VÀ SỰ HOẠT HÓA MỘT SỐ LOẠI TẾ BÀO
III. SỰ NHẬN BIẾT KHÁNG NGUYÊN CỦA HỆ THỐNG MIỄN DỊCH ĐẶC HIỆU
3.5. Thụ cảm quan của tế bào T
Các tế bào T thành thục trong tuyến ức, tại đó chúng sẽ sản sinh các thụ cảm quan khác nhau của tế bào T, hay còn được gọi tắt là TCR (T-cell receptors) Hình 15b). Nói cụ thể hơn, các tế bào T tăng sinh trong vùng kề vỏ của tuyến ức. Ở giai đoạn này chúng bắt đầu tái tổ hợp các gen để mã hoá cho thụ cảm quan của tế bào T, trong cách tương
tự với sự tái tổ hợp của các gen kháng thể của tế bào B. Trong nhân của tất cả các tế bào tiền T là các gen mã hoá cho chuỗi thụ cảm quan của tế bào T có tên là alpha, beta, gamma và delta. Hầu hết các tế bào T sử dụng các gen alpha, beta, vì thế TCR được tạo nên từ một chuỗi alpha và một chuỗi beta. Locus của gen beta có chứa các mảnh gene V, D và J trong khi đó locus của gene alpha chỉ chứa các mảnh gen V và J. Những gen này cũng tương tự với các gen của kháng thể nhưng hoàn toàn riêng biệt. Trong quá trình phát triển của tế bào T, các gen beta tái tổ hợp theo cách kết hợp đặc biệt của các mảnh V, D và J để tạo thành gen VDJ tái tổ hợp. Tương tự như vậy một trong các mảnh gen V của chuỗi alpha sẽ kết hợp với một mảnh gen J một cách ngẫu nhiên để tạo ra gen VJ tái tổ hợp. Gen này sẽ mã hoá cho vùng biến đổi, có chức năng kết hợp với kháng nguyên của chuỗi alpha. Các gen tái tổ hợp cùng với các gen mã hóa cho vùng C và các intron xen ở giữa được sao chép thành ARN. Phân tử ARN này sau đó được chuyển hóa để tạo thành phân tử ARN thông tin cho các chuỗi alpha và beta. Một khi ở trong tế bào chất, ribosome tổng hợp nên chuỗi alpha và beta xuyên qua màng của hệ lưới nội mô.
Thụ cảm quan của tế bào T bây giờ được tạo thành bằng cách kết hợp một chuỗi alpha với một chuỗi beta. Thụ cảm quan của tế bào T sau đó lại kết hợp với các tiểu phần khác của phức hợp thụ cảm quan của tế bào T, có tên là CD3 và toàn bộ phức hợp thụ cảm quan được chuyển tới thể golgi. Thụ cảm quan sau khi được “lắp ráp” hoàn chỉnh nằm trong không bào. Không bào mọc chồi lên khỏi thể golgi và mang phức hợp thụ cảm quan (Hình 16) tới bề mặt tế bào tại đó nó sẽ “cắm neo” ở màng để trở thành thụ cảm quan của tế bào T có nhiệm vụ nhận biết các đoạn peptit mang tính kháng nguyên.
Chuỗi alpha và chuỗi beta được cuộn lại để tạo thành các lĩnh vực biến đổi (V) và lĩnh vực hằng định (C) tương tự với các lĩnh vực trong một phân tử kháng thể.
Các phân tử nhận biết kháng nguyên của tế bào T là các prôtêin gắn với màng và chỉ hoạt động để truyền tín hiệu hoạt hoá tế bào T. Các thụ cảm quan của tế bào T có liên quan với các phân tử Ig cả về cấu trúc prôtêin- có cả hai vùng V và C và về cơ chế di truyền để tạo nên tính đa dạng của chúng. Tuy nhiên các thụ cảm quan của tế bào T cũng khác với thụ cảm quan của tế bào B ở một điểm quan trọng: Chúng không nhận biết và kết hợp với kháng nguyên một cách trực tiếp mà chỉ nhận biết các mảnh peptit ngắn của kháng nguyên prôtêin của mầm bệnh đã được kết gắn với các phân tử MHC trên các bề mặt của các tế bào khác.
Các phân tử MHC. Là các glycoprôtêin được mã hoá bằng một cụm (cluster) của các gen được gọi là phức hợp gen tương đồng tổ chức chủ yếu. Đặc điểm cấu trúc nổi bật của chúng là một đường nứt chạy dọc bề mặt ngoài, trong đó nhiều peptide có thể được gắn vào. Các phân tử MHC có sự sai khác về mặt di truyền rất lớn trong một quần thể và mỗi cá thể có 12 biến chủng và điều đó làm tăng phạm vi các peptide của mầm bệnh được nhận biết và kết gắn vào. Thụ cảm quan của tế bào T nhận biết nét đặc trưng của cả kháng nguyên peptide và của cả phân tử MHC mà kháng nguyên bám vào. Điều này tạo nên khả năng nhận biết kháng nguyên rất đặc hiệu của tế bào T, được gọi là giới
hạn theo MHC (MHC restriction), bởi vì bất luận thụ cảm quan T đã biết nào đều có tính đặc hiệu không chỉ đơn giản là đối với kháng nguyên peptide ngoại lai mà còn đặc hiệu với một tổ hợp duy nhất của một peptide và phân tử MHC nào đó. Khả năng của thụ cảm quan của tế bào T nhận biết các phân tử MHC và sự chọn lọc của chúng trong quá trình phát triển của tế bào T về khả năng nhận biết các phân tử MHC cụ thể mang tính đặc trưng cho từng cá thể.
Khác hẳn với các BCR, các TCR chỉ có khả năng nhận biết kháng nguyên đã được chế biến và được trình diện bằng các phân tử MHC loại I hoặc loại II. Kháng nguyên đã được chế biến là một mảnh peptide nhỏ thường có độ dài 8-14 axit amin. Giống với thụ cảm quan của tế bào B, TCR cũng kết hợp với các prôtêin khác mà những prôtêin này chịu trách nhiệm truyền tín hiệu giữa các tế bào. Prôtêin có tầm quan trọng nhất trong số các prôtêin thực hiện chức năng này là phân tử CD3. Phân tử CD3 có 4 chuỗi polypeptide khác nhau. Hình 16 minh họa sự sắp xếp có thể có với hai thụ cảm quan xung quanh một phức hợp CD3.
Các TCR là các prôtêin xuyên màng có mặt trên hầu hết các tế bào T thành thục có nhiệm vụ nhận biết một cách đặc hiệu các phân tử peptide mang tính kháng nguyên phối hợp với các phân tử glycoprôtêin MHC. Thụ cảm quan bao gồm một heterodimer chịu trách nhiệm kết gắn với kháng nguyên/MHC và một đoạn polypeptides gắn với màng tế bào có nhiệm vụ khởi phát quá trình hoạt hóa tế bào. Heterodimer có thể là một cặp a/b hoặc g/d với mỗi chuỗi gồm một lĩnh vực V và một lĩnh vực C. Phần này của phân tử nhận biết peptides kháng nguyên trên các phân tử MHC và chúng hơi thay đổi một chút nếu so sánh các dòng tế bào T khác nhau. Sự thay đổi này trong cấu trúc là gần giống với sự thay đổi về tính đặc hiệu của kháng thể. Các polypeptide liên kết của TCR không thay đổi giữa các tế bào T và thường được gọi là phức hợp CD3. Phức hợp CD3 truyền dẫn tín hiệu hoạt hóa tới tế bào và do đó CD3 là một chất chỉ thị đối với các tế bào T thành thục. Phức hợp CD3 được tạo ra từ 4 chuỗi polypeptides khác nhau, g, d, e và z. Cấu trúc của thụ cảm quan gồm hai đơn vị thực hiện chức năng nhận biết với các phân tử peptides truyền tín hiệu CD3 nằm giữa chúng. Cấu trúc không gian 3 chiều của TCR a/b được biểu thị trên Hình 17. Các sợi của các lĩnh vực siêu họ Ig được đánh ký hiệu theo cách thông thường (a- g). Phân tử tạo ra một cấu trúc tương tự với mảnh Fab của phân tử Ig cùng với các lĩnh vực C nằm gần với
Hình 16. Phức hợp TCR
Hình 17. Cấu trúc không gian của TCR
màng tế bào trong khi đó hai lĩnh vực V tạo nên vị trí kết hợp với kháng nguyên/MHC.
Các vùng siêu biến của mỗi chuỗi được đánh số từ 1-4.
Hình 18. Các gen của thụ cảm quan của tế bào T
Các thụ cảm quan của tế bào T và . Như đã nói tóm tắt ở trên, Các chuỗi polypeptide của phần gắn với kháng nguyên của thụ cảm quan của tế bào T được mã hóa bằng 4 loci gene khác nhau a, b, g và d (Hình 18). Bất kỳ một tế bào T nào đều thể hiện hoặc thụ cảm quan ab hoặc gd. Phần lớn các tế bào thymocytes và các tế bào T ngoại vi (khoảng 95%) đều có TCR ab. Các tế bào T mang thụ cảm quan gd có thể chỉ chiếm một phần nhỏ trong quần thể lâm ba cầu T tổng số nhưng chúng lại có mặt nhiều ở ruột và ở mức độ thấp hơn một chút ở da. Các gen mã hóa cho phần kết hợp kháng nguyên/MHC của TCR là tương tự với các gen của kháng thể tức là chúng gồm các mảnh V, D và J và chúng sẽ tái tổ hợp với nhau trong quá trình phát triển của tế bào T để tạo ra các gen VDJ hoặc VJ hoạt động. Các loci di truyền cho mỗi một chuỗi là hoàn toàn khác biệt mặc dù locus của chuỗi d nằm giữa các gen Va và Ja. Các gen mã hóa cho các polypeptide của phức hợp CD3 không trải qua bất kỳ quá trình tái tổ hợp nào mà ở người chúng liên kết chặt chẽ với nhiễm sắc thể I. Các peptides CD23 liên kết với cả hai loại thụ cảm quan của tế bào T và là cần thiết để các thụ cảm quan này xuất hiện như đã nói ở phần trên.