Hầu hết các chất độc đi qua màng nhờ sự khuếch tán đơn hạ građien nồng độ. Lực khởi động là građien qua màng.
Quá trình khuếch tán có thể tiếp tục cho đến khi cân bằng, mặc dù trong thực tế luôn có sự chuyển động nhưng dòng thực là không. Kết quả là nồng độ của chất độc không ion hoá hoặc không liên kết (tự do) là như nhau ở mỗi bên cuả màng. Tính tan trong lớp kép lipit là quan trọng, và hệ số phân bố càng lớn thì nồng độ trong màng càng cao, và tốc độ khuếch
tán qua màng càng lớn. Đối với chất độc ion hoá nồng độ trạng thái ổn định (trạng thái cân bằng) phụ thuộc vào sự khác nhau về pH qua màng. Hầu hết các màng là thẩm thấu được tương đối với nước hoặc bằng sự khuếch tán hoặc bằng dòng chảy do sự khác nhau về thuỷ tĩnh hoặc thẩm thấu qua màng, và dòng thể tích của nước cũng có thể mang cùng với nó một ít các phân tử tan trong nước theo cơ chế này. Những chất này nói chung có phân tử khối nhỏ hơn 200. Mặc dù các ion vô cơ nhỏ và dễ dàng khuếch tán qua màng, bán kính ion hiđrat hoá của nó tương đối lớn. Trong những trường hợp này đòi hỏi sự vận chuyển tích cực (đòi hỏi cung cấp năng lượng). Các dòng ion đặc biệt cũng cần được kiểm soát bởi các kênh đặc biệt, điều này là quan trọng đối với thần kinh, cơ và sự chuyển tín hiệu.
Phương trình định lượng tốc độ mà ở đó chất độc có thể được vận chuyển bằng sự khuếch tán thụ động có thể được miêu tả bằng định luật khuếch tán Frick dưới các dạng khác nhau sau:
Tốc độ khuếch tán =
d M
S S C / C
/
a i
o
2
1
ở đây Co/Ci là građien nồng độ, M là phân tử khối của hoá chất khuếch tán, S là độ tan của hoá chất trong màng, Sa và d là diện tích bề mặt và chiều dày của màng, tương ứng, hoặc:
Tốc độ khuếch tán =
d P S D a C
(CH – CL)
ở đây D là hệ số khuếh tán, Pc là hệ số phân bố, CH và CL là các nồng độ ở hai bên của màng (cao và thấp), tương ứng.
1.5.2. Động học bậc nhất
Khi tốc độ của quá trình phụ thuộc vào hằng số tốc độ và građien nồng độ, quá trình động học tuyến tính hoặc bậc nhất sẽ được áp dụng:
Tốc độ chuyển động của chất độc qua màng có thể được biểu thị như là sự biến đổi lượng của chất độc, A, (dA) hoặc nồng độ chất độc, C, (dC) trên đơn vị thời gian (dt), và nó bằng dA/dt. Phép tính có thể được sử dụng để biểu thị các tốc độ xảy ra tức thời trên một quãng thời gian rất nhỏ (dt), và tốc độ quá trình có thể được biểu thị chung là:
dt
dA = K An
ở đây dA/dt là tốc độ chuyển động của hoá chất (X) (nghĩa là sự hấp thụ, phân bố, đào thải), K là hằng số tốc độ của quá trình, và n là bậc động học của quá trình vận chuyển (ví dụ, sự hấp thụ). Giá trị của n = 1 (bậc nhất), n = 0 (bậc không). Như vậy phương trình tốc độ bậc nhất được viết như sau:
dt
dA = K A1 = K A và phương trình tốc độ bậc không là:
dt
dA = K Ao = K
Thay tốc độ khuếch tán (định luật Frick) là dA/dt vào ta có:
dt
dA =
d P S D a C
(A1 – A2)
Khi chất độc đi qua màng, nó nhanh chóng bị rời khỏi ngăn nhận (ngăn B, hình 1.14) hoặc bằng hấp thụ vào dòng máu hoặc bị thải khỏi cơ thể.
Hình 1.14. Miêu tả građien nồng độ được sinh ra bởi chất độc đi qua màng từ diện tích A sang diện tích B
Như vậy ta có A1 là lực khởi động ban đầu và nếu thay nó bằng A trong tất cả các phương trình, thì
dt
dA =
d
P S
D a C
A
Nếu ta đặt K = (D Sa Pc)/d, thì vì A có mặt trong phương trình, nên n phải bằng 1, nghiã là ta có quá trình tốc độ bậc nhất. Định luật Fick của sự khuếch tán là quan trọng dể định lượng tốc độ của sự hấp thụ, phân bố và đào thải.
Khi động học bậc nhất được duy trì, một quan hệ đơn giản tồn tại giữa hằng số tốc độ thấm qua, K và thời gian bán thấm, t0,5 (thời gian cần thiết để một nửa liều áp dụng thấm qua):
K =
5 0
693 0
t ,
,
ở đây đơn vị của K là phần trăm biến đổi/đơn vị thời gian.
A B
o o o
o o o
oo o o
o o
o o o
o o
o
o o o
o o
Chúng ta cũng có thể nhận được nồng độ của chất độc nếu biết thể tích hoặc thể tích phân bố, Vd, của ngăn chất độc
A (khối) (khối/thể tích) 1.5.3. Sự vận chuyển màng được điều dẫn bởi chất mang
Cơ chế này quan trọng đối với những chất thiếu tính tan lipit để có thể chuyển động qua màng dễ dàng bằng sự khuếch tán đơn giản. Nói chung, có hai loại quá trình vận chuyển được điều dẫn bởi chất mang đặc trưng:
Khuếch tán dễ thụ động bao gồm sự chuyển động hạ građient nồng độ không nhập năng lượng. Cơ chế này có thể là chọn lọc cao đối với cấu trúc cấu hình đặc biệt, cần thiết để vận chuyển các hợp chất nội sinh mà tốc độ vận chuyển của chúng bằng khuếch tán đơn giản rất chậm, thí dụ như vận chuyển glucozơ vào máu
Vận chuyển tích cực đòi hỏi năng lượng, và sự vận chuyển là đối lập lại nồng độ. Sự duy trì đối lập građien này đòi hỏi nhập năng lượng. Nó thường được kết đôi với các enzim sản sinh năng lượng (ví dụ ATPaza) hoặc với sự vận chuyển các phân tử khác (ví dụ Na+, Cl–, H+) sinh năng lượng khi chúng đi qua màng. Các ví dụ vận chuyển chất theo cơ chế này bao gồm levođopa được sử dụng để điều trị bệnh Parkinson, nó được hấp thụ nhờ chất mang thường vận chuyển phenylalanin; sắt được hấp thụ bởi chất mang đặc thù trong các tế bào cơ hồng tràng; canxi bởi hệ chất mang phụ thuộc vitamin D.
Đối với sự vận chuyển được điều dẫn bởi chất mang, tốc độ chuyển động qua màng là không đổi, vì dòng phụ thuộc vào khả năng vận chuyển của màng và không phụ thuộc vào khối lượng của hoá chất được vận chuyển. Các quá trình này được miêu tả bởi phương trình động học bậc không:
dt
dX = K Xo = Ko
Ko là hằng số tốc độ bậc không và được biểu thị theo khối/thời gian. Trong quá trình vận chuyển được điều hoà bởi chất mang tích cực, tốc độ vận chuyển chất thường bằng K một khi hệ bị quá tải hoặc bão hoà. Ở các mức cận bão hoà, tốc độ là bậc nhất khởi đầu vì chất mang bị quá tải bởi chất độc (tốc độ chuyển động của hoá chất tỉ lệ với lượng chất hoặc liều), nhưng ở nồng độ thường gặp trong dược động học, tốc độ trở thành không đổi. Như vậy, khi liều tăng, tốc độ vận chuyển không tăng theo tỉ lệ đối với liều mà tăng với hằng số tốc độ phần (biểu thị phần hoá chất được vận chuyển trên đơn vị thời gian) trong quá trình
Vd (thể tích) =
bậc nhất. Bảng 1.5 ở đây được giả thiết hằng số tốc độ bậc nhất là 0,1 (10% trên phút) và tốc độ bậc không là 10 mg/phút.
Bảng 1.5. Lượng chất độc (mg) được vận chuyển trong một phút Chất độc đầu
Khối lượng (mg) Tốc độ bậc nhất Tốc độ bậc không
1000 100 10
100 10 10
10 1 10
Trong trường hợp bậc nhất, các lượng này giảm kế tiếp (10% của 900 là 1\90, v.v…).
Trong trường hợp bậc không, lượng chất được vận chuyển không thay đổi với thời gian (tốc độ vận chuyển không đổi).
Hình 1.15. Đường biểu diễn miêu tả quan hệ tuyến tính (bậc nhất) và quan hệ không tuyến tính (bậc không) giữa dòng hoá chất đi qua màng và khối lượng hoặc nồng độ đầu của hoá chất.
Đường biểu diễn trong hình 1.15 miêu tả sự vận chuyển thụ động (thẳng) đối với sự vận chuyển được điều dẫn bởi chất mang (không thẳng). Ở các nồng độ tương đối thấp của hoá chất, các quá trình được điều dẫn bởi chất mang có thể xuất hiện là bậc nhất vì các chất mang protein còn chưa bị bão hoà. Tuy nhiên ở các nồng độ cao hơn, tính chất bậc không trở nên rõ ràng.