2. VAI TRÒ TƯƠNG TÁC GIỮA CÁC TUYẾN TRONG BỆNH SINH NỘI TIẾT
2.1. MỐI QUAN HỆ TƯƠNG TÁC
M ỗ i tuyến nội tiết hoạt động trong sự tương tác (điều hoà，hiệp đồng, kiềm chế) của nhiều tuyến khác. Do vậy một tuyến hoạt động bệnh lý sẽ dẫn đến phản ứng chuỗi, có thể nhiều hướng, lô i kéo một hay nhiều tuyến cũng bị thay đổi chức năng.
Chẳng hạn, suy sinh dục có thể gặp trong bệnh tiểu đường ; ưu năng vỏ và tủy thượng thận có thể gây ưu năng thứ phát (và sau đó là suy) tế bào beta của đảo tụy; thực nghiệm cắt tuyến giáp dẫn đến suy tuyến sinh dục và vỏ thượng thận ; sau cắt tinh hoàn có cường vỏ thượng thận,...là những ví dụ.
M ột tuyến có thể tiết nhiều hormon, một hormon có thể có nhiều tác dụng cụ thể, biểu hiện bằng những thay đổi khác nhau về sinh lý và hoá sinh. Do vậy, người ta hay chia ra :
- Các horm on có tác dụng hiệp đổng : Cortisol, adrenalin, GH hiệp đồng trong gây tăng glucose huyết; adrenalin và thyroxin trong sản nhiệt...
- Các hormon đ ố i kháng : ở chó, khi cắt tụy sẽ gây tiểu đường, nếu đồng thời cắt cả thượng thận thì tiểu đường sẽ rất nhẹ. Như vậy, hai tuyến này là đối kháng trong điều hoà glucose huyết.
M ột hormon có thể hiệp đồng với hormon khác về một tác dụng cụ thể nhưng lại đối kháng về tác dụng khác. Chẳng hạn, adrenalin và cortisol hiệp đồng trong gây tăng glucose huyết nhưng m ỗi thứ lạ i chi phối một phản ứng thích nghi đối lập nhau : tích cực và tiêu cực (xem dưới). Việc phân hormon thành hiệp đồng và đối kháng nhiều kh i chỉ mang tính hình thức. Trong cơ thể, dù hiệp đồng hay đối kháng, các hormon vẫn phối hợp để thực hiện một chức năng chung nào đó, biểu hiện bằng những thay đổi sinh học (sinh lý , hoá lý, hoá sinh) phù hợp, nhằm giúp cơ thể thực hiện một chức năng nhất định, hoặc để cơ thể có thể thích nghi tốt nhất với sự thay đổi của ngoại m ôi, nội môi. V í dụ insulin và glucagon là đ ố i lập nhau về tác dụng gây thay đổi nồng độ glucose huyết nhưng chúng hiệp đồng để glucose huyết khỏi quá thấp hoặc quá cao (ngoài bữa ăn và trong bữa ăn).
Do vậy, sự rố i loạn quan hệ tương tác giữa các hormon cũng là một cơ chế bệnh sinh quan trọng. Chẳng hạn tiểu đường có thể là hậu quả của thiếu insulin hay của ưu năng vỏ thượng; tăng nồng độ Ca++ có thể do ưu năng cận giáp hay thiểu tiết calcitonin (của tuyến giáp).
Chức năng " cho p h é p ” (permissible function) cũng có vai trò rất lớn trong sinh lý và bệnh lý nội tiết. Đó là tác dụng của một hormon đảm bảo những điều kiện tố i ưu cho (các) hormon khác thể hiện hoạt tính sinh học của nó (chúng). Chẳng hạn, khi thiếu vắng insulin thì tác dụng kích thích của somatotropin (STH) cũng không biểu hiện được, mặc dù hai hormon này không được xếp loại là hiệp đồng. V í dụ khác : sau cắt thượng thận thì tác dụng của adrenalin tiêm vào sẽ rất m ờ nhạt nhưng sẽ phục hồi mạnh mẽ nếu tiêm phối hợp với liều cực nhỏ cortisol - mặc dù hai hormon này cũng không được xếp loại là hiệp đồng trong gây co mạch
2.2. VAI TRÒ Tự MIỄN TRONG BỆNH SINH CÁC TUYỂN NỘI TIẾT
Hệ miễn dịch có thể chống lại tuyến bằng tự miễn. Hậu quả thường là nhược năng nhưng đôi khi là ưu năng, hay rố i loạn chức năng tuyến.
Ư u năng, nếu kháng thể kích thích vào thụ thể, vào tế bào nhu mô hoặc hệ enzym sản xuất hormon của tuyến. Trong thực nghiệm, có thể tiêm cho con vật các kháng huyết thanh "gây độc tuyến" : nếu liều nhỏ, có thể làm cho tuyến (sinh dục, thượng thận hay tụy... tùy loại kháng huyết thanh) tăng cường sản xuất hormon ; trái lại, liều cao sẽ gây tình trạng nhược năng.
Rất nhiều bệnh nội tiết ở ngựời đã được chứng m inh là có cơ chế tự miễn thực sự (xem thêm b à i: Bệnh tự miễn - sách giáo khoa M iễn dịch học).
2.3. CÁC C ơ CHẾ C ơ BẢN CỦA BỆNH LÝ NỘI TIẾT
Có 3 cơ chế cơ bản (dựa vào cấp độ tổn thương của hệ nội tiết):
- R ối loạn từ tru n g ương : rố i loạn xuất phát từ thần kinh (nhất là vùng dưới đồi) và từ tuyến yên. Từ đó, các tuyến nội tiết khác (phụ thuộc tuyến yên và vùng dưới đồi) sẽ hoạt động rố i loạn.
- Rối loạn tổng hợp (sản xuất) và bài tiết hormon : tức rối loạn xảy ra trong bản thân tuyến (nguyên nhân có thể tạ i tuyến hoặc từ ngoài tuyến).
- R ối loạn sau bài tiế t : sau k h i hormon đã được sản xuất và tiết ra, có thể gặp rố i loạn do vận chuyển trong máu, hoặc do thực hiện tác dụng ở cơ quan đích, hoặc do thoái biến hormon (quá nhanh hay quá chậm).
2.3. l ễ R ối loạn điều hoà tru n g ương V à i ví dụ :
- Chấn thương tâm lý có thể là nguyên nhân suy sinh dục hoặc ưu năng tuyến giáp. K h i kích thích hoặc phá hủy một số trung tâm hệ lim bic, cấu trúc lưới, hoặc não trung gian có thể gây giảm (hay mất) bài tiết hormon.
- Kích thích điện vào dây phế v ị (bên phải) làm tăng tiết insulin, còn vào dây giao cảm thì gây tăng tiết adrenalin, V.V..
Sự điều hoà tru n g ương được thực hiện bằng 2 đường : th ể dịch và dẫn truyền.
- Đường thần kinh - thể dịch : qua tuyến yên. Tổn thương rơi vào vùng dưới đồi (hoặc các trung tâm phía trên trực tiếp chỉ huy vùng này). Chính vùng dưới đồi có các trung tâm điều hoà tiế t hormon tuyến yên và qua đó, điều hoà các tuyến cấp thấp hơn. Do vậy, tổn thương các trung tâm của vùng dưới đồi thường gây ra trạng thái bệnh lý rố i loạn đa tuyến.
Bảng xếp loại các cơ c h ế rối loạn nội tiết
* Thần kinh T.u
(dưới đồi, yên)
(Mức 1)
t 1
• Các tuyến nội tiết
(sản xuất, tiết ra)
(Mức 2)
t Ỷ
ô
Dịch cơ thể (vận chuyển hormorì) Gan, các cơ quan
(chuyển hoá, vận chuyển)
------> Cơquan đích (tiếp nhận, thể hiện tác dụng)
Gan - Thận (hủy, đào thải)
Ở vùng dưới đồi có những tế bào thần kinh tiết, sản xuất ra các yếu tố g iả i phóng (releasing factors) có bản chất peptid, với tác dụng gây kích thích hoặc gây ức chế thùy trước tuyến yên (do vậy còn có tên là lib e rin hoặc statin). Người ta đã phát hiện được các chất như corticoliberin, thyroliberin, somatoliberin, gonadoliberin, prolactoliberin, melanoliberin... hoặc prolacto -statin, somatostatin, melanostatin...
Các hormon thần kinh này theo sợi trục (axon) của tế bào thần kinh đổ vàơ phần giữa vùng dưới đồi, để rồ i theo mạch máu tớ i thùy trước tuyến yên. Còn các hormon thùy sau tuyến yên thì do các tế bào nhân lớn ở phía trước vùng dưới đồi sản xuất ra, cũng theo các sợi trục xuống tích lũy ở tuyến này (vasopressin-ADHí
ocytocin). Do vậy, tùy v ị trí tổn thương ở vùng dưới đồi mà có sự biểu hiện khác nhau của rố i loạn nội tiết, có thể gặp trong thực nghiệm cũng như trong lâm sàng. Để chẩn đoán đầy đủ, không chỉ đo hormon của các tuyến thực hiện mà còn phải đo hormon của tuyến chỉ huy (yên), kể cả thăm dò chức năng tuyến yên bằng các liberin, statin...
- M ột số rố i loạn nội tiết còn do cơ chế điều hoà ngược (feed back : nuôi dưỡng ngược). Về sinh lý, sự cân bằng nội tiết (từng tuyến hoặc đa tuyến) có thể được thực hiện theo cơ chế tự điều hoà.
Cụ thể, k h i một tuyến cấp thấp tiết ra lượng hormon đủ lớn thì chính nồng độ hormon này sẽ kìm hãm tuyến yên tiết ra một hormon tương ứng. Do vậy, dễ giải thích kh i sử dụng lâu corticoid sẽ làm tuyến thượng thận teo lại, còn kh i cắt bỏ một tuyến thượng thận sẽ làm tuyến thứ hai phì đại.
Ả nh hưởng qua lại giữa tuyến yên (hay vùng dưới đồi) và các tuyến cấp thấp cũng được dùng để giải thích nhiều biểu hiện rố i loạn nội tiết ở lâm sàng. Chẳng hạn trong bệnh Cushing thì cơ chế bệnh sinh khởi đầu là sự tăng ngưỡng kích thích của các nơron vùng dưới đồi đối với tác dụng ức chế của nồng độ corticosteroid, do đó có tăng tiết corticotropin (A C TH ) làm cho quá sản (thứ phát) vỏ thượng thận. Đây là m ột ưu năng thượng thận không phải do bản thân tuyến, mà do nguyên nhân "
ngoài tuyến".
Trường hợp khác: Bình thường, ở trẻ em thì chức năng sinh dục chưa "chín", được giải thích là do giảm ngưỡng sây ức chế lên vùng dưới đồi của testosteron. Do vậy, kh i ngưỡng này tăng lên (ở tuổi dạy thì) cơ thể sẽ phát dục. Trong bệnh lý, ngưỡng này tăng quá sớm (hay quá muộn) sẽ gây hội chứng chín sinh dục sớm (hay muộn). Cơ chế, cũng là từ thần kinh trung ương.
2.3.2. R ối ỉoạn sản xu ấ t và bài tiế t horm on a) Ưu năng và nhược năng:
- Nguyên nhân "tại tuyến"
Nếu các quá trình bệnh lý tại chỗ làm cho một tuyến thay đổi hoạt động, dẫn đến ưu năng hay nhược năng tuyến đó thì được xếp loại là do nguyên nhân "tại tuyến". Liên quan đến tình trạng bệnh lý này gồm có :
+ Teo, hoại tử
+ Phì đại và quá sản của tuyến (u lành, u ác) + ứ c chế hay hoạt hoá toàn bộ hệ men của tuyến
+ Đủ hay thiếu điều kiện và vật liệu để sản xuất hormon...
K h i m ột tuyến ưu năng theo CO' chế này, ví dụ do u, nó sẽ không giảm sản xuất hormon khi ta cắt hẳn nguồn kích thích từ tuyến yên. Cũng như vậy, m ột tuyến bị thiểu năng do teo, hoặc hoại tử, vẫn không đáp ứng lại dù kích thích từ tuyến yên rất mạnh. Điều này được sử dụng như một nguyên lý để thăm dò, chẩn đoán một tuyến ưu năng (nhược năng) là do nguyên nhân "tại tuyến" hay "ngoài tuyến".
b) R ố i loạn chức năng tuyến:
Thường do hệ enzym bị sai sót trong chuỗi phản ứng tổng hợp hormon mà nguyên nhân thường gặp là di truyền; và cũng có trường hợp là do mắc phải: ví dụ trường hợp của hội chứng thượng thận - sinh dục (adrenogenital), hoặc suy chức năng giáp (hypothyreose).
c) R ố i loạn tốc độ h ìn h thành và tiế t horm on :
Thường do thay đổi độ nhạy cảm của tuyến với sự điều hoà thần kinh và thể dịch. Chẳng hạn, kh i giảm số lượng thụ thể với luteotropin trên màng tế bào kẽ của tinh hoàn (do dùng nhiều choriogonadotropin ngoại sinh làm tuyến bị kích thích kéo dài), sẽ dẫn đến đáp ứng kém với gonadotropin nội sinh và làm giảm sản xuất testosteron. V í dụ khác : kh i nồng độ progesteron tăng kéo dài trong máu sẽ gây giảm sút tính nhạy cảm của tế bào gonadotropocyte ở tuyến yên đối với releasing factor của luteotropin.
Nguyên nhân của thay đổi độ nhạy cảm của một tuyến còn có thể do rố i loạn trong phân bố thần kinh dinh dưỡng của tuyến đó. Chẳng hạn, sau kh i cắt thần kinh giao cảm sẽ làm thay đổi phản ứng đáp ứng của vỏ thượng thận đối với kích thích do corticotropin (A C TH )Ề
V ớ i những tuyến nằm ngoài sự điều khiển của tuyến yên thì vai trò thể dịch của máu là rất quan trọng. Tế bào bêta của đảo tụy đáp ứng với tăng nồng độ glucose bằng cách tăng sản xuất insulin, kết quả là làm giảm (ngăn ngừa tăng quá mức) nồng độ glucose-máu. Tình trạng giảm calci máu sẽ là tác nhân kích thích đối với cận giáp để nó sản xuất parathyrin. Rối loạn tự điều hoà của chúng dẫn đến sự thay đổi hoạt tính nội tiết.
d) Thiểu năng tư ơng đ ố i và tuyệt đ ố i:
Người ta còn chia ra thiểu năng nội tiết tương đối và tuyệt đối.
Thiểu năng tương đ ố i khi nhu cầu hormon tăng cao nhưng tuyến đáp ứng không đủ. Trong hen phế quản và một số tình trạng dị ứng, dù thượng thận đã tiết rất mạnh nhưng cơ thể vẫn đòi hỏi thêm nhiều hormon. Thiếu insulin tương đối gặp kh i cơ thể động vật bị chiếu xạ neutron; lúc này nhu cầu insulin tăng vọt nhằm loại trừ sự mất cân bằng chuyển hoá năng lượng và glucose (do quá thừa glucocorticoid). Tiêm insulin sẽ cải thiện tình trạng trên, cứu sống con vật.
Trong các trường hợp thiếu tương đối hormon, có thể đánh giá tiềm năng sản xuất của tuyến bằng những nghiệm pháp phù hợp. Chẳng hạn truyền glucose ưu trương (để gây một tải lớn) sau đó đo insulin trong máu sẽ cho phép phát hiện ở bệnh nhân tiểu đường tiềm tàng (hoặc béo phì) sự suy giảm hoặc cạn kiệt tiềm năng sản xuất insulin.
2.3.3. Rối loạn vận chuyển，chuyển hoá và thực hiện tác dụng sinh học
Đây là những rố i loạn ở ngoài tuyến, vì trong kh i đó tuyến vẫn sản xuất được lượng hormon bình thường, vẫn đáp ứng với các kích thích.
a) D o rố i loạn vận chuyển:
- Đa số hormon vận chuyển trong máu dưới dạng gắn vào protid thành phức hợp. V í dụ, hormon tuyến giáp gắn với một globulin (có tên thyroxin-binding g lo b u lin : TBG) ; androgen với testosteron-oestradiol binding g lo b u lin : TOBG ; oestrogen với globulin trên và cả với albumin; còn cortison và progesteron thì với transcortin... Mức độ gắn thường đạt 98% tổng sô' một hormon trong máu, giúp nó khỏi bị bất hoạt và phân hủy. Còn 2% hormon tự do chính là dạng đang hoạt động (phát huy hoạt tính). Nếu số này tăng lên sẽ gây bệnh lý giống như ưu năng.
Người ta đã biết nhiều loại bệnh lý nội tiết xuất phát từ sự thay đổi nồng độ protein của máu. Chẳng hạn, ưu năng giáp có thể gặp chỉ vì thiếu loại globulin vận chuyển thyroxin, mặc dù tuyến giáp không tăng tiết hormon. ơ phụ nữ, tình trạng nam hoá có thể xuất hiện do giảm khả năng gắn testosteron-oestradiol vì thiếu loại globulin vận chuyển tương ứng.
Để chẩn đoán chính xác và sâu hơn về cơ chế loại ưu năng này thì sau kh i chẩn đoán sơ bộ ưu năng tuyến bằng lâm sàng, người ta còn phải đo nồng độ hormon trong máu (sẽ thấy không cao) từ đó, sẽ tìm hiểu thêm về dạng tồn tại của hormon : phát hiện ra tỷ ỉệ cao của dạng hormon tự do.
b) Có kháng th ể chống horm on tro n g máu :
- Đây cũng là một nguyên nhân hay gặp, gây những biểu hiện giống như thiểu năng tuyến, gây bất hoạt hormon trong dịch thể
- Ngoài ra, những bất thường về chuyển hoá hormon cũng hay gặp (trong suy gan, viêm -xơ gan: làm giảm tốc độ hủy các hormon oestrogen, A D H ...; trong các trạng thái khác làm tăng hay giảm hoạt tính enzym chuyển hoá hormon).
c) Sự tác dụng của horm on lền cơ quan đích : Được thực hiện bằng ba cách chính :
- Ảnh hưởng lên độ thấm của màng sinh học tế bào đích ; - Kích thích hoặc ức chế các enzym nội bào ;
- Ả nh hưởng lên bộ máy di truyền của tế bào đích.
M ộ t khâu bắt buộc trước đó đối với các hormon là chúng phải gắn vào thụ thể ở màng tế bào đích và từ đó tác động vào nội tế bào thông qua hệ thống adenyl- cyclase. M ột số hormon, như steroid, thì lại vào thẳng bào tương và gắn với thụ thể ở đó, để rồ i được chuyển vào nhân, gắn với tiếp nhận thể (acceptor) của chromatin, làm thay đổi hoạt tính các gen, dẫn đến sản xuất những enzym và protein nhất định.
Rối loạn tiếp nhận hormon ở tế bào đích sẽ làm thay đổi tác dụng hormon.
Trong chứng thiếu bẩm sinh thụ thể với androgen sẽ xuất hiện các dấu hiệu nữ hoá tinh hoàn : đặc trưng biểu hiện nữ hoá ở một nam giới có tinh hoàn sản xuất đủ (hay thừa) testosteron. ơ nữ, cũng gặp tình trạng nam hoá lông do tăng độ nhạy của các nang lông với androgen nội sinh.
Tính kháng insulin ở người béo phì cũng được giải thích theo cách tương tự : do phản ứng với việc ăn uống quá dư thừa chất glucid, số lượng thụ thể với insulin giảm đ i, do đó làm giảm độ nhạy cảm của mô với insulin và càng làm nồng độ glucose tăng cao. Vòng luẩn quẩn là càng giảm số thụ thể.
( Bệnh sinh chứng kháng insulin ở người béo phì - theo Cahn và Rott).
2.3.4. Cơ chế thích nghi bù
Trong bệnh sinh nội tiết, tồn tại cả cơ chế tổn thương và bù trừ. V í dụ: cắt một tinh hoàn thì bù trừ và hồi phục biểu hiện ở sự phì đại, quá sản của tinh hoàn còn lại.
Sự bù trừ có thể rất mạnh mẽ : dù cắt bỏ phần lớn nhu mô vỏ thượng thận, nó vẫn hoạt động bù để không có dấu hiệu gì về thiểu năng.
Cơ chế ở đây vẫn là do sự điều hoà ngược với tuyến yên.
M ột cơ chế điều hoà khác, rất hiệu quả i tác động vào khâu gắn hormon với globulin tải ở máu. V í dụ, khi suy thượng thận, glucocorticoid sẽ tăng cường gắn với transcortin, giúp nó chậm bị phân hủy. Ngược lại, khi thượng thận ưu năng thì lượng hormon gắn với transcortin sẽ giảm đi, giúp cho hormon (thừa, ở dạng tự do) mau bị chuyển hoá và đào thải.
Ngoài ra, sự tăng (hay giảm) hoạt tính enzym chuyển hoá hormon (chủ yếu là các enzym ở gan) cũng giúp cho sự phân hủy hormon nhanh hơn (hay chậm hơn), góp phần vào cơ chế điều hoà.
Bảng tóm tắt bệnh sinh cấc tuyến nội tiết_______________________________________________
Bệnh sinh các rối loạn nội tiết
Chiểu hưónq thay đổi Mức độ tổn thương Khi thiểu năng Khi ưu năng
* Đ iề u h o à c ấ p tr u n g ư ơ n g
-Kích thích yếu đi m ạ n h lê n
- ức chế m ạ n h lê n y ế u đi
* H ìn h th à n h v à tiế t h o r m o n g iả m tă n g
* G ắ n v ớ i c h ấ t p r o te in tả i ở m á u tă n g g iả m
* T iế p n h ậ n ở t ế b à o , đ ộ n h ạ y c ủ a m ô g iả m tăn g
* B ấ t h o ạ t (c h u y ể n h o á , đ à o th ả i) h o r m o n tă n g g iả m