4.2. Chi phí thuốc điều trị ung thư tại bệnh viện ung thư Đà Nẵng năm 2013
4.2.2. Cơ cấu các nhóm thuốc ung thư đã sử dụng
Hóa trị ung thư là một trong các biện pháp điều trị ung thư mang tính chất toàn thân. Bên cạnh các phương pháp điều trị tại chổ-tại vùng như phẩu thuật và xạ trị, các biện pháp điều trị toàn thân ngày càng có những đóng góp quan trọng trong điều trị và chăm sóc bệnh nhân ung thư.
Hóa trị ung thư thường được hiểu như là phương pháp điều trị ung thư bằng các thuốc hóa học gây độc tế bào (cytotoxic drugs) để phân biệt với điều trị nội tiết (hormonotherapy) dùng các tác nhân nội tiết và điều trị sinh học (biologic therapy) dùng các tác nhân làm biến đổi đáp ứng sinh học (biologic modulators). Thực ra sự phân định trên chỉ có tính chất tương đối vì hiệu quả của tất cả các biện pháp điều trị toàn thân trên đều thông qua cơ chế tác động cuối cùng là làm thay đổi đáp ứng sinh học của cơ thể theo hướng chống ung thư. Hơn nữa, tất cả các tác nhân điều trị toàn thân (thuốc gây đọc tế bào, nội tiết hay miễn dịch, sinh học…) đều có bản chất hóa học. Do vậy người ta
81
thường phát triển khái niệm hóa trị ung thư như là biện pháp điều trị toàn thân bằng các thuốc hóa học, cấu thành một nội dung rất quan trọng của ung thư học nội khoa [36].
*Nhóm tác nhân alkyl hóa:
Theo kết quả bảng 1.18 ta thấy, thuốc điều trị ung thư nhóm tác nhân alkyl hóa chỉ được sử dụng trong phác đồ điều trị ung thư tủy và ung thư vú.
Nhưng chủ yếu là trong phác đồ điều trị ung thư tủy chiếm đến 68.2%. Trong nhóm này thì cyclophosphamid được sử dụng chủ yếu chiếm đến 68.2%. Đây là một tác nhân alkyl hóa kìm tế bào, thuộc nhóm oxazaphosphorin, một hợp chất tương tự với khí mù-tạt nitơ. Bản thân cyclophosphamid không có hoạt tính, vì vậy không có tác dụng tại chỗ, chẳng hạn như không có tác dụng trên da. Tuy nhiên trong gan (và trong các mô khác) cyclophosphamid biến đổi sinh học thành các sản phẩm chuyển hóa ion aziridinium có hoạt tính alkyl hóa. Chúng phản ứng và liên kết đồng hóa trị với những gốc guanin trên DNA tạo thành liên kết chéo giữa hai dải DNA. Nhờ alkyl hóa DNA, thuốc có tác dụng ngăn chặn sự sao chép và phiên mã DNA. Tác dụng mạnh nhất của cyclophosphamid là tác dụng ức chế chu kỳ tế bào trong các giai đoạn G2 và S. Cyclophosphamid ức chế chung sự phân chia của tất cả các tế bào đang tăng sinh, vì vậy gây ra những tác dụng không mong muốn trên nhiều cơ quan và mô. Có thể sử dụng kết hợp cyclophosphamid với xạ trị và các thuốc hóa trị liệu chống ung thư khác[8].
Cyclophosphamid ức chế miễn dịch thể dịch và miễn dịch qua trung gian tế bào, do đó cũng được sử dụng làm thuốc giảm miễn dịch.
Cyclophosphamid được sử dụng rộng rãi và thường phối hợp với nhiều thuốc khác để điều trị nhiều bệnh ác tính khác nhau gồm: Các u lympho ác tính: U lympho Hodgkin và không Hodgkin, u lympho Burkitt, u lympho lymphocyt,
82
u lympho tế bào hỗn hợp và u lympho mô bào. Ða u tủy xương các bệnh bạch cầu như thể lympho mạn tính, thể hạt mạn tính (thường không có hiệu quả trong các đợt cấp), bệnh bạch cầu cấp thể tủy và thể monocyt, thể nguyên bào lympho, bệnh bạch cầu ở trẻ em (cyclophosphamid, dùng trong thời gian thuyên giảm, có kết quả do kéo dài giai đoạn này). Như vậy, đối với đa u tủy có thể nói đây là thuốc được sử dụng hàng đầu [8].
*Nhóm kháng sinh chống ung thư
Chủ yếu là nhóm anthracycline , tác động lên những enzyme tham gia vào quá trình sao chép ADN. Do đó tác dụng trên tất cả các pha của chu kỳ tế bào và chúng được dùng rộng rãi cho nhiều loại ung thư khác nhau. Theo kết quả bảng 1.19, được sử dụng trong phác đồ điều trị ung thư dạ dày, vú, gan, đa u tủy. Trong đó, đa u tủy và ung thư vú là 2 nhóm bệnh sử dụng chủ yếu nhóm kháng sinh chống u chiếm tỉ lệ lần lượt 39.7%, 41.3%. Farmorubicin và doxorubicin được sử dụng nhiều nhất trong các phác đồ điều trị chiếm tỉ lệ lần lượt 47.6% và 38.1%.
Mối lo ngại chính khi sử dụng loại thuốc này là chúng có thể gây những tổn thương vĩnh viễn cho tim nếu cho với liều cao, do đó thường được giới hạn sử dụng suốt đời [30].
*Nhóm Alkaloid và taxan Nhóm taxane
Cấu trúc hóa học và cơ chế hoạt động có một không hai cùng hoạt tính chống được nhiều loại u đã đưa các taxane trở thành nhóm quan trọng nhất trong số các thuốc chống ung thư mới. Trong nhóm này hiện có hai dược chất là paclitaxen (taxol) và docetaxel (taxotere).
83
Các thuốc nhóm taxane có tác dụng gây độc thoi phân bào bằng cách làm các vi quản kết hợp lại và ổn định chúng, ngǎn chặn quá trình phân ly các hợp chất cao phân tử. Kết quả là tế bào không phân chia được rồi chết theo chương trình (apoptosis). Với cơ chế này người ta còn gọi đây là các thuốc chống vi quản (antimicrotubule agents).
Với hoạt tính chống u mạnh paclitaxel và docetaxel đã được sử dụng rộng rãi trong ung thư vú, các ung thư phụ khoa, đặc biệt là ung thư buồng trứng. Các loại ung thư khác của phổi, hệ tiết niệu, ống tiêu hóa… cũng đã được thử nghiệm. Kết quả điều trị bổ trợ sau phẫu thuật cho ung thư vú bằng phác đồ AC tiếp theo bằng paclitaxel làm giảm được 22% nguy cơ tái phát và 26% nguy cơ tử vong. Các độc tính của paclitaxel gồm rụng tóc, đau cơ và ức chế tủy xương. Docetaxel khi kết hợp với cisplatin điều trị ung thư bàng quang giai đoạn muộn cho đáp ứng toàn bộ tới 60%. Các độc tính của docetaxel gồm giảm bạch cầu hạt, giữ nước, viêm miệng.
Chính vì vậy, trong mẫu nghiên cứu phác đồ có Paclitaxel được sử dụng chủ yếu 60,9%. Docetaxel được sử dụng hạn chế chỉ chiếm 8,7%. Được sử dụng trong các phác đồ điều trị nhiều loại ung thư như ung thư phổi (37,7%), ung thư vú (30,4%). Ung thư dạ dày nhóm alkaloid/taxan được sử dụng rất ít 1,4% [30].
Nhóm Alkaloid
Các thuốc trong nhóm này được chiết xuất từ cây dừa cạn. Thuốc tác dụng lên protein của vi quản dẫn đến giữu tế bào ở hậu kỳ và ức chế phân bào mạnh. Ở nồng độ cao, thuốc diệt được tế bào, còn ở nồng độ thấp làm ngừng phân chia tế bào. Vincristin có tác dụng tương tự như Viblastin nhưng mạnh hơn nên dùng với liều thấp hơn. Chính vì vậy Vincristin sulfat là một trong những thuốc chống ung thư được dùng rộng rãi nhất, đặc biệt có
84
ích đối với các bệnh ung thư máu, thường được dùng để làm thuyên giảm bệnh bạch cầu lympho cấp. Nó được dùng trong liệu pháp phối hợp thuốc, là lựa chọn hàng đầu để điều trị bệnh Hodgkin, u bạch huyết không - Hodgkin, ung thư biểu mô phổi, u Wilm, bạch cầu tủy bào mạn (đợt cấp tính), sarcom Ewing và sarcom cơ vân. Phối hợp thuốc chứa Vincristin là lựa chọn hàng thứ hai cho ung thư biểu mô vú, ung thư cổ tử cung, u nguyên bào thần kinh và bệnh bạch cầu lympho mạn tính. Cả hai loại thuốc này đều được dùng để tiêm mạch máu nên phải rất thận trọng khi tính liều để tiêm thuốc. Trong quá trình dùng thuốc phải theo dõi số lượng bạch cầu. Nếu số lượng bạch cầu giảm xuống dưới 2000 thì phải giảm liều thuốc xuống một nửa. Hai loại thuốc này hiện nay vẫn được coi là thuốc tốt nhất để điều trị ung thư máu[32].
Theo kết quả nghiên cứu của chúng tôi (bảng 1.20), Alkaloid cây dừa cạn được sử dụng trong các phác đồ điều trị đa u tủy trong đó Vincristin được sử dụng chủ yếu chiếm 21,7%. Vinlastin được sử dụng ít hơn chỉ chiếm 5,8%
[9].
*Nhóm chống chuyển hóa
Các thuộc thuộc nhóm này có cấu trúc chức năng tương tự như các chất chuyển hóa bình thường, gây ức chế các enzym trong quá trình tổng hợp acid nucleic. Dẫn đến ức chế sự tổng hợp DNA và cuối cùng làm chết tế bào. Đây là nhóm thuốc được chỉ định rộng rãi trong các phác đồ điều trị nhiều loại ung thư khác nhau. Trong đó, cytarabin và mercaptopurin dùng để điều trị bệnh bạch cầu cấp. Methotrexate có trong phác đồ điều trị nhiều loại ung thư như đa u tủy, bệnh bạch cầu cấp, ung thư vú...Tuy nhiên theo kết quả bảng 1.21 methotrexate chỉ được sử dụng trong phác đồ điều trị đa u
85
tủy. Lý do là các phác đồ điều trị khác có tỷ lệ đáp ứng cao hơn, ít tác dụng phụ biến chứng hơn [32].
Theo kết quả bảng 1.21 Capecitabine và Gemcitabine là hai thuốc được sử dụng phổ biến trong nhóm thuốc chống chuyển hóa để điều trị ung thư chiếm tỷ lệ lần lượt là 40,0%, 37,1%. Tuy nhiên Capecitabine được sử dụng chủ yếu trong phác đồ điều trị ung thư dạ dày (28,6%), Gemcitabine được sử dụng chủ yếu trong phác đồ điều trị ung thư gan (34,3%) [8][30].
Capecitabine (xeloda): là dạng tiền chất của 5 fluorouracil (5 FU) được bào chế để có thể chuyển hóa ở gan rồi tới khối u chuyển thành 5 FU có hoạt tính nhờ các men ở đây. Nhờ phương thức chuyển hóa như vậy mà nồng độ 5 FU ở khối u cao hơn trong huyết thanh. Tại đây, 5FU có thể ức chế quá trình tổng hợp DNA và ngăn chặn sự phát triển của khối u dạ dày.
Vì vậy, nó có nhiều hiệu quả trong điều trị cho bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn sau, kết hợp với 2 hoặc 3 loại thuốc chống ung thư khác để tăng hiệu quả điều trị. Hiện nay thuốc đã được áp dụng điều trị cho ung thư vú, ung thư đại trực tràng, ung thư dạ dày. Nghiên cứu dùng capecitabine đơn thuần so với phác đồ 5 FU và leucovorin trên ung thư đại trực tràng cho thấy capecitabine có tỷ lệ đáp ứng cao hơn (23,2%) so với 5 FU + leucovorin (15,5%). Thời gian sống toàn bộ và thời gian sống thêm không bệnh chưa có sự khác biệt rõ rệt giữa hai nhóm nhưng sự thuận tiện khi dùng thuốc (bằng đường uống) và độc tính ít hơn của capecitabine là các ưu điểm nổi bật của thuốc này.
Các độc tính chủ yếu của capecitabin là hội chứng bàn tay bàn chân và tiêu chảy. Điều này bắt đầu ra như đỏ trong tay và bàn chân, sau đó có thể tiến triển đến nỗi đau và sự nhạy cảm trong lòng bàn tay và lòng bàn chân. Nếu nó nặng hơn, phồng rộp hoặc bong tróc da có thể xảy ra, đôi khi
86
dẫn đến mở, lở loét đau đớn.Không có điều trị cụ thể, mặc dù một số loại kem có thể giúp đỡ. Những triệu chứng này dần dần trở nên tốt hơn khi ngưng thuốc hoặc liều được giảm.
Gemcitabine (gemzar): Là dẫn chất của cytosine arabinoside (Ara-C) thuộc nhóm chống chuyển hóa. Thuốc có hoạt tính mạnh hơn và phổ chống ung thư rộng hơn khi thử nghiệm trên các u đặc, mặc dù cấu trúc hóa học, chuyển hóa và cơ chế tác dụng gần tương tự Ara-C. Về cơ chế tác dụng thuốc gây độc tế bào đặc hiệu pha S (pha tổng hợp) do ức chế tổng hợp AND. Thuốc được sử dụng cho ung thư biểu mô tụy giai đoạn muộn, ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, ung thư vú và ung thư bàng quang. Trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ phối hợp gemcitabine với cisplatin cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộ tới 31% trong khi dùng cisplatin đơn thuần tỷ lệ này chỉ có 9-14%. Gemcitabine đơn thuần có thể cho tỷ lệ đáp ứng 11% đối với ung thư tụy tiến triển và cải thiện triệu chứng rõ rệt. Cũng trong ung thư tụy nếu kết hợp gemcitabine với cisplatin đáp ứng hoàn toàn đạt 6% và thêm 22% đáp ứng một phần. Khi dùng đơn độc trong ung thư bàng quang gemcitabine cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộ từ 22-28% nhưng nếu phối hợp carboplatin thuốc cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộ 68%. Khi thử nghiệm trên ung thư biểu mô buồng trứng đã kháng với cisplatin, gemcitabine kết hợp với 5 FU và leucovorin cho tỷ lệ đáp ứng chung là 40%.
Sự kết hợp của gemcitabine và oxaliplatin (GEMOX) giúp thu nhỏ hepatomas lớn đến mức một số có thể được cắt bỏ, theo một hồi, nghiên cứu đa trung tâm tại Pháp. Trong cuộc điều tra, trong đó 204 bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan tiên tiến (HCC) được điều trị với phác đồ GEMOX giữa năm 2001 và 2010, các kết quả sau đây đã được tìm thấy: Tỷ lệ kiểm soát bệnh là 66%. đo downstaging khối u, 8,5% số bệnh nhân đã trở thành đủ điều kiện cho các liệu pháp chữa bệnh-ý. Trung bình sống tiến triển bệnh
87
là 4,5 tháng. Tỷ lệ sống trung bình là 11 tháng. 44% bệnh nhân có độc tính cấp 3-4 (ví dụ, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, tiêu chảy, đau thần kinh), dẫn đến ngừng điều trị trong 16% bệnh nhân điều trị.
Các nhà nghiên cứu kết luận rằng GEMOX có thể xuất hiện như một điều trị đầu tay cho những bệnh nhân bị HCC tiên tiến những người sẽ được hưởng lợi từ thu hẹp khối u. [39]
*Nhóm hợp chất Platin:
Cơ chế tiêu diệt tế bào ung thư tương tự nhóm alkyl hóa. Các platin (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin): Dùng trong ung thư tinh hoàn, buồng trứng, cổ và màng trong tử cung, rau thai; u tiền liệt, bàng quang, vòm mũi họng, phổi, xương, mô mềm, dạ dày, tuyến giáp.
So với Cisplatin, Carboplatin được sử dụng nhiều hơn chiếm đến 46%. Dung nạp tốt hơn cisplatin, các độc tính gây buồn nôn, nôn, độc tính trên thận, trên thính giác đều thấp hơn tuy nhiên lại gây suy tủy nặng hơn Cisplatin.
Theo kết quả nghiên cứu bảng 3.15, Oxaliplatin được sử dụng chủ yếu trong phác đồ điều trị ung thư dạ dày và ung thư gan chiếm lần lượt 20%, 28%. Oxaliplatin là một tác nhân alkyl hóa, thuộc nhóm hợp chất Platin mới, trong đó Platin tạo phức hợp với oxalat và phức chất diaminocyclohexan (DACH). Phức hợp platin được hình thành trong nội bào và ngăn cản tổng hợp AND thông qua sự gắn kết cùng hóa trị của phân tử AND để tạo thành sự bắt chéo giữa và trong các sợi AND. Oxaliplatin khác về phân tử so với các Platin khác (Cisplatin và Carboplatin), do mang phối tử to lớn DACH, nên Oxaliplatin vừa có hiệu quả vừa không đề kháng chéo với các hợp chất Platin khác. Phối hợp với Gemcitanine trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan (HCC)- thu hẹp khối u ở gan.
88
Đối với ung thư dạ dày, phác đồ EOX ( Epirubicin, oxaliplatin, Xeloda) được ưa chuộng vì cho tỷ lệ đáp ứng cao. Nhiều nghiên cứu cho thấy khi thay cisplatin bởi oxaliplatin cho kết quả tương tự nhau tuy nhiên oxaliplatin cho tác dụng phụ ít hơn [11]
*Nhóm thuốc điều trị ung thư khác
L-asparaginase: men này xúc tác cho quá trình thủy phân asparagin trong huyết thanh thành acid aspartic và amoniac. Asparagin là acid amin cần thiết cho các tế bào bệnh bạch cầu nhưng các tế bào ung thư không tự tổng hợp được. Chính vì vậy, đây là enzym quan trọng trong điều trị bệnh bạch cầu và không dùng trong bất cứ loại ung thư nào khác. Thuốc có nhiều độc tính và nguy cơ sốc phản vệ cao. Trong mẫu nghiên cứu của chúng tối chỉ có một bệnh nhân được chỉ định sử dụng thuốc này [11][30].
Thalidomid: Ngày 26/5/2006, FDA đã chính thức công nhận thalidomide là thuốc được sử dụng trong điều trị bệnh đa u tủy xương.
Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên đánh giá hiệu quả và tính an toàn của thalidomide trong điều trị bệnh đa u tủy xương là vào năm 1999. Các bệnh nhân trong nghiên cứu đều đã thất bại hoặc tái phát với các điều trị thông thường trước đó. Sau khi dùng thalidomide đơn độc liều tăng dần từ 200mg- 800mg/ngày, các tác giả nhận thấy có 32% bệnh nhân có đáp ứng với thuốc.
Thuốc được dung nạp tương đối tốt, các tác dụng phụ bao gồm ngủ gà, táo bón, bệnh lý thần kinh ngoại biên. Rất nhiều nghiên cứu sau đó cho thấy tỷ lệ đáp ứng ở những bệnh nhân đa u tủy xương tái phát hoặc thất bại trong điều trị trước đó sau khi dùng thalidomide đơn độc khá cao (50 - 83%) với liều thuốc thay đổi tùy nghiên cứu, tối thiểu là 50mg/ngày, tối đa là 800mg/ngày. Trong các nghiên cứu mở rộng sau này, thalidomide còn được dùng kết hợp với các thuốc khác với các phác đồ như thalidomide +
89
dexamethason, thalidomide + melphalan (đây là hai phác đồ phối hợp được nghiên cứu nhiều nhất), thalidomide + cyclophosphamit + dexamethason + thalidomide + VAD, thalidomide + interferon a... và nhìn chung đều cho kết quả tốt hơn so với các phác đồ cổ điển như điều trị dexamethason đơn độc, hoặc MP, hoặc VAD. Với các kết quả nghiên cứu trên, sử dụng thalidomide đơn độc hay phối hợp dần được coi như liệu pháp điều trị chuẩn trong điều trị bệnh đa u tủy xương tái phát hoặc kháng thuốc [11][30].
Herceptin(Trastuzumab): là kháng thể đơn dòng nhắm đặc hiệu ErbB- 2 hay Her2/(+). Her2/(+) bộc lộ quá mức hay dương tính ở 25% bệnh nhân ung thư vú . Đlà yếu tố tiên lượng xấu. Điều trị Trastuzumab kết hợp với hóa chất giúp kéo dài thời gian sống ở bệnh nhân ung thư vú di căn có Her 2/Neu dương tính. Trải qua 4 thử nghiệm lâm sàng lớn và 1 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tăng thời gian sống không bệnh và thời gian sống toàn bộ.[11]
Trong nhiều năm qua, thuốc hóa chất hay còn gọi là thuốc độc tế bào là thuốc chủ đạo trong điều trị ung thư nhưng tính đặc hiệu không cao, làm tổn hại khá nhiều tế bào lành, gây độc với nhiều cơ quan, bộ phận thậm chí nguy hiểm đến tính mạng. Để khắc phục các nhược điểm nêu trên thuốc điều trị trúng đích đã ra đời. Nói một cách đơn giản, các thuốc điều trị trúng đích nhằm vào tế bào ung thư mà diệt, các tế bào lành không mang đích sẽ không bị ảnh hưởng. Hạn chế tác dụng phụ, nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân. Tuy nhiên, điều trị đích không phải là không có tác dụng phụ và độc tính. Vì vậy cần phải tìm được đích chính xác rồi điều trị.. Người ta đã đưa ra khái niệm điều trị đích cá thể với mục đích tối ưu hóa việc điều trị cho bệnh nhân. Ví dụ ung thư vú có her2/neu dương tính mạnh mới sử dụng, ung thư đi trực tràng có gen KRAS tự nhiên mới co chỉ định dùng cetuximab, u lympho phải loại tế bào B và CD20 dương tính mới nên dùng Rituximab. Có