Gần đây, sự đe doạ mới đối với sức khoẻ của động vật hoang dã, và có thể cả đối với người, bị nhiễm các hoá chất hữu cơ tổng hợp trong môi trường đã được nhận biết.
Người ta đã chứng minh được rằng có một số chất hoặc sản phẩm trao đổi chất của chúng có mối quan hệ cấu trúc chung đối với vòng phenol A trong estrađiol, ảnh hưởng đến sức khoẻ sinh sản của các cơ thể bậc cao, và cũng có thể làm tăng tỉ lệ ung thư trong các cơ quan sinh sản
17 -estrađiol (một estrogen chủ yếu) HO
H3C OH
A B
C D
5.5.1. Cơ chế giả thiết đối với sự tác động của các hợp chất estrogen
Homon giải phóng gonađotropin được giải phóng ra từ hạ khẩu não kích thích sự giải phóng homon thể vàng (LH) và homon kích thích nang (FSH) từ tuyến yên của động vật có vú, chim và gonađotropin I và II từ tuyến yên của các động vật có xương sống thấp. Hoặc FSH hoặc gonađotropin II kích thích sự phát triển của nang và tổng hợp estrađiol trong tuyến sinh dục cái (buồng trứng), còn gonađotropin khác cũng quan trọng trong sự kích thích phát triển buồng trứng. Ở các động vật có xương sống noãn sinh, sự giải phóng homon giải phóng gonađotropin và folitropin từ hạ khẩu não và tuyến yên kích thích sự phát triển nang buồng trứng ở con cái cùng với sự tổng hợp estrađiol. Ở các động vật có xương sống noãn sinh, sự giải phóng estrađiol từ tuyến sinh dục gây ra cho gan sản xuất một lượng lớn vitelogenin, một protein mật độ cao, và nó là tiền chất cho noãn hoàng (lòng đỏ trứng). Đây là protein được vận chuyển từ gan vào máu và được hợp nhất thành noãn bào đang phát triển . Một sự nhiễu loạn bất kì nào của trình tự này do sự phá vỡ homon đều có thể có các ảnh hưởng tổn hại không chỉ đến sự sinh noãn, mà còn đến sinh sản, sự phát triển phôi, sự ấp trứng và sự sống của ấu thể. Các hợp chất “bắt buộc” các ảnh hưởng của estrogen như được chỉ ra kích thích sự sản xuất vitelogenin một cách nhân tạo. Các mức độ tuần hoàn của vitelogenin như vậy tỏ ra là phương tiện sàng lọc hữu ích đối với sự phơi nhiễm các hoá chất giống estrogen trong môi trường.
Các homon (kích thích tố) là các phân tử mang thông tin hoá học làm việc bằng truyền những mức ppt (phần nghìn tỉ) qua máu từ điểm sản xuất của chúng và tàng trữ ở các cơ quan đích của chúng. Các tác dụng của homon được khởi đầu bằng sự liên kết của homon vào thụ thể đặc trưng bên trong tế bào. Phức tạo ra liên kết vào các vùng riêng của ADN trong nhân, một tác động quyết định các tác động của gen.
Các chất phá vỡ nội tiết thường là các phân tử nhỏ, điều hoà hoạt động các gen đáp ứng estrogen theo phương thức tương tự như TCDD liên kết vào thụ thể Ah trong sự gây cảm ứng xitocrom P-450. Thụ thể estrogen, giống như thụ thể Ah, thường được tạo phức với hai phân tử protein sốc nhiệt Hsp 90, chúng phân li khi estrogen liên kết vào thụ thể. Giống như thụ thể Ah, thụ thể estrogen (ER) có vị trí liên kết phối tử và vị trí liên kết vào phân tử ADN. Xong toàn bộ trình tự được gây ra bởi liên kết Ah và liên kết ER có những điểm khác nhau (hình 5.17). Điều mà chúng ta biết về các quá trình này hội tụ ở sự hoạt hoá phiên mã gen được hoạt hoá bởi phối tử. Các đáp ứng sinh học bất thường do những biểu hiện gen thay đổi trong nhiễm độc estrogen môi trường dẫn đến làm thay đổi các chu trình homon tự nhiên và có liên quan tới sự cảm ứng ung thư vú và các biểu hiện dị thường khác.
Hình 5.17. Trình tự liên kết thụ thể estrogen. E2 = 17 -estrađiol, ER = thụ thể estrogen, ERE = yếu tố đáp ứng estrogen của gen được điều hoà, Hsp 90 = protein sốc nhiệt
5.5.2. Giới thiệu về các estrogen môi trường
Các homon môi trường can thiệp hệ nội tiết sản xuất và truyền homon bao gồm các thuốc trừ cỏ triazin, một vài PAH (3-metylcholantren), các thuốc trừ sâu cơ clo (DDT, DDE và đicofol, metoxiclo, toxaphen, đienđrin), các phenoxiaxit, một số PCB và đioxin. Thêm vào danh sách này gần đây là các hợp chất chứa oxi không chứa clo là bisphenol A sử dụng rộng rãi trong sản xuất chất dẻo policacbonat và một số nhựa epoxi, nó được thôi ra từ bao bì, chất hàn răng chế tạo từ chất dẻo và nhựa; p-n-nonylphenol, nó gặp trong môi trường như là sản phẩm phân huỷ của chất hoạt động bề mặt (ankylphenol polietoxilat) sử dụng làm chất tẩy rửa và một số nhựa; các phtalat este được sử dụng rộng rãi làm chất dẻo hoá cho nhiều loại chất dẻo
Bisphenol-A p-n-nonylphenol phtalat este
(R = butyl, hexyl, octyl
hoặc 2-etylhexyl
đietylstinbestrol (DES) 3-metylcholantren ER
E2
E2 ER
ERE khởi đầu Sự biến nạp
hsp 90 ER cã:
vị trí liên kết phối tử vị trí liên kết ADN
protein
gen đ-ợc điều hoà bởi E2
hr ARN mARN
quá trình Phần bào tan
Nh©n
C CH3
CH3
HO OH C9H19 OH
COOR COOR
OH
HO CH3
Các hậu quả phá huỷ nội tiết của các homon môi trường có thể không xảy ra ở động vật có vú nhiễm chúng lúc ban đầu, mà các tác động này xảy ra với sự truyền của chúng từ mẹ sang bào thai hoặc trứng do sự phá vỡ cân bằng homon trong sự kế thừa và gây ra sự sinh sản dị thường, hoặc gây ra những thay đổi dẫn đến ung thư khi trẻ trưởng thành.
Một bằng chứng ở người liên quan những ảnh hưởng có thể của các chất “bắt chước” estrogen đietylstibestrol (DES). DES là estrogen không steroit tổng hợp được sử dụng rộng rãi để tránh xẩy thai nhờ sự kích thích tổng hợp estrogen và progesteron trong nhau thai. Một số phụ nữ trẻ uống estrogen tổng hợp này phòng chống xẩy thai, và nhiều người con gái của các phụ nữ này còi cọc không sinh đẻ được và một số trong họ bị ung thư âm đạo. Các con đực bị tai hoạ dị thường về cơ quan sinh dục như giảm lượng tinh trùng và có thể tăng tai hoạ ung thư tinh hoàn.
Liều lượng ứng đáp của các estrogen và các estrogen môi trường có dạng chữ U.
Trái với hầu hết các chất độc khác (đáp ứng tăng theo liều), các ảnh hưởng lớn nhất xảy ra ở những liều thấp, các liều lớn ảnh hưởng giảm xuống tới một phạm vi nào đó (hình 5.18)
Hình 5.18. Đường biểu diễn đáp ứng - liều của estrogen và chất “bắt chước”
5.5.3. Các chất tăng sinh peroxisom.
Peroxisom là các cơ quan tử dưới tế bào có trong hầu hết các tế bào động vật và thực vật, thực hiện các chức năng trao đổi chất khác nhau bao gồm sự trao đổi chất của cholesterol và steroit, - oxi hoá các axit béo và sự hô hấp sinh hiđro peroxit. Các chất tăng sinh peroxisom là nhóm các chất ô nhiễm môi trường có cấu trúc khác nhau bao gồm các chất hữu cơ (2,4-D; 2,4,5-T), chất dẻo hoá (các este phtalat), các dung môi (percloetilen, axit tricloaxetic), một số thuốc (clofibrat, finofibrat, thiazoliđinđion) và phụ gia thực phẩm. Các chất này gây ra sự tăng lớn cả về kích thước và số lượng peroxisom.
Ở cấp độ mô, các triệu chứng bao gồm sự làm to gan do sự phì đại và tăng trưởng quá mức của túi mật. Nhiễm kéo dài của các chất tăng sinh peroxisom có nguy cơ sinh khối u gan, mặc dù chúng không phải là chất độc gen. Hoạt tính sinh ung thư như vậy bắt nguồn
LiÒu (thang logarit)
Đáp ứng phần
từ sự phá huỷ gián tiếp ADN gây ra do sự tăng sinh hiđro peroxit và tăng sinh tế bào. Các chất tăng sinh peroxisom có chức năng là chất tăng cường ung thư.
Có các bằng chứng cho thấy các chất tăng sinh peroxisom tác dụng như là các chất phá vỡ nội tiết. Ví dụ, enzim gây hương vị (aromatase) chuyển hoá testosteron thành estrađiol và anđrostenđion thành estron kém hoạt động và 17-hiđroxisteroit đehiđrogenaza. Cơ chế tác dụng của các chất tăng sinh peroxisom như là chất phá vỡ nội tiết có thể là sự thừa nhận chéo của thụ thể estrogen bởi các yếu tố đáp ứng estrogen (ERE) của các gen đáp ứng estrađiol.