VÀ SỰ HOẠT HÓA MỘT SỐ LOẠI TẾ BÀO
Chương 5 TƯƠNG TÁC VÀ ĐIỀU HÒA ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH
III. ĐIỀU HÒA ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH BẰNG CÁC KHÁNG NGUYÊN
Kháng nguyên lạ (tức là không phải kháng nguyên “của mình” theo định nghĩa miễn dịch học) là chất khởi xướng chủ yếu của các đáp ứng miễn dịch, bằng cách hoạt hóa các tế bào lâm ba cầu, bởi vì các tín hiệu đầu tiên cần thiết để “châm ngòi” các lâm ba cầu chỉ có thể là từ kháng nguyên hoặc phức hợp peptide/MHC. Tất nhiên, có thể coi
hệ thống miễn dịch là một đơn vị cân bằng nội môi nếu xét theo mục đích tiêu diệt kháng nguyên. Theo cách nhìn nhận như vậy, kháng nguyên kích thích đáp ứng miễn dịch và đáp ứng miễn dịch có tác dụng loại bỏ kháng nguyên và sau đó hệ thống miễn dịch sẽ trở lai trạng thái “nghỉ” như lúc chưa có kích thích của kháng nguyên lạ. Có thể coi vai trò của kháng nguyên là rất quan trọng khi xem xét những điều được minh họa ở mức độ tế bào trên Hình 1. Kháng nguyên (Ag) được tế bào trình diện kháng nguyên (APC) “bắt” và chế biến. Sau đó, phức hợp peptide/MHC được tế bào APC trình diện tới tế bào T và hoạt hóa các tế bào T đó. Sự hoạt hóa này đạt được bằng cách thể hiện trên tế bào T các thụ cảm quan đặc hiệu cho các cytokin (ví dụ IL-2) cần thiết cho sự phân chia tế bào T.
Hình 1. Điều hòa đáp ứng miễn dịch
Tế bào T hỗ trợ hỗ trợ tăng sinh và sản sinh ra các cytokin có tác dụng thúc đẩy các tế bào B biệt hóa thành các tế bào sản xuất kháng thể (AFC) và làm cho tế bào B sản xuất kháng thể đặc hiệu, dẫn đến việc loại bỏ kháng nguyên. Không chỉ thể hiện chức năng sản xuất kháng thể, trong một số trường hợp, tế bào B còn thể hiện vai trò trình diện kháng nguyên. Sau khi nhận biết kháng nguyên do tế bào B trình diện, tế bào T tăng sinh và sản sinh ra các cytokin có tác động ngược trở lại các tế bào B làm cho tế bào B tăng sinh và biệt hóa thành AFC. Theo cả hai phương thức trên, khi kháng nguyên bi loại bỏ, sẽ không còn bất kỳ tín hiệu nào “gây” hoạt hóa cho tế bào B nữa và quá trình sản xuất kháng thể sẽ dừng lại. Tương tự như vậy, không có các tín hiệu hoạt hóa của phức hợp kháng nguyên/MHC đối với tế bào T sẽ làm cho chúng không thể hiện các thụ cảm quan với các cytokin và chúng sẽ dừng quá trình sản xuất các cytokin.
Vì thế, hệ thống miễn dịch sẽ quay trở lại trạng thái nghỉ lúc ban đầu.
Như vậy, các đáp ứng miễn dịch qua trung gian kháng thể và các đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đều phải được điều hòa một cách chặt chẽ tiếp theo sự kích thích của kháng nguyên. Nếu như các quá trình điều hòa đó không diễn ra, hẳn là cơ thể vật chủ sẽ bị “ngập lụt” do các dòng lâm ba cầu tăng sinh qúa mức và do các sản phẩm mà chúng sản sinh ra với số lượng quá lớn. Một cách tổng quát, có thể nói rằng: Kháng
nguyên có vị trí trung tâm của quá trình điều hòa miễn dịch vì các đáp ứng miễn dịch đối với các kháng nguyên lạ, dù là đáp ứng miễn dịch qua trung gian dịch thể hay đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào, đều có xu hướng tự hạn chế, hay tự giảm đi và triệt tiêu khi kháng nguyên bị cơ thể đào thải và sau đó kết quả là hệ thống miễn dịch quay trở lại trạng thái nghỉ ngơi.
Cũng chính với cơ sở lý thuyết rằng các kháng nguyên lạ là tín hiệu tiên phát hoạt hóa các tế bào lâm ba cầu, nên bản chất của kháng nguyên (kích thuớc, đặc điểm hóa học, đặc điểm cấu trúc không gian...) có ảnh hưởng rất lớn đến loại đáp ứng miễn dịch (dù là miễn dịch qua trung gian dịch thể hoặc là miễn dịch qua trung gian tế bào) và đến cường độ của các đáp ứng đó. Vai trò của kháng nguyên trong đáp ứng miễn dịch đó được trình bày chi tiết trong các phần trước đây (xem phần “Kháng Nguyên”), nhưng có thể được tóm tắt như sau:
- Các kháng nguyên, khác nhau về cấu trúc hóa học, sẽ kích thích cơ thể vật chủ hình thành các loại đáp ứng miễn dịch khác nhau: Các kháng nguyên polysaccharide và lipid thường không kích thích sinh đáp ứng miễn dịch tế bào. Đáp ứng miễn dịch dịch thể kháng lại các kháng nguyên này không phụ thuộc vào tế bào T, với sản phẩm chủ yếu các IgM và IgG có ái lực thấp. Thêm vào đó, độ dài miễn dịch kháng lại các kháng nguyên kể trên thường ngắn. Đây cũng là một đặc điểm của đáp ứng miễn dịch chống các vi khuẩn có màng ngoài với thành phần kháng nguyên là polysaccharide. Các kháng nguyên prôtêin kích thích sinh cả đáp ứng miễn dịch dịch thể và đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Loại kháng nguyên này thường thấy trên một số loại vi khuẩn và đa số là các virus. Đặc điểm của đáp ứng miễn dịch kháng lại loại kháng nguyên này là có miễn dịch hồi ức kéo dài và cường độ miễn dịch cao.
- Quá trình cạnh tranh giữa các kháng nguyên đôi khi xảy ra, có nghĩa là sự có mặt của một kháng nguyên có khả năng cạnh tranh với kháng nguyên ta đang xem xét có thể điều hòa đáp ứng miễn dịch đối với kháng nguyên đó. Một ví dụ thường thấy là sự điều hòa chéo cytokin trong đó một kháng nguyên trội về kích thích đáp ứng miễn dịch loại TH-1 với sự tổng hợp IFN-gamma hẳn sẽ làm giảm kích thích đáp ứng loại TH-2 đối với một kháng nguyên khác.
- Lượng kháng nguyên tiếp xúc với các tế bào có thẩm quyền miễn dịch sẽ ảnh hưởng đến cường độ của đáp ứng miễn dịch đối với kháng nguyên đó. Đưa vào cơ thể một lượng kháng nguyên lớn hay khi dùng nhắc lại với lượng kháng nguyên nhỏ thường gây ức chế đáp ứng miễn dịch. Đó là cơ sở giải thích trường hợp khi con vật bị nhiễm trùng nặng, với lượng kháng nguyên lạ xâm nhập quá lớn, có thể sẽ không có đáp ứng hoặc có nhưng đáp ứng miễn dịch sẽ thấp. Như là một hệ quả: Cường độ sản xuất kháng thể giảm đi khi lượng kháng nguyên giảm. Khi được hoạt hóa, các tế bào đặc hiệu với kháng nguyên tăng sinh. Các tế bào T thực hiện sẽ tiêu diệt và/hoặc kháng thể sẽ loại bỏ kháng nguyên và sau đó đáp ứng miễn dịch sẽ giảm dần và mất hẳn. Hệ thống miễn dịch sẽ trở lại trạng thái ban đầu, sẵn sàng đáp ứng với các nhiễm trùng mới.
- Đáp ứng miễn dịch đối với một loại kháng nguyên thay đổi tùy vào đường đưa hoặc đường xâm nhập của kháng nguyên đó vào cơ thể. Các đường, nhờ đó mầm bệnh xâm nhập vào cơ thể, có thể là đường tiêu hóa (qua thức ăn, nước uống), đường hô hấp (mầm bệnh có thể tồn tại và lây nhiễm qua không khí), đường máu (mầm bệnh vào cơ thể qua các vết thương hoặc nhờ các vật chủ trung gian hay vật mang cơ học đốt/hút máu động vật. Các đường đưa kháng nguyên vào cơ thể (ví dụ trong trường hợp sử dụng vacxin hoặc các thực nghiệm về tính sinh miễn dịch) có thể là: Trong da, dưới da, tiêm bắp, qua niêm mạc (cho uống, nhỏ mũi, nhỏ mắt)... Nhìn chung, khi đưa kháng nguyên vào cơ thể theo đường trong da hay dưới da sẽ kích thích sinh miễn dịch mạnh nhất so với đường tiêm bắp, đưa vào tĩnh mạch hay nhỏ mắt, nhỏ mũi hoặc cho uống.
Tất nhiên, các yếu tố quan trọng khác trong kích thích sinh đáp ứng miễn dịch bao gồm sự có mặt của các tế bào T nơi kháng nguyên khu trú, hay khi có các tế bào T có mặt nhưng lại thiếu các tế bào APC để trình diện kháng nguyên cho tế bào T.
Tóm lại, sự có mặt của kháng nguyên lạ thông qua các tín hiệu nhận được từ các thụ cảm quan kháng nguyên, các phân tử đồng kích thích và các thụ cảm quan cytokin có tác dụng thức đẩy sự tồn tại của các tế bào lâm ba cầu đang hoạt động. Cùng thời điểm đó, lượng Bcl-2 kháng apoptosis giảm đi. Cơ chế của quá trình này có thể được hiểu như sau: Các tế bào thực hiện phát triển trong quá trình hình thành đáp ứng miễn dịch sẽ thực hiện các chức năng của mình để loại bỏ các kháng nguyên lạ bằng cách lấy đi các tín hiệu chủ yếu của quá trình sống sót của các tế bào thực hiện đã được hoạt hóa. Việc ngừng các tín hiệu hoạt hóa, do đó, sẽ làm cho các tế bào thực hiện trở thành không cần thiết nữa và bị chết theo chương trình đã định trước. Nói khác đi, các tế bào nhớ không hoạt động, không được hoạt hóa thì còn sống sót.