CÓ THẨM QUYỀN MIỄN DỊCH
II. SỰ DI CHUYỂN CỦA CÁC TẾ BÀO CÓ THẨM QUYỀN MIỄN DỊCH
8. Điều khiển sự di chuyển tế bào tới các vị trí viêm
Trong một phản ứng viêm, sự di cư của các tế bào bạch cầu qua các tế bào nội mô được điều khiển bằng sự thể hiện theo từng giai đoạn của các phân tử kết dính và các phân tử có tính “lôi kéo” theo nồng độ chất hóa học (chemoattractant, các chất có tính lôi cuốn theo nồng độ chất hóa học). Nhiều loại phân tử chất kết dính được hình thành do quá trình cảm ứng bởi các cytokines của quá trình viêm; P-selectin được giải phóng nhanh chóng khỏi “kho dự trữ” nội bào theo sau sự kích thích như vậy (Hình 14). IL-1, TNF và IFN gây cảm ứng khởi phát sự tổng hợp của E-selectin và nồng độ của chúng đạt đỉnh cao cùng lúc với nồng độ P-selectin giảm xuống cực tiểu. ICAM-1 và VCAM- 1 xuất hiện muộn hơn, tăng chậm hơn và duy trì nồng độ cao trong thời gian dài hơn.
Các phân tử này là cần thiết cho quá trình kết dính và di chuyển của các loại tế bào bạch cầu. Tầm quan trọng tương đối của chúng thay đổi tùy theo các vùng mạch quản khác nhau và đối với các quần thể bạch cầu khác nhau. Tương phản lại, ICAM-2 được tạo ra không phải do các cytokines cảm ứng và người ta cho rằng chúng đóng vai trò trung gian cho sự lưu thông tế bào bạch cầu tới các mô bào bình thường (không bị viêm).
Hình 13. Ảnh kính hiển vi điện tử với mạch quản nội mô kín trong vùng phụ thuộc tuyến ức
của một hạch lâm ba (Ly = lâm ba cầu, Lu xoang HEV) x 4000.
Hình 14. Sự xuất hiện và cảm ứng sản sinh các phân tử kết dính của các tế bào nội mô sau kích thích của TNFa.
Một cách cụ thể hơn: vài phút sau khi các chất trung gian của quá trình viêm như histamine, thrombin, các phorbol esters kích thích lên các tế bào nội mô, P-selectin được xuất hiện trên bề mặt tế bào. P-selectin cũng có thể xuất hiện trong các tổn thương do phẫu thuật. Nói chung, thời gian xuất hiện của P-selectin rất ngắn sau 10 phút đã đạt cực đại. Quá trình tổng hợp thêm P-selectin cũng xảy ra trong vòng 2 giờ sau khi có các kích thích của các cytokines như IL-1 hoặc TNF-a. Chất kết gắn chủ yếu với P-selectin là PSGL-1 (P-selectin glycoprôtêin ligand-1) có trên bề mặt của tất cả các loại bạch cầu.
Các chất kết gắn khác với P-selectin gồm CD24 và các chất khác chưa được xác định danh tính. Tương tác nhất thời giữa P-selectin và PSGL-1 cho phép các tế bào bạch cầu lăn dọc theo lớp tế bào nội mô mạch quản nhỏ. Vì vậy, P-selectin chủ yếu chịu trách nhiệm chính trong quá trình lăn tròn của quá trình kết dính của các tế bào bạch cầu. P-
selectin cũng có thể trung gian cho quá trình “bắt giữ” tế bào bạch cầu nếu như L- selectin không có mặt. Một số thực nghiệm trên chuột đã chứng minh vai trò quan trọng của P-selectin trong sự di chuyển của các tế bào bạch cầu. Ở chuột bị thiếu hụt P- selectin sự “lăn tròn” các tế bào bạch cầu trong các tổn thương không xảy ra nhưng lại tái xuất hiện sau 1-2 giờ. Trong trường hợp này, sự chậm lại của quá trình “lăn tròn”
phụ thuộc vào L-selectin nhưng các tế bào bạch cầu lăn nhanh hơn nhiều so với chuột bình thường. Điều đó nói lên rằng L-selectin không thể “một mình” trợ giúp để làm tế bào “lăn chậm” lại so với tốc độ bình thường của nó khi cơ thể không bị mầm bệnh xâm nhập. Nói khác đi, ở những chuột bị thiếu hụt L-selectin, P-selectin sẽ làm trung gian cho sự di chuyển chậm lại của các tế bào bạch cầu khi đến gần các vị trí tổn thương.
Quá trình “lăn tròn” của tế bào diễn ra trong khoảng 90 phút. Điều đó cho thấy rằng P- selectin có khả năng “bắt giữ” các tế bào bạch cầu đang di chuyển theo dòng máu và
“bắt” chúng phải di chuyển chậm lại và sau đó “lăn tròn” trên lớp tế bào nội mô thậm chí không cần sự có mặt của phân tử L-selectin. Trong các mao mạch đã được kích thích bằng TNF-a, P-selectin và E-selectin có khuynh hướng thể hiện các chức năng trùng lặp nhau. Ở chuột thiếu hụt P-selectin, cần phải phong bế chức năng của E- selectin để làm giảm đáng kể sự “lăn tròn” và đối với chuột được “nốc ao”, thiếu hụt E- selectin, cần phải sử dụng kháng thể kháng lại P-selectin để làm giảm sự “lăn tròn”. Vì lẽ đó, đối với chuột bị thiếu hụt cả E-selectin và P-selectin, khi sử lý với TNF-a; không quan sát thấy các tế bào bạch cầu “lăn tròn”. Mặc dù, hình như P- và E-selectin có các chức năng trùng lặp nhau, việc quan sát các tiểu phần lăn tròn trong dòng chảy và tốc độ
“lăn tròn” cho thấy P-selectin chịu trách nhiệm chịu trách nhiệm cho việc khởi phát quá trình “lăn tròn” sớm trong khi đó E-selectin có tác dụng làm cho việc “lăn tròn chậm lại” và kết dính nhiều hơn. Vì tốc độ phân rã của E-selectin hoàn toàn tương tự như của P-selectin, nên rất có thể E-selectin hoặc chất kết gắn với nó hoặc cả hai được thể hiện ở đậm độ cao hơn nhiều so với P-selectin và PSGL-1. Tốc dộ của sự lăn tròn mà E- selectin làm trung gian là không đổi so với áp lực của dòng chảy. Dựa vào các số liệu cho rằng E-selectin cũng tham gia vào bước “kết dính chắc chắn”, người ta cho rằng chuỗi b chung của các phân tử integrins N2 đã được hình thành ở chuột bị thiếu hụt cả E-selectin và CD18. Những chuột này xuất hiện các ổ viêm trầm trọng và bị chết một cách nhanh chóng và điều đó được giả định là do E-selectin đã thể hiện chức năng như P-selectin hướng tới bước “kết dính chặt chẽ” trong quá trình di chuyển của tế bào.
Trong sự liên kết với các phân tử khác, chức năng và ảnh hưởng của L-selectin trong bước kết dính của tế bào đã được khảo sát rất kỹ trong nhiều thực nghiệm sử dụng chuột có gen khuyết thiếu. Ở chuột bị khuyết thiếu L-selectin, sự “lăn tròn” của các tế bào bạch cầu trong các ổ viêm diễn ra bình thường lúc ban đầu nhưng giảm đi theo thời gian. Khi sử dụng kháng thể kháng L-selectin tiêm vào tĩnh mạch, có thể làm xuất hiện hiện tượng này nghĩa là kháng thể đã phong bế hoạt động chức năng của L-selectin.
Điều này cho thấy, ở chuột bị khuyết thiếu L-selectin, sự lăn tròn của tế bào phụ thuộc vào P-selectin với tốc độ giống như ở chuột bình thường. L-selectin đóng vai trò quan trọng trong bước lăn tròn của tế bào khi bị tổn thương do phẫu thuật và chúng là cần
thiết cho quá trình lôi kéo các tế bào bạch cầu trung tính tới các ổ viêm. Tuy nhiên, sự di chuyển của tế bào bạch cầu trung tính hình như không bị ảnh hưởng nếu không có mặt L-selectin bởi vì số lượng bạch cầu và tế bào bạch cầu trung tính máu ngoại vi ở những chuột này là bình thường. Ở chuột bị thiếu hụt L-selectin do sử lý với TNF-a, các số liệu thu được cho thấy sự lăn tròn của tế bào bạch cầu phụ thuộc vào P-selectin. Sư khuyết thiếu của L-selectin ở những chuột này làm giảm hiệu quả làm lăn tròn mà E- selectin làm trung gian như đã được chứng minh bằng độ nhạy cảm của sự lăn tròn đối với kháng thể kháng P-selectin. Các thực nghiệm này cho thấy cả L- và P-selectin trung gian cho sự lăn tròn của tế bào bạch cầu, tuy nhiên, chỉ riêng L-selectin không thể đảm đương nhiệm vụ này với tốc độ bình thường in vivo L- và P- selectin phối hợp với nhau theo cách nào đó để khi P-selectin không có mặt, L-selectin phải khởi động sự tương tác với tế bào bạch cầu để cho phép sự lăn tròn phụ thuộc E-selectin xảy ra. Thêm vào đó, L- hoặc P-selectin phải có mặt để trung gian quá trình bắt giữ trước khi sự lăn tròn tế bào diễn ra. Nếu cả L- và P-selectin vắng mặt, sẽ không có bước lăn tròn của các tế bào bạch cầu.
Chương 4