng đã di chuyển gần đến vị trí nhiễm trùng thì vị trí nhiễm trùng chính xác là ở chỗ nào? Điều này phụ thuộc vào các chất chemokines, trong đó IL-8 là một thành viên. Hãy nhớ rằng cả các tế bào đại thực bào đã được hoạt hóa và các tế bào biểu mô trong phổi đều sản xuất ra các yếu tố này khi các thụ cảm quan của chúng được kích thích. Tất cả các chemokines đều tác động thông qua các thụ cảm quan đặc hiệu gắn với các prôtêins G.
Sự hóa hướng động của các tế bào bạch cầu theo nơi có nồng độ cao, nồng độ cao đó sẽ kích thích G prôtêins có khả năng “dẫn dắt” tế bào đi theo mọi đường để tới được nơi có mầm bệnh. Sự kết gắn giữa các chemokines khác nhau và các thụ cảm quan đối với các chemokine khác nhau tạo nên các cơ chế mà nhờ đó các loại tế bào đặc hiệu có thể được chiêu mộ tới ổ viêm. Ví dụ, loại tế bào đầu tiên đi vào mô bào trong một đáp ứng viêm
là các tế bào bạch cầu trung tính. Mặc dù có nhiều loại tế bào bạch cầu có thể di chuyển ra rìa dòng chảy trong đáp ứng với các tế bào nội mô đã được hoạt hóa, nhưng chỉ có bạch cầu trung tính và các tế bào T nguyên thủy di chuyển khỏi dòng máu khi có sự kích hoạt của IL-8. Tuy nhiên, một khi tế bào bạch cầu trung tính đã có mặt trong mô bào, chúng sẽ trở nên bị kích hoạt và tiết ra các chemokines phụ gia ví dụ như MIP- 1a . MIP-1a sẽ lôi cuốn tế bào monocytes, tế bào NK, tế bào hình cây và tế bào T thành thục tới ổ viêm. Dựa vào nghiên cứu bằng kính hiển vi điện tử, người ta chia sự di chuyển của bạch cầu trung tính tới mô bào thành 3 giai đoạn (Hình 5): kết dính vào tế bào nội mô, chui qua các tế bào nội mô và di chuyển tới vị trí nhiễm trùng.
- Sự hoạt hóa các tế bào. Các tế bào monocytes, các đại thực bào, các bạch cầu trung tính và các tế bào NK về mặt di truyền có khả năng diệt khuẩn ở một mức độ nào đó. Tuy nhiên, sự hoạt hóa của một số thụ cảm quan trên bề mặt các tế bào sẽ dẫn đến sự thay đổi về khả năng diệt khuẩn của tế bào đó. Sự điều chỉnh mức độ hoạt động chức năng này đôi khi được gọi là “sự hoạt hóa”. Các tế bào đại thực bào đã được hoạt hóa và các tế bào bạch cầu trung tính có thể làm tổn thương các mô bào và chính vì lẽ đó chúng thường được duy trì ở trạng thái “nghỉ ngơi).
Hệ thống miễn dịch trong phản ứng viêm cấp tính. Hệ thống miễn dịch thích ứng điều hòa các phản ứng miễn dịch xảy ra trong quá trình viêm thông qua hệ thống bổ thể. Các kháng nguyên sau khi xâm nhập vào (ví dụ các kháng nguyên của các vi khuẩn) sẽ kích thích tế bào lâm ba cầu B sản xuất kháng thể bao gồm cả phân tử IgE có khả năng gắn với tế bào dưỡng bào trong khi đó các phân tử IgG và IgM có khả năng kích hoạt hệ thống bổ thể (Hình 6). Bổ thể cũng có thể được kích hoạt nhờ con đường thay thế. Các tế bào dưỡng bào cũng có thể được kích hoạt hoặc bằng liên kết giữa phân tử IgE có trên bề mặt của chúng với kháng nguyên.
Khi được “châm ngòi”, các tế bào dưỡng bào đã được kích thích sẽ giải phóng ra các chất trung gian nằm trong các hạt của chúng (xem lại phần các tế bào của hệ thống miễn dịch) và tạo ra các chất eicosanoids (sản phẩm của quá trình chuyển hóa axit arachidonic, bao gồm prostaglandins và leukotriens). Khi kết hợp với tiểu phần C5a, các chất trung gian này sẽ gây nên phản ứng viêm cục bộ. Chính điều này tạo điều kiện thuận lợi cho sự di chuyển của các tế bào bạch cầu cũng như các phân tử của hệ thống enzyme huyết tương tới vị trí viêm.
Hình 6. Hệ thống miễn dịch trong phản ứng viêm cấp tính.