1.1. Giới thiệu về carotenoit và β-caroten
1.3.1. Giới thiệu về SAM - Tính chất và công dụng
S-adenosyl-L-methionine (SAM) là hợp chất tự nhiên có trong mỗi tế bào sống và liên quan đến nhiều quá trình sinh hoá. SAM có vai trò quan trọng trong hệ miễn dịch, duy trì
màng tế bào, giúp sản xuất và phân hoá những hoá chất của não nh− serotonin, melatonin, dopamine. Cũng nh− Vitamin B12, SAM còn tham gia vào sự tạo thành các vật liệu gene, khớp nh− DNA và sụn. Khi thiếu B9 (folat) trong cơ thể có thể dẫn đến suy giảm SAM [Baldessarini 1987]
SAM lần đầu tiên đ−ợc phát hiện ở ý năm 1953. Nó là dẫn xuất của amino acid methionine và đ−ợc sản sinh trong não (Hình 1.3.1.).
Phản ứng: Methionine + ATP SAM + Pi + PPi
SAM trong dạng tự nhiên (ngoài cơ thể) rất không bền và phân huỷ nhanh chóng.
SAM là chất cho methyl hoạt động nhất trong cơ thể bạn, điều đó có nghĩa là nó cung cấp nhóm methyl cho những hợp chất hoá học khác ví dụ nh− các chất dẫn truyền thần kinh kể trên, biến đổi chúng thành những hợp chất khác, sau đó SAM đ−ợc tái chế lại với sự giúp đỡ của các men chuyển hoá.
Với những ng−ời khoẻ mạnh, bình th−ờng không cần nạp thêm methionine và SAM vì não họ sinh ra toàn bộ l−ợng SAM cần thiết từ axít amin này và sau đó methionine lại
được tái chế lại. Nhưng đối với những người bị bệnh trầm cảm, bệnh xương, cơ, khớp hoặc gan... l−ợng SAM trong máu suy giảm rõ rệt và cần đ−ợc bổ sung th−ờng xuyên. Tác dụng cải thiện những bệnh nan y trên đã đ−ợc chứng minh với thực tế hơn 30 năm kinh nghiệm dùng bổ sung SAM ở Châu âu (Cowby và Underwood 1999).
Một enzyme thuỷ phân (lyase) chuyển hoá SAM thành methylthioadenosine và homoserine. SAM tham gia vào các quá trình sinh hoá tạo tRNA và biotin (Vit H) nh−
một chất cho gốc aminobutyric và amino acid. Sau khi bị khử cacbonxyl (decacbonxylation) SAM là chất cho nhóm aminopropyl trong những quá trình sinh hoá
tổng hợp các polyamine chức năng điều chỉnh trạng thái tinh thần nh− spermidine và spermine [Bottiglieri 2002].
Những tính năng trên của SAM đưa đến nhiều ứng dụng trên thực tế. Người ta khó có thể tin đ−ợc rằng SAM lại có nhiều tiềm năng đến nh− vậy trong bảo vệ sức khoẻ cộng
đồng. Chỉ sau khi biết về những cơ chế làm việc của SAM trong cơ thể, chúng ta mới bắt
đầu hiểu rõ tại sao SAM lại hữu ích đến vậy trong công cuộc giữ gìn tuổi xuân và chống lại các bệnh nan y nh− trầm cảm, rối loạn thần kinh, bệnh gan, x−ơng cơ khớp, tâm thần phân liệt, chứng mất trí và nhiều bệnh khác nữa.
Hình 1.3.1. Cấu trúc SAM và phản ứng tạo SAM.
47 1.3.1.1. Tính chất của SAM.
Nh− ta đã biết SAM có mặt trong mỗi tế bào, tuỳ thuộc vào chức năng của từng tế bào trong cơ thể, tiềm năng chữa bệnh của SAM dường như là không có giới hạn. Sơ đồ Hình 1.3.2. cho chúng ta thấy ba con đ−ờng chuyển hoá chính của SAM trong cơ thể [Bottiglieri 1994, Chavez 2000, Takusagawa và cs 1998]:
ắ Cho nhóm methyl (methylation)
ắ Chuyển nhóm sulfur (transsulfuration)
ắ Tổng hợp polyamines (aminopropylation) SAM - chÊt cho nhãm methyl:
Những phần tử khác trong cơ thể nhận nhóm methyl từ SAM để thực hiện các phản ứng sinh hoá và biến đổi thành những cơ chất sinh học đ−a đến hoạt động sống của cơ
thể. Khi nhóm methyl chuyển từ SAM đến một số phospholipid nhất định và phosphatidylcholine đ−ợc tạo ra. Đây là một lipid rất quan trọng hiện diện trong màng của tất cả các tế bào. Tế bào phản ứng với kích thích từ bên ngoài thông qua sự có mặt hay không của những phosphatidylcholine này vì chúng kiểm soát sự tiếp nhận, cảm thụ của màng tế bào đối với những dấu hiệu từ môi trường [Chavez 2000, Takusagawa và cs 1998].
Phosphatidylcholine làm cho màng tế bào mềm mại còn cholesterol thì ng−ợc lại nó làm cứng màng tế bào. Tất cả các thụ thể truyền thông tin kích thích đều nằm trong phần mềm mại này của màng tế bào. Cùng với năm tháng, sự lão hóa gây ra khô cứng màng do l−ợng cholesterol tăng, sự vận chuyển nhóm methyl giảm gây ra sự thay đổi lớn trong tỷ lệ phosphatidylcholine/cholesterol. Tóm lại khi SAM tăng chuyển hóa, cho nhóm methyl thì toàn bộ chức năng của tế bào đ−ợc tối −u hóa và đ−ợc bảo toàn.
Chuyển methyl cho DNA là một lĩnh vực khác mà SAM tham gia. Tính hoạt động hoặc vô hoạt của các gene phụ thuộc phản ứng cho nhận này. Nh− chúng ta đã biết các gene hoạt động mang thông tin tổng hợp protein. Nếu không có các phiên bản protein
đúng đắn thì tế bào không thể phát triển và thực hiện chức năng một cách tối −u nhất.
Hoạt hóa hoặc vô hoạt gene còn có thể ngăn chặn đ−ợc sự phát triển của u ung th−.
Bảo vệ mitochodria Bảo vệ màng tế bào Bảo vệ gan
Ngăn ngừa hội chứng thiếu dịch mật
Sự phát triển và phân chia của tế bào Thể hiện gene Phospho hoá protein Ca homeostasis Phục hồi dây thần kinh ChuyÓn nhãm methyl cho:
DNA và RNA Protein Phospholipid
Catechol và indoleamine Sự phát triển
Hormone
Protein chịu sốc nhiệt Phosphatydicholine (màng tế bào) Hoạt hoá phiên mã
(ức chế ung th− và siêu vi) Ngăn ngừa đột biến nhỏ (DNA)
ChÊt dÉn truyÒn thÇn kinh ATP
Hình 1.3..2. Sơ đồ 3 con đường chuyển hóa và chức năng của SAM.
49 SAM – tham gia vào con đ−ờng vận chuyển l−u huỳnh (transsulfuration):
SAM là cơ chất tổng hợp nên các amino acid có chứa lưu huỳnh như cystein và taurine cũng nh− các tripeptide glutathione. SAM tr−ớc tiên đ−ợc chuyển thành S- adenosylhomocysteine và sau đó biến đổi tiếp qua một loạt các phản ứng tạo nên cystein và taurine. Những hợp chất lưu huỳnh này quan trọng đến mức mà người ta nói rằng:
không có lưu huỳnh thì cũng không có sự sống. Mỗi tế bào trong cơ thể đều chứa dẫn xuất của lưu huỳnh. Những sản phẩm cuối của con đường chuyển hóa lưu huỳnh rất quan trọng - đó chính là glutathione có nhiều trong gan và là một chất chống oxy hóa thiết yếu nhất trong cơ thể bạn. Nh− chúng ta đã biết chức năng chủ yếu của gan là giải độc cho cơ
thể. Dùng nhiều r−ợu, bị virus tấn công hoặc những rối loạn khác làm gan bị yếu đi và luôn đi cùng với sự suy giảm glutathione. Khi glutathione cạn kiệt, gan không thể làm việc đ−ợc. Không chỉ có trong gan, glutathione còn đ−ợc phát hiện trong mắt. Khi ta cung cấp SAM - viên gạch xây dựng nên glutathione - tức là ta duy trì chất chống oxy hóa tự quan trọng này của cơ thể [Chavez 2000, Takusagawa và cs 1998].
SAM – vai trò trong quá trình tổng hợp polyamine:
SAM đóng vai trò quan trọng trong sự tổng hợp polyamine bằng con đường chuyển hóa gọi là aminopropylation. SAM bị khử nhóm carboxyl biến thành deca-SAM và nhóm aminopropyl đ−ợc chuyển cho putrescine. Sau đó các polyamine spermidin và spermine
đ−ợc tạo thành. Quá trình này tạo ra methylthioadenosine và sau đó nó lại đ−ợc chuyển thành methionine. Con đ−ờng chuyển hóa này minh họa sự bảo toàn của methionine và cũng bảo đảm triệt tiêu nhanh chóng methylthioadenosine là chất ức chế enzyme S- adenosylhomocysteine hydrolase. Các polyamine spermidin và spermine liên quan đến sự kiểm soát tăng tr−ởng tế bào và còn có tính năng chống dị ứng và viêm [Chavez 2000, Takusagawa và cs 1998].
1.3.1.2. Những ứng dụng chính của SAM .
SAM đã đ−ợc nghiên cứu và đ−ợc công nhận có nhiều ứng dụng trong việc phòng chống một số bệnh nh− suy nh−ợc thần kinh, trầm cảm, các bệnh về gan, khớp và các bệnh về tim mạch. Sau đây là một số công dụng chính của SAM.
1.3.1.2.1. SAM - chất chống trầm cảm tự nhiên.
SAM đối với hệ thần kinh:
Các bệnh về thần kinh đều liên quan đến những hợp chất hoá học dẫn truyền thần kinh nh− melatonin, serotonin, dopamin. Một trong những điều thú vị nhất về
SAM nó chính là l−ợng melatonin t−ơng ứng ban ngày. Sự tổng hợp tự nhiên của melatonin về đêm phụ thuộc vào l−ợng SAM tổng hợp vào ban ngày. SAM cần thiết cho những phản ứng sinh hoá chuyển serotonin thành melatonin [Sitaram và cs 1995].
SAM là nửa kia của melatonin. Vào ban đêm khi l−ợng melatonin tăng lên thì SAMe
đứng ở mức thấp, nh−ng vào ban ngày khi l−ợng melatonin giảm đi thì l−ợng SAM lại
tăng lên. Nếu không có đủ lượng SAM tương ứng được tổng hợp thì cả melatonin và serotonin đều không thể có (Hình 1.3.3).
Mức serotonin cũng lên xuống tương tự theo SAM: cao vào ban ngày và thấp về đêm.
L−ợng serotonin đ−ợc tổng hợp vào ban ngày sẽ dùng vào đêm để tạo thành melatonin.
SAM rất quan trọng cho sự tổng hợp tự nhiên của melatonin vì nó cho gốc methyl đến enzyme chuyển hoá dạng acethyl của serotonin thành melatonin. Chính vì vậy khi một mắt xích nào đó trong hệ thống này bị hỏng thì sẽ kéo theo một loạt các bệnh liên quan
đến hệ thần kinh trung −ơng nh− trầm cảm, mất trí nhớ tạm thời, rối loạn tinh thần v.v.. và một trong những liệu pháp chữa bệnh đ−ợc ứng dụng trongnhiều năm qua ở ý là dùng bổ sung SAM qua đ−ờng uống hoặc tiêm và những bệnh nhân này đâ chứng tỏ sự công hiệu của SAM.
Ngay cả đối với bệnh Alzheimer (bệnh mất trí nhớ ở người cao tuổi) khi được dùng bổ sung chế phẩm SAM đã có những chuyển biến rất tích cực. Đó là một khám phá rất mới, kể từ khi ng−ời ta tìm ra hàm l−ợng SAM trong não các bệnh nhân Alzheimer bị suy giảm, mở ra h−ớng điều trị chứng bệnh nan y này, nâng cao chất l−ợng sống cho ng−ời cao tuổi [Morrison và cs 1996]
Hình 1.3.3. Con đ−ờng tạo thành melatonin phụ thuộc SAM.
51 ứng dụng điều trị bệnh trầm cảm:
ứng dụng lâm sàng quan trọng nhất này của SAM đã đ−ợc đăng trong hàng trăm báo cáo về cải thiện tình trạng trầm cảm. SAM là chất chống trầm cảm không gây nghiện tốt nhất hiện nay. Chứng trầm cảm dẫn đến sự mất cân bằng tâm lý và tự tử gây tử vong đứng thứ 9 chỉ sau AIDS (tại Mỹ). Hàng nghìn ng−ời Mỹ mắc chứng trầm cảm gây nên nhiều thiệt hại về kinh tế và sức khỏe cộng đồng. Các loại thuốc chống trầm cảm chiếm một phần không nhỏ trong 1 tỷ dollar dành cho ngành công nghiệp d−ợc hàng năm để sản xuất các loại thuốc chữa rối loạn thần kinh mà các loại thuốc này rất nguy hiểm và dễ gây nghiện. Người ta thường dùng quá liều vì không đợi được đến lúc thuốc tác dụng. Hàng năm các phòng cấp cứu th−ờng chật cứng bệnh nhân dùng quá liều thuốc trầm cảm một cách cố ý hoặc không [Jick và cs 1995]
Vào những năm 1970, khi thử nghiệm SAM trên những bệnh nhân tâm thần phân lập, nhóm nghiên cứu người ý đã phát hiện ra rằng những bệnh nhân này bớt u ám sau khi dùng SAM. Điều này mở ra một h−ớng mới trong điều trị trầm cảm và SAM đ−ợc công nhận có tính năng ngang hoặc hơn cả tricyclic. Không chỉ có hiệu quả hơn, tác dụng nhanh hơn mà còn vì SAM rất ít tác dụng phụ. Phát kiến này về SAM đối với bệnh trầm cảm đ−ợc giữ bí mật trong nhiều năm ở Châu Âu [Bottiglieri và cs 1994]
SAM đã được chứng minh là có tác dụng tốt trong mọi loại trầm cảm và dường như
đặc biệt tốt cho dạng nội sinh (tự phát).
Hiệu quả chống trầm cảm của SAM bắt đầu ngay lập tức cho đến sau 5 tuần nh−ng thường là sau 4 ngày bệnh nhân đã có nhiều cải thiện rõ rệt. Những nghiên cứu lâm sàng
đã chứng minh tính hiệu quả, an toàn và tác dụng nhanh chóng của SAM trong điều trị trầm cảm. so sánh tác dụng của SAM với các loại biệt d−ợc khác nh− imipramine, desipramine, amitriptyline và chlorimipramine người ta nhận thấy 92% có đáp ứng tốt với SAM so với 85% cho các tricyclic.
Những nghiên cứu khảo sát vẫn còn đang tiếp tục đối với bệnh nhân Parkinson vì các mối liên hệ giữa SAM, L-dopa, dopamine quá phức tạp để có thể đ−a ra kết luận nhanh và chính xác về bệnh này và SAM [Cole và cs 1996].
SAM với trầm cảm do bệnh tim mạch, ung th− và các bệnh khác:
Nhóm nghiên cứu ý đã thử hoạt tính của SAM đối với bệnh trầm cảm có nguyên nhân từ các bệnh khác. Từ 55 bệnh nhân thì có 40 là bệnh nhân nội trú. Những bệnh nhân nội trú đ−ợc tiêm SAM 200mg, 2 lần/ngày, còn những bệnh nhân ngoại trú thì dùng đ−ờng uống 2 viên SAM 400mg/ngày. Ngoài những bệnh về tim, ung th− những bệnh nhân này còn phải chịu đựng bệnh gan (vì rượu), tiểu đường phụ thuộc insulin, hen suyễn. Những chỉ số về trạng thái tình cảm đều đ−ợc cải thiện ở những bệnh nhân dùng SAM. Hầu nh−
không có tác dụng phụ và không làm cho bệnh nhân nào bị loại khỏi cuộc thử nghiệm vì
tác dụng phụ [Hallas 1996]
Các tác giả còn chỉ ra rằng SAM đặc biệt thích hợp và có lợi trong điều trị trầm cảm ở bệnh tim vì tricyclic ở các loại thuốc ức chế và thuốc trầm cảm thế hệ thứ hai đều phản tác dụng trên những bệnh nhân này.
Tất cả các thuốc chống trầm cảm đều có nhiều tác dụng phụ nguy hiểm với sức khỏe nh− bệnh tim, gan… nói chung danh sách các tác dụng phụ của chúng có thể điền đầy một trang giấy. Các loại thuốc này thướng có tác dụng sau 4-6 tuần và cho đến lúc đó các bệnh nhân thường rơi vào trạng thái kích động quá mức dẫn đến tự tử. Những tác dụng phụ này của các thuốc chống trầm cảm đều liên quan đến phản ứng của chúng với một số thụ thể nhất định nh−ng hiên nay ch−a ai biết chính xác cơ chế của chúng ra sao. Hơn nữa những thụ thể đáp ứng với các loại thuốc trầm cảm này phân bố khắp cơ thể không chỉ ở trong não.
Mọi thử nghiệm đều chỉ ra rằng thuốc chống trầm cảm nguồn gốc tự nhiên -SAM- bảo vệ gan, không có hoặc nếu có thì rất hiếm tác dụng phụ. Nó đ−ợc sử dụng bằng
đ−ờng tiêm bắp, tiêm ven và uống với những kết quả tốt. SAM đ−ợc dùng cho hàng trăm bệnh nhân với các loại trầm cảm khác nhau kể cả những loại phát sinh từ các bệnh khác trên cơ thể. Nó đ−ợc dùng cho những bệnh nhân trong thời kỳ hồi phục, sau cai nghiện r−ợu, ma túy. SAM có tất cả các yếu tố tích cực để trở thành thuốc chống trầm cảm tốt nhất cho những người có vấn đề về tâm lý.
1.3.1.2.2. SAM là chất siêu dinh d−ỡng của gan.
Tất cả các nghiên cứu và bằng chứng thử nghiệm đều nói lên SAM là một chất siêu dinh d−ỡng của gan có khả năng chống lại các bệnh vể gan, kể cả ung th− [Vendemiale và cs 1989].
SAM là chất dinh d−ỡng hoàn hảo đáng ngạc nhiên của gan. Tại sao vậy?
SAM đóng vai trò trung tâm của các quá trình sinh hóa trong gan đơn giản vì nó thực hiện 2 quá trình quan trọng: SAM cho đi gốc methyl và nó tự biến chyển thành glutathione - một chất quan trọng nhất trong gan (Hình 1.3.4).
Gan là cơ quan thứ ba chứa nhiều SAM nhất trong cơ thể chỉ sau tuyến th−ợng thận và tuyến quả thông trong vỏ não. SAM quan trọng cho chức năng gan đến nỗi mà đ−ợc coi là chất dinh d−ỡng không thể thay thế đ−ợc cho cơ quan này. Thêm vào nhiều chức năng khác của nó, SAM còn đóng vai trò chủ đạo trong tái tạo nhu mô gan.
Gan là một cơ quan vô cùng quan trọng, gan đảm nhiệm nhiều chức năng đặc biệt, một lò chuyển hóa năng l−ợng, chuyển hóa các chất glucid, protein, lipid… tạo ra những thành phần cần thiết cho cơ thể đồng thời đảm nhiệm chức năng dự trữ và là trung tâm chống độc của cơ thể nhờ vào hàng loạt các phản ứng liên hợp, phản ứng acetyl hóa, phản ứng oxy hóa, phản ứng khử NH3. Gan còn có mối quan hệ với nhiều cơ quan sống còn trong cùng một cơ thể nh− não gan, ruột gan, gan thận … đây là những chu trình sống không thiếu đ−ợc, cũng chính vì vậy chúng ta th−ờng xem gan là cơ quan sống còn cần
đ−ợc theo dõi và bảo vệ.
53 Nh− chúng ta đã biết SAM là sản phẩm của phản ứng sinh hóa giữa ATP và methionine. Một nửa l−ợng methionine trong cơ thể đ−ợc dùng trong gan để tổng hợp SAM. SAM đ−ợc so sánh với ATP về tầm quan trọng trong cơ thể. Nó đ−ợc sử dụng trong nhiều quá trình khác nhau trong tế bào: từ phân chia cho đến những phản ứng sinh hóa tạo ra melatonin và phosphotidylcholine, đặc biệt quan trọng cho gan vì glutathionine đ−ợc tổng hợp từ SAM. Glutathionine có tầm quan trọngsống còn cho các hoạt động chức năng của gan và là chất chống oxy hóa tự nhiên của gan.
.
Hình 1.3.4. Chuyển hóa methionine trong gan và tổng hợp GSH. Con đ−ờng vận chuyển sulphua biến đổi methionine thành cystein sau đó thông qua con đường tổng hợp GSH đ−ợc chuyển thành GSH. Methionine còn có thể đ−ợc tổng hợp lại từ homocystein. 1. methionine adenosyltranspherase; 2. những phản ứng chuyển nhãm methyl; 3. S-adenosylhomocystein hydrolase; 4. cystathione β-synthase; 5.
γ-cystathionase; 6. γ-glutamylcysteine synthase; 7. GSH synthetase; 8.
methionine synthase; 9. betaine-homocysteine methyltransferase.