TẾ BÀO VÀ CÁC CƠ QUAN CỦA HỆ THỐNG MIỄN DỊCH
B. HỆ THỐNG MIỄN DỊCH
VI. CÁC KHÁI NIỆM CƠ BẢN VỀ CYTOKIN
6.4. Một số cytokine chính và chức năng của chúng
Một cách đơn giản có thể chia các cytokine thành 3 nhóm theo các chức năng sau đây, mặc dù phải lưu ý rằng một số cytokine có thể thể hiện cả hai chức năng trong số 3 chức năng đó.
1. Kích thích sự phát triển và biệt hóa các tế bào của hệ thống tạo máu
Nhóm này chủ yếu là các cytokine do các tế bào nền của tủy xương, các tế bào nội mô và các tế bào sợi sản xuất ra.
Erythropoietine. Là một chất do thận sản xuất ra, có tác dụng kích thích tủy xương tạo hồng cầu. Erythropoietin tổng hợp trong phòng thí nghiệm được gọi là epoetin alfa hay epoetin . Ngày nay, erythropoietin không chỉ được biết như là một yếu tố kích thích tạo máu mà còn có chức năng quan trọng như bảo vệ tế bào, bảo vệ thần kinh và đặc biệt là chống “chết tế bào theo lập trình”.
Yếu tố tế bào mầm (Stem cell factor-SCF). Yếu tố này còn được gọi là chất kết gắn với c-kit vì chúng gắn với thụ cảm quan (c-kit receptor). Yếu tố này cần thiết cho sự tái sinh, phát triển và biệt hóa hầu hết các tế bào toàn năng của hệ thống tạo máu và một số dòng tế bào toàn năng phát triển ở giai đoạn đầu. Giống như hầu hết các cytokine khác, cytokine này tồn tại ở dạng kết gắn với màng và dạng hòa tan. Dạng kết gắn với màng đóng vai trò quan trọng với các tế bào toàn năng xuất hiện ở giai đoạn đầu.
Interleukin 3 (IL-3). Là yếu tố kích thích sinh trưởng với hoạt phổ các tế bào đích rất rộng, đặc biệt là các dòng tế bào tủy.
GM-CSF: Là một yếu tố kích thích phát triển nhiều dòng tế bào gốc (bao gồm cả các tế bào của hệ thống tạo máu) và đây cũng là một yếu tố gây biệt hóa tác động lên các tế bào granulocytes, các đại thực bào và các tế bào hình cây. GM-CSF thể hiện tác động tại chỗ.
IL-7. Là một yếu tố sinh trưởng quan trọng đối với các tiền tế bào T và B. Nhiều cytokine thuộc nhóm này có thể do các tế bào T sản xuất ra, điều khiển sự sản xuất các tế bào tạo máu và hoạt hóa các tế bào trưởng thành ở ngay tại vị trí viêm.
2. Các chất trung gian của quá trình viêm
Virus hoặc vi khuẩn gây kích thích không đặc hiệu đến sự sản xuất các cytokine của nhóm này.
Interferon Type I (IFNa, IFNb). Do các lymphocyte và các tế bào sợi sản xuất ra đáp ứng lại nhiễm virus. IFN kích thích sự đề kháng chống lại sự thâm nhiễm của virus vào nhiều loại tế bào khác nhau. Có hai loại: Interferon- và Interferon- với ba chức năng chính: (a) Kích thích các tế bào chưa bị nhiễm virus đề kháng với virus thông qua cơ chế hoạt hóa các gene làm hạn chế sự tổng hợp các ARN thông tin và hạn chế tổng hợp các prôtêin của virus. (b) Kích thích hầu hết các tế bào của cơ thể tăng biểu hiện MHC lớp I (MHC I) nhờ đó các tế bào này đề kháng với tác dụng của tế bào NK. Mặt
khác, IFN- và IFN- cũng kích thích các tế bào mới nhiễm virus tăng biểu hiện (MHC I) và dễ bị các tế bào CD8 độc tế bào tiêu diệt. (c) Hoạt hóa các tế bào NK và nhờ sự hoạt hóa đó mà các tế bào giết tự nhiên (thông thường không phân biệt đối tượng) sẽ hoạt động có chọn lọc hơn, nghĩa là chỉ tiêu diệt các tế bào nhiễm virus.
Tumour Necrosis Factor (TNFa). Các cytokine thuộc họ yếu tố hoại tử khối u hoạt động dưới dạng prôtêin trimer. Các cytokine này có nguồn gốc từ bề mặt màng tế bào và có những tính chất rất khác biệt so với các cytokine thuộc các họ khác. TNF chủ yếu do các tế bào đại thực bào sản xuất ra sau khi vi khuẩn (LPS) kích thích. TNF có phổ các hoạt tính sinh học rất rộng: hoạt hóa các tế bào trung tính neutrophils, điều khiển các phân tử kết dính, kích thích các monocyte sản xuất IL-1 và kích thích gan sản xuất các prôtêin pha cấp tính (cộng hợp với IL-1 và IL-6). Sản xuất TNF quá mức sẽ gây nên sốc do độc tố và chết. TNF là chất khởi đầu trong quá trình sản xuất “bậc thang” các cytokine gây viêm. TNF là đại diện tiêu biểu cho họ cytokine này. Đây là một yếu tố hoạt hóa tế bào nội mô mạch máu rất mạnh và làm tăng tính thấm thành mạch. Hiệu ứng này làm tăng các IgG, bổ thể và các tế bào đi vào tổ chức gây viêm cục bộ. TNF còn có tác dụng toàn thân như gây sốt, huy động các chất chuyển hóa và gây sốc. Một điều đáng ngạc nhiên là họ TNF, mặc dù đóng vai trò đặc biệt quan trọng trong phản ứng viêm và chết tế bào theo lập trình, lại còn có chức năng quyết định trong sự phát triển bình thường của các tế bào lymphocyte. Fas-ligand, một thành viên khác của họ TNF, là một cytokine bề mặt màng tế bào, chủ yếu trên tế bào T gây độc tế bào. Thụ thể của cytokine này là Fas. Fas-ligand gây nên hiện tượng chết tế bào theo lập trình ở những tế bào có thụ thể Fas.
Interleukin-1 (IL-1a, IL-1b). Chủ yếu do các tế bào đại thực bào đó được hoạt hóa sản xuất ra đáp ứng lại kích thích của LPS và TNF. Interleukin-1 có tác dụng hoạt hóa tế bào nội mô mạch máu, hoạt hóa các tế bào lympho, gây tổn thương tổ chức tại chỗ tạo điều kiện cho các tế bào có thẩm quyền miễn dịch di chuyển vào các vùng này. IL-1 kích thích tế bào đại thực bào sản xuất IL-6. IL-1 là chất gây sốt nội sinh. IL-1 kích thích đáp ứng pha cấp tính cùng với IL-6 và TNF.
IL-6: Cũng do các tế bào đại thực bào sản xuất ra. IL-6 đóng vai trò quan trọng trong quá trình cảm ứng đáp ứng prôtêin pha cấp tính của gan (Hình 2).
Chemokines (IL-8, MCP-1,....). Là các cytokine hóa hướng động được chia thành hai họ với hơn 20 thành viên. Tác dụng của chúng là huy động các monocyte, bạch cầu trung tính và các tế bào thực hiện miễn dịch khác lưu hành trong máu đến ổ nhiễm trùng. Các phần tử này được phát hiện cách đây không lâu. Chúng phát huy tác dụng hóa hướng động đến các tế bào có khả năng đáp ứng gần đó. Tất cả các chemokine đều có trình tự sắp xếp axit amin giống nhau và các thụ thể của chúng có 7 lĩnh vực (domain) xuyên màng. Các tín hiệu của chemokine sau khi gắn với thụ thể sẽ được truyền qua prôtêin G. IL-8 là yếu tố hóa hướng động quan trọng nhất đối với các tế bào trung tính, còn MCP-1 đối với tế bào monocyte. Nhiều loại cytokine trong hai họ này còn hoạt hóa các tế bào đích của chúng.
Các prôtêin pha cấp tính (acute phase prôtêins, APP). Các APP đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch tự nhiên. Các prôtêin này cung cấp các phương thức kích hoạt bổ sung đối với bổ thể và hướng các tế bào thực bào tiêu diệt vi khuẩn (Hình 3).
Hình 2. Các prôtêin effector được sản sinh ra trong đáp ứng pha cấp tính
Hình 3. Các prôtêin pha cấp tính hoạt hóa bổ thể
3. Điều khiển các đáp ứng miễn dịch đặc hiệu
Thuật ngữ “Interleukin” về nguồn gốc dùng để mô tả các chất trung gian hòa tan chịu trách nhiệm truyền dẫn các thông tin giữa các tế bào leucocyte. Hiện tại có 18 interleukin được thừa nhận “chính thức” và không phải các chức năng của chúng hòan toàn tập trung vào các leucocyte. Một số cytokine đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch tự nhiên và cũng cùng lúc đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch thu được. IL-6 cũng được các tế bào T hoạt hóa sản xuất ra như một số chất hóa hướng động khác. Điều có ý nghĩa hơn nữa là các tế bào T có thể hoạt hóa các tế bào đại thực bào thông qua các IFNg.
Một số yếu tố do các tế bào T sản xuất ra:
IL-2. Là yếu tố phát triển chủ yếu đối với tế bào T (autocrine) và cũng kích thích sự phát triển của tế bào B.
IL-4. Có thể là một yếu tố phát triển tế bào B quan trọng. IL-4 đống vai trò quan trọng trong sự biệt hóa tế bào T và cần thiết đối với sự tổng hợp IgE.
IL-5. Đóng vai trò chính trong quá trình hoạt hóa và thành thục các tế bào ái toan.
IL-5 đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng chống lại giun, sán.
IL-6. Ngoài các chức năng toàn thân, IL-6 còn là yếu tố phát triển chủ yếu đối với các tế bào tiền tương bào/các tế bào B đó biệt hóa.
IL-10. Tác động lên các đại thực bào theo phương thức ức chế, đối kháng lại IFNg.
IFN. Là chất hoạt hóa các tế bào đại thực bào mạnh nhất, kích thích sự giải phóng thứ phát của TNF, IL-1.... IFN đóng vai trò cực kỳ quan trọng trong việc cảm ứng cơ chế diệt thứ phát để loại bỏ các mầm bệnh nội bào. IFN còn có các chức năng rất rộng khác như: là chất kháng virus, điều hòa MHC loại I và cảm ứng MHC loại II trên nhiều loại tế bào (monocyte, các tế bào nội mô, các tế bào biểu mô,...).
IFN là chất gây biệt hóa chủ yếu đối với các tế bào T và tế bào B (đối kháng với IL- 4), đóng vai trò chủ yếu trong sự thành thục của các lymphocyte gây độc tố tế bào (CTL) và hoạt hóa các tế bào NK.