Khóa luận nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài

T ổ ng quan v ề Rotundin

Công thức cấu tạo

Hình 1.1 Công th ứ c c ấ u t ạ o phân t ử rotundin

Tên khoa học: 5,8,13,13a – tetrahydro – 2,3,9,10 – tetramethoxy – 6H – dibenzo[a,g]quinolizin

Tên khác: l - tetrahydropalmatin, gindarin, caseanin, hyndarin

Công thức phân tử: C21H25NO4; khối lượng phân tử: 355,4 g/mol

Tính chất lý hoá

- Rotundin là một alkaloid ở thể rắn, có màu trắng, không mùi, không vị

Rotundin is insoluble in water and has limited solubility in ethanol and ether, but it dissolves readily in chloroform and dilute sulfuric acid When in salt form, rotundin becomes easily soluble in water.

- Phổ hồng ngoại (IR) đặc trưng [8]

- Rotundin mang đặc trưng hoá tính của N bậc 3: phản ứng với thuốc thử chung của alkaloid, tạo muối với các acid vô cơ

- Mạch kép: oxy hoá rotundin (màu trắng) bằng iod sẽ tạo thành palmatin có màu vàng [8].

Tác dụng dược lý

Rotundin có tác dụng an thần, gây ngủ và hạ nhiệt, đồng thời giúp hạ huyết áp Nghiên cứu cho thấy rotundin kéo dài thời gian ngủ do các thuốc barbituric gây ra trên súc vật thí nghiệm Ở liều cao, rotundin còn thể hiện tác dụng chống lại một số triệu chứng.

Rotundin, một hợp chất có tác dụng giảm triệu chứng trong quá trình cai nghiện cocaine và heroin, đã được nghiên cứu trên chuột cống Nghiên cứu cho thấy rằng rotundin có thể giúp cải thiện tình trạng của chuột trong quá trình cai nghiện Liều LD50 của rotundin trên chuột được xác định là 1,208 g/kg trọng lượng.

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ở mức độ phân tử, rotundin có ái lực gắn cao với receptor α1A và α2A adrenergic, receptor D1, D2 và D3 của dopamin, receptor 5-

Rotundin có tác dụng an thần và giảm đau, được cho là do hoạt động đối kháng trên các receptor D1, D2 và D3 của dopamine, cũng như ức chế receptor dopamin D2 Ngoài ra, rotundin còn đối kháng tác dụng kích thích của cocaine lên các receptor serotonin, noradrenalin và dopamin.

Nghiên cứu của Hong Xue và cộng sự cho thấy rotundin có tác dụng giải lo âu rõ rệt ở liều từ 0,1 mg/kg đến 2,5 mg/kg tính theo trọng lượng chuột Ngoài ra, tác dụng an thần của rotundin xuất hiện ở liều cao 5 mg/kg, có thể liên quan đến khả năng của rotundin như một chất chủ vận tại vị trí gắn benzodiazepin trên receptor GABA.

Chỉ định

- Điều trị chứng lo âu, mất ngủ

- Điều trị giảm đau như: đau nhức đầu, đau dây thần kinh, đau do loét hành tá tràng

- Hỗ trợ điều trị cai nghiện.

Dược độ ng h ọ c

Hiện tại, nghiên cứu về rotundin trên thế giới còn hạn chế, dẫn đến những hiểu biết về dược động học của chất này chưa đầy đủ Năm 2005, Hong Z.H và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu dược động học đường uống của rotundin trên chó Trong nghiên cứu, hỗn hợp racemic rotundin với liều 40mg/kg được đưa vào dạ dày chó qua ống luồn cùng với 5ml nước, và mẫu máu được lấy sau khi uống thuốc tại các thời điểm 5.

Nghiên cứu dược động học của rotundin cho thấy nồng độ thuốc trong máu đạt đỉnh (Tmax) sau 1,5 giờ và thời gian bán thải (t1/2) khoảng 6,77 giờ Nghiên cứu được thực hiện trên 12 người tình nguyện khỏe mạnh, sử dụng viên phân tán 60mg rotundin, cho thấy rotundin được hấp thu nhanh chóng.

C opyri ght @ Sc hool of Me di ci ne a nd Pha rm ac y, VNU

Tmax là 1,25 giờ, phân bố nhanh trong cơ thể trong 1 giờ đầu tiên và thải trừ chậm sau khoảng 10 giờ uống thuốc [11].

Một số chế phẩm của rotundin trên thị trường

- Các chế phẩm của rotundin trên thị trường hiện nay chưa có dạng thuốc giải phóng kéo dài

- Dạng viên nén: Rotundin TW3 (Foripharm), Rotunda (Dopharma), Stilux 60 (Traphaco), Rotundin 30 (Saokimpharma), Rudexen (Công ty Mediplantex), Transda (BV Pharma)

- Dạng thuốc tiêm: Ống tiêm rotundin sulfat 60mg/2ml (Phabaco)

- Siro an thần 100ml (Công ty cổ phần dược phẩm và thiết bị y tế Thanh Hoá).

T ổ ng quan v ề thu ố c gi ả i phóng kéo dài

Khái niệm

Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là chế phẩm giúp kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất, nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu ở mức điều trị trong thời gian dài Mục tiêu của GPKD là kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần sử dụng thuốc cho bệnh nhân, giảm tác dụng phụ không mong muốn và nâng cao hiệu quả điều trị.

Theo USP 26, thuốc GPKD phải giảm được ít nhất một nửa số lần dùng thuốc so với thuốc quy ước

MTC (nồng độ tối thiểu gây độc) và MEC (nồng độ tối thiểu có tác dụng) là hai khái niệm quan trọng trong dược lý Hình 1.2 minh họa đồ thị nồng độ của các loại thuốc trong máu, giúp hiểu rõ hơn về mối quan hệ giữa nồng độ thuốc và tác dụng cũng như độc tính của chúng.

A: Dạng thuốc quy ước C: Dạng thuốc có kiểm soát B: Dạng thuốc nhắc lại D: Dạng thuốc giải phóng kéo dài

Phân loại thuốc giải phóng kéo dài

Theo các tài liệu chính thống thuốc GPKD căn cứ vào cơ chế và mục đích giải phóng có thể phân loại như sau:

Thuốc giải phóng kéo dài, còn được gọi là sustained release, prolonged release, hay retard, là các chế phẩm dược phẩm có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian nhất định Mục tiêu của các loại thuốc này là duy trì nồng độ dược chất trong máu ở mức ổn định trong vùng điều trị mong muốn, có thể kéo dài đến hàng ngày, đặc biệt là với thuốc tiêm.

Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled release) là loại thuốc GPKD nâng cao, với khả năng duy trì nồng độ dược chất ổn định trong máu ở mức điều trị.

Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed release, time release) là loại thuốc tương tự như thuốc giải phóng có kiểm soát, nhưng có tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát chặt chẽ hơn theo một chương trình thời gian đã được định sẵn.

Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat-release) là các chế phẩm dược phẩm chứa liều lượng dược chất được giải phóng theo từng khoảng thời gian nhất định Điều này giúp duy trì nồng độ dược chất trong máu ở mức điều trị, mặc dù không ổn định Một ví dụ điển hình là dạng viên trong viên.

Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, side-specific release) là các chế phẩm dược phẩm có khả năng giải phóng phần lớn dược chất tại vị trí điều trị, giúp tăng cường nồng độ dược chất tại đích và tối ưu hóa hiệu quả điều trị.

Ưu, nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài

Duy trì nồng độ dược chất ổn định trong máu là rất quan trọng để đảm bảo hiệu quả điều trị, giảm thiểu dao động nồng độ thuốc và hạn chế các tác dụng phụ không mong muốn.

Giảm số lần sử dụng thuốc cho bệnh nhân giúp giảm phiền phức và tránh tình trạng quên hoặc bỏ thuốc, cũng như không cần thức dậy giữa đêm để uống thuốc Điều này đảm bảo sự tuân thủ điều trị, đặc biệt quan trọng đối với những người mắc bệnh mạn tính cần điều trị lâu dài như tăng huyết áp và đái tháo đường.

Nâng cao sinh khả dụng của thuốc giúp thuốc được hấp thu đều đặn và triệt để hơn Điều này cho phép tập trung nồng độ thuốc cao tại vị trí cần điều trị, từ đó phát huy tối đa tác dụng của thuốc.

Sử dụng liều thuốc cao hơn trong mỗi lần điều trị giúp giảm tổng lượng thuốc cần dùng trong suốt quá trình điều trị, từ đó làm giảm chi phí tổng thể cho cả liệu trình.

- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được

Thuốc GPKD là những loại thuốc yêu cầu kỹ thuật bào chế cao, với quá trình giải phóng thuốc khi uống phụ thuộc vào nhiều yếu tố Những yếu tố này bao gồm cả kỹ thuật bào chế và đặc điểm sinh học của người bệnh, và có thể thay đổi tùy theo phản ứng của từng cá nhân.

- Không phải dược chất nào cũng có thể bào chế được dưới dạng giải phóng kéo dài [1]

- Khó khăn trong việc điều chỉnh liều phù hợp cho từng người bệnh vì liều đã cố định trong một đơn vị phân liều với mọi người bệnh [1,18].

Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình

Sử dụng đường uống cho các hệ giải phóng kéo dài mang lại nhiều lợi ích, bao gồm sự tiện lợi cho người bệnh khi tự sử dụng và tính an toàn cao hơn so với các phương pháp tiêm thuốc.

Các sản phẩm được bào chế thành công dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài hầu hết được phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau:

- Cơ chế áp suất thẩm thấu

- Cơ chế trao đổi ion [1,2]

1.2.4.1 Cơ chế khu ế ch tán

- Hệ màng bao khuếch tán

Nguyên tắc cấu tạo của hệ thống này là sử dụng một màng polyme không tan trong dịch tiêu hóa để bao bọc dược chất, từ đó tạo ra hàng rào khuếch tán giúp kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất một cách hiệu quả.

Nguyên liệu tạo màng là các polyme không tan trong nước như: ethyl cellulose, polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit,

Một số dược chất đã được chế dưới dạng màng khuếch tán như theophylin, indomethacin, nitroglycerin, papaverin hydroclorid, aspirin,

- Hệ cốt trơ khuếch tán

Nguyên tắc cấu tạo của dược phẩm là dược chất được phân tán trong một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa, đóng vai trò như bộ khung mang thuốc Sau khi uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán vào dịch tiêu hóa, trong khi cốt trơ sẽ được đào thải nguyên vẹn ra ngoài.

Cốt thuốc được tạo ra từ các polyme không tan trong nước như polyme methyl methacrylat và polyvinyl clorid, kết hợp với một số tá dược vô cơ như dicalci phosphat và calci sulfat Ngoài ra, nhiều dược chất cũng được bào chế dưới dạng cốt khuếch tán, bao gồm theophylin, diaphylin, amphetamin, sắt sulfat và procainamid.

1.2.4 2 Cơ chế áp su ấ t th ẩ m th ấ u

Nguyên tắc cấu tạo của viên thuốc là sử dụng dược chất dễ tan trong nước, được dập thành viên và bao bọc bởi một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất Khi viên thuốc được uống, nước sẽ thẩm thấu qua màng, hòa tan dược chất và tạo ra áp suất thẩm thấu cao hơn áp suất bên ngoài Điều này giúp đẩy dung dịch dược chất ra khỏi viên thuốc và vào môi trường bên ngoài.

Các dược chất đã được bào chế dưới dạng viên nén thẩm thấu như acetazolamid, metroprolol, indomethacin, theophylin, kali clorid, nifedipin, [1,2]

1.2.4 3 Cơ chế trao đổ i ion

Cốt không tan với nhựa trao đổi ion là chất mang thuốc, trong đó các dược chất ion hóa được gắn kết Khi thuốc được uống, nó sẽ được giải phóng thông qua quá trình trao đổi với các ion có trong dịch tiêu hóa.

Các dược chất đã được chế dưới dạng cốt trao đổi ion tác dụng kéo dài như: amphetamin, phenylpropranolamin, ephedrin, [1,2]

1.2 3.4 Cơ chế hòa tan a) Màng bao hòa tan

Nguyên tắc cấu tạo của dược phẩm liên quan đến việc dược chất được bao bọc bởi một màng hòa tan chậm hoặc bị ăn mòn dần trong đường tiêu hóa Màng này đóng vai trò như một hàng rào, giúp làm chậm quá trình giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc Bên cạnh đó, cốt thân nước và cốt sơ nước cũng có tính chất ăn mòn, góp phần vào hiệu quả của việc giải phóng dược chất.

Nguyên tắc cấu tạo của hệ thống giải phóng thuốc bao gồm việc kết hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc với sáp, chất béo, tạo thành cốt mang thuốc Sau khi được uống, cốt này sẽ từ từ hòa tan hoặc bị ăn mòn trong đường tiêu hóa, giúp kéo dài thời gian giải phóng dược chất.

Cốt thân nước được tạo thành từ các tá dược có phân tử lượng lớn, có khả năng trương nở và hòa tan trong nước, bao gồm alginat, gôm adragant, gôm xanthan, CMC và HPMC.

Sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel được biểu thị theo phương trình Noyes-Whitney:

ℎ A(Cs –C) Trong đó: D: hệ số khuếch tán của dược chất

H: bề dày khuếch tán A: diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trường hòa tan Cs: nồng độ bão hòa dược chất

C: nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan [1,2,18]

Cốt trơ chủ yếu hấp thụ nước qua hệ vi mao quản, trong khi cốt thân nước hút nước nhờ vào bản chất polymer của nó Do đó, lực nén dường như không ảnh hưởng nhiều đến tốc độ giải phóng dược chất từ cốt thân nước.

- Phương pháp bào chế đơn giản: thường theo phương pháp tạo hạt rồi đem dập viên

- Áp dụng được cho cả các dược chất có phân tử lượng lớn [1,2,18]

- Quá trình giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào pH và hệ enzym đường tiêu hóa

- Khó đạt được sự giải phóng hằng định theo động học bậc 0 như hệ màng bao khuếch tán [1,2,18]

Cốt sơ nước ăn mòn nguyên liệu được tạo ra từ tá dược sơ nước, chủ yếu bao gồm các sáp và tá dược béo như alcol béo, acid béo, các este của chúng và dầu hydrogen hóa Các polyme ăn mòn theo pH như Eudragit cũng được sử dụng Sau khi uống, cốt sẽ bị hệ tiêu hóa tác động.

Quá trình thủy phân và ăn mòn dược chất diễn ra chủ yếu trong đường tiêu hóa, đặc biệt là ở ruột Do đó, sự giải phóng dược chất phụ thuộc vào các điều kiện ngoại môi như pH và hệ enzym.

Vài nét v ề d ạ ng thu ố c gi ả i phóng kéo dài t ạ o c ố t khu ếch tán thân nướ c

Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước

Tốc độ giải phóng dược chất (GPDC) phụ thuộc vào khả năng ăn mòn polyme trên bề mặt cốt, trong khi đối với cốt thân nước, việc hình thành lớp gel và thời gian tạo lớp gel là yếu tố quyết định lượng thuốc được giải phóng Độ dày của lớp gel ảnh hưởng đến các kênh khuếch tán thuốc và khoảng cách giữa lớp khuếch tán và lớp ăn mòn Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phóng qua các bước nhất định.

- Cốt thấm nước và hoà tan lớp dược chất ở bề mặt cốt

- Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hoá kiểm soát quá trình GPDC

- Môi trường hoà tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hoà tan dược chất và cốt

- Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài

H ì nh 1.3 Cơ chế gi ải phóng dượ c ch ấ t t ừ h ệ c ốt ăn mòn và cốt thân nướ c a C ốt ăn mòn b C ốt thân nướ c

Dược chất phân tán trong cốt polyme

Lớp gel Lớp khuếch tán

Lớp ăn mòn Ăn mòn bề mặt

Dược chất phân tán trong cốt polyme

Khi quá trình trương nở tiếp tục thì lớp gel dày lên và làm giảm tốc độ GPDC

Quá trình hydrat hóa diễn ra liên tục, khiến polyme thoát ra từ bề mặt cốt và gia tăng tốc độ hòa tan Đối với các dược chất dễ tan, chúng có thể được giải phóng qua cả cơ chế khuếch tán và ăn mòn; trong khi đó, đối với các dược chất ít tan, cơ chế ăn mòn trở thành yếu tố nổi bật.

Để bào chế hệ kiểm soát GPDC hiệu quả, quá trình hydrat hóa polyme và tốc độ hình thành lớp gel trên bề mặt cần diễn ra nhanh chóng nhằm ngăn chặn sự GPDC.

Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất

Tốc độ giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm khả năng hòa tan của dược chất, khả năng trương nở và ăn mòn của polyme, cũng như đặc tính hòa tan, khuếch tán và phân bố của dược chất trong cốt polyme Thêm vào đó, tỷ lệ các thành phần và hình dạng của hệ cũng đóng vai trò quan trọng Độ nhớt và tính đàn hồi của polyme cũng có ảnh hưởng đáng kể đến quá trình giải phóng dược chất.

1.3.3.1 Ảnh hưở ng c ủ a đặ c t í n h dượ c ch ấ t Đối với các dược chất rất ít tan (ví dụ < 0,01 mg/ml), được hòa tan chậm và khuếch tán chậm qua lớp gel Bên cạnh đó, cơ chế giải phóng chính là sự ăn mòn qua bề mặt của cốt hydrat hóa Trong trường hợp này việc kiểm soát ăn mòn cốt có thể đạt được sự duy trì GPDC khi di chuyển qua đường tiêu hóa là rất khó Đối với các dược chất dễ tan sẽ được hòa tan trong lớp gel và khuếch tán ra ngoài môi trường

Quá trình giải phóng dược chất chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố như pH, tốc độ tạo gel, khả năng thấm nước vào gel và các đặc tính khác của gel Đối với dược chất tan trong nước, có thể sử dụng các loại HPMC có độ nhớt cao như HPMC K4M CR, K15M CR hoặc K100M CR để bào chế cốt thân nước Trong khi đó, với các dược chất ít tan, HPMC có độ nhớt thấp như K100 LV CR và E50 LV thường hỗ trợ quá trình giải phóng dược chất chủ yếu qua cơ chế ăn mòn.

1.3.3.2 Ảnh hưở ng c ủa tá dược trương nở

Một số đặc tính của TD trương nở ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất (GPDC), bao gồm kích thước tiểu phân, khối lượng phân tử, độ nhớt, cấu trúc hóa học và nồng độ sử dụng Kích thước tiểu phân mịn giúp tăng tốc độ hydrat hóa polyme, từ đó cải thiện kiểm soát GPDC Tốc độ GPDC thường giảm khi sử dụng HPMC hoặc chitosan có khối lượng phân tử cao Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt rõ rệt về tốc độ GPDC khi sử dụng các loại HPMC có khối lượng phân tử khác nhau.

Sử dụng nhớt cao hoặc lượng lớn polyme như HPMC, gôm xanthan và chitosan trong viên sẽ tạo gel hiệu quả hơn, giúp làm chậm tốc độ khuếch tán và ăn mòn, từ đó làm chậm tốc độ giải phóng dược chất (GPDC) Tỷ lệ các nhóm thế methoxyl và hydroxypropyl của HPMC cũng có ảnh hưởng đáng kể đến quá trình GPDC.

1.3.3.3 Ảnh hưở ng c ủ a t á dượ c độ n Đối với các TD độn không tan trong nước và có khả năng trương nở kém như MCC đóng vai trò chính trong cấu trúc gel và thường làm giảm tốc độ GPDC Đối với các dược chất có độ tan cao hoặc tan ít trong nước, dãy các thứ tự ảnh hưởng của

TD độn đến tốc độ GPDC được xếp theo thứ tự giảm dần như sau: Lactose > MCC > tinh bột biến tính

1.3.3.4 Ảnh hưở ng c ủ a t á dược điề u ch ỉ nh pH v à gi ú p ổn đị nh thu ố c

Mức độ kiểm soát pH của vi môi trường phụ thuộc vào hằng số ion hóa và khả năng hòa tan của các chất điều chỉnh Thông thường, pKa của axit cao hơn dẫn đến vi môi trường pH cao hơn Để kiểm soát vi môi trường pH, các polyme điều chỉnh cũng có thể thay đổi cấu trúc gel, tốc độ ăn mòn cốt và ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng Sự kết hợp giữa hai dạng này có thể tác động đến quá trình giải phóng mà không phụ thuộc vào pH.

Tốc độ GPDC từ hệ thường phụ thuộc vào đặc tính và tỷ lệ của dược chất và

Việc điều chỉnh pH trong hệ cốt bằng cách thêm vào các chất điều chỉnh pH có khối lượng phân tử nhỏ, như acid tartaric hoặc acid citric, có thể làm tăng tốc độ hình thành lớp gel và thay đổi pH trong lớp gel.

Tá dược điều chỉnh pH đóng vai trò quan trọng trong việc ổn định các thành phần trong hệ cốt Chẳng hạn, Bupropion HCl, một loại thuốc giảm đau, dễ bị phân hủy trong môi trường kiềm Để bào chế dạng thuốc GPKD, việc sử dụng acid yếu hoặc muối của acid mạnh như acid tartaric, citric, ascorbic, L-cystein HCl và glycin HCl giúp tạo ra môi trường acid xung quanh dược chất, từ đó ngăn chặn sự phân hủy.

1.3.3.5 Ảnh hưở ng c ủ a mu ố i v à c á c ch ất điệ n phân

Khi nồng độ ion trong dung dịch polyme tăng, khả năng hòa tan và hydrat hóa của polyme thường giảm Các ion có tác động khác nhau đến khả năng hydrat hóa của polyme, và cellulose ether thể hiện tính nhạy cảm đáng kể đối với sự hiện diện của các ion này.

Theo nghiên cứu tại Trường Y Dược, Đại học Quốc gia, thứ tự hòa tan của các ion được xác định là clorid < tartarat < phosphat và kali < natri Sự thay đổi trạng thái hydrat hóa của polyme trong dung dịch chịu ảnh hưởng bởi độ nhớt của môi trường hòa tan Ở nồng độ ion thấp, quá trình hydrat hóa polyme không bị ảnh hưởng, nhưng khi nồng độ ion cao, điều này cản trở sự hình thành lớp gel.

Mức độ ảnh hưởng của polyme và tính tan của các ion phụ thuộc vào loại polyme cụ thể Chất điện phân hoặc muối chỉ có ảnh hưởng đáng kể khi nồng độ sử dụng lớn và tùy thuộc vào thành phần của môi trường hòa tan.

1.3.3.6 Ảnh hưở ng c ủ a quá trình b à o ch ế Ảnh hưởng của lực nén đến quá trình GPDC từ hệ cốt thân nước hầu như không đáng kể khi các viên được bào chế với một mức tối ưu các polyme Lực nén ảnh hưởng đến việc tạo thành các lỗ xốp trên bề mặt viên Tuy nhiên, các lỗ xốp của cốt hydrat hóa phụ thuộc vào độ xốp ban đầu thì lực nén cho thấy ít ảnh hưởng đến tốc độ GPDC Tốc độ dập viên được báo cáo tỷ lệ nghịch với sức căng bề mặt của viên

1.3.3.7 Ảnh hưở ng c ủ a đặ c t í nh d ạ ng thu ố c

Mức độ thay đổi hình dạng và kích thước viên nén ảnh hưởng đến diện tích bề mặt và quá trình GPDC từ cốt HPMC Các viên chứa HPMC với kích thước và hình dạng khác nhau nhưng có hằng số tỷ lệ diện tích bề mặt cốt/thể tích tương tự sẽ cho kết quả GPDC giống nhau.

M ộ t s ố công trình nghiên c ứ u bào ch ế các d ạ ng thu ố c ch ứ a rotundin sulfat

Tại Việt Nam, các nghiên cứu hiện nay chủ yếu tập trung vào việc cải thiện độ tan của rotundin trong đường tiêu hóa, đặc biệt thông qua việc bào chế hệ phân tán rắn chứa l-tetrahydropalmatin.

Nghiên cứu bào chế pellet chứa hệ tự vi nhũ hóa rotundin đã được tiến hành, cùng với việc khảo sát ảnh hưởng của polymer đến quá trình kết tinh và hòa tan của rotundin Đồng thời, việc nghiên cứu hệ tự vi nhũ hóa rotundin cũng được thực hiện nhằm nâng cao hiệu quả điều trị Cuối cùng, nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng của viên rotundin sulfat thay thế viên rotundin base đã được thực hiện để cải thiện hiệu quả điều trị.

Nghiên cứu của Nguyễn Minh Chính và cộng sự (2016) đã tối ưu hóa công thức viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài, với thành phần bào chế gồm: 76,6 mg RS, 23,4 mg lactose, 76,3 mg HPMC K4M, 31,6 mg NaCMC, 3% magnesi stearat và talc (9:1), cồn PVP 10% vừa đủ, và 92,1 mg Avicel PH102 Viên nén đạt lực gây vỡ 8 ± 0,5 KP và sau 8 giờ giải phóng khoảng 80,3% RS, với giá trị f2 = 75,15 và 2 đường cong.

Copyright @ Trường Đại học Y Dược, VNU, kết hợp giữa thực nghiệm và phần mềm dự đoán theo quy định của FDA.

Bài viết tổng quan các tài liệu và nghiên cứu về bào chế thuốc chứa RS, lựa chọn tá dược tạo cốt thân nước để bào chế viên RS giải phóng kéo dài Phương pháp xát hạt ướt được ưu tiên do đảm bảo phân phối dược chất đồng đều trong từng viên, giúp duy trì sự đồng nhất về khối lượng và hàm lượng dược chất Phương pháp này cũng cải thiện nhược điểm hóa lý của rotundin, phù hợp với dược chất RS.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨ U

Nguyên v ậ t li ệ u và thi ế t b ị

B ả ng 2.1 Nguyên li ệ u và hóa ch ấ t trong nghiên c ứ u

STT Nguyên liệu và hóa chất Nguồn gốc Tiêu chuẩn

1 Rotundin sulfat chuẩn 98,5% Việt Nam TCNSX

2 HPMC (Metholose 100.000 RS) Shin-Etsu USP 24

3 Gôm Xanthan Trung Quốc USP

4 HPMC (Metholose 4000 SR) Trung Quốc USP 24

5 Avicel PH 101 Đài Loan BP 2000

7 Magnesi stearat Trung Quốc USP 29

8 Na2HPO4 Trung Quốc BP 98

9 NaH2PO4 Trung Quốc BP 98

11 Nước tinh khiết Việt Nam DĐVN V

2.1.2 Thiết bị và dụng cụ

- Máy dập viên tâm sai (Đức)

- Máy thử độ hoà tan DRS – 14 (Ấn Độ)

- Máy đo quang phổ UV - Vis Cary (SHIMADZU UV 1061 - Nhật Bản)

- Cân xác định độ ẩm Precisa XM60 (Thụy Sỹ)

- Cân phân tích AUW 220 (Nhật Bản)

- Máy siêu âm Elmasonic S100H (Đức)

- Máy đo độ cứng Pharmatest PTB 511B (Đức)

- Máy đo tỉ trọng biểu kiến ERWEKA SVM (Đức)

- Máy đo pH AL20 pH-Aqualitic (Đức)

- Cốc thủy tinh, đũa thủy tinh, ống nghiệm, bình định mức, rây các cỡ 180,

N ộ i dung nghiên c ứ u

Các nội dung nghiên cứu trong đề tài được thể hiện trong sơ đồ sau:

Hình 2.1 Sơ đồ tóm t ắ t n ộ i dung nghiên c ứ u

Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài Đánh giá khả năng kiểm soát GPDC của HPMC (Metholose 4000 SR;

Chứng minh quá trình GPDC theo Higuchi

Bài viết này tập trung vào việc bào chế và đánh giá các mẫu viên rotundin sulfat với cơ chế giải phóng kéo dài, sử dụng các tỷ lệ khác nhau của tá dược tạo cốt metholose 100.000 Nghiên cứu sẽ phân tích ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược độn đến khả năng giải phóng rotundin sulfat từ viên, nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị.

Ngoại suy công thức viên và đánh giá khả năng GPDC của viên dự đoán là bước quan trọng trong quá trình tối ưu hóa công thức Sử dụng phần mềm thiết kế thông minh để cải thiện hiệu suất và độ chính xác của viên tối ưu, giúp nâng cao hiệu quả sản phẩm.

Phương pháp thự c nghi ệ m

Viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt [2] Công thức bào chế cơ bản được trình bày ở bảng 2.2

B ả ng 2.2 Công th ứ c bào ch ế cơ bả n

2 Tá dược tạo cốt Thay đổi theo nghiên cứu (100 -160 mg)

3 Tá dược độn Thay đổi theo nghiên cứu ( 0 – 78,5 mg)

Tổng khối lượng viên 300 mg

• Nghiền mịn rotundin sulfat và tá dược, rây qua rây 250

• Cân và trộn rotundin sulfat, tá dược tạo cốt và tá dược độn thành hỗn hợp đồng nhất

• Thêm từ từ dung dịch ethanol 96% vừa đủ tạo khối bột ẩm

• Ủ ẩm trong vòng 30-40 phút Xát hạt qua rây 500

• Sau khoảng thời gian 10-15 phút, lấy hạt ra sửa qua rây 500 Tiếp tục sấy ở nhiệt độ trên trong khoảng 30 phút đến khi hạt còn độ ẩm 2-3%

• Cân và trộn tá dược trơn (đã rây qua rây 180) với cốm khô

• Dập viên bằng máy dập viên tâm sai với bộ chày cối đường kính 10 mm, khối lượng viên 300 mg, độ cứng 8 ± 0,5 kP

2.3.2 Phương pháp xác định khối lượng riêng của bột (hạt)

Khối bột (hạt) được đo với khối lượng chính xác và cho vào ống đong để xác định thể tích Khối lượng riêng thô của khối bột (hạt) được tính bằng tỷ lệ giữa khối lượng và thể tích của nó.

Khối bột được đặt lên máy và gõ với tần số xác định nhằm đạt được độ đặc khít tối ưu Khối lượng riêng biểu kiến được tính bằng tỷ lệ giữa khối lượng và thể tích của khối bột sau khi trải qua quá trình lắc và gõ.

Cân m (g) bột (hạt) và cho vào ống đong 50 ml để đo thể tích khối bột (V t) Đặt ống đong lên máy đo khối lượng riêng biểu kiến ERWEKA SVM với tần số gõ 100 lần/phút và thời gian gõ 500 giây Sau khi gõ, ghi lại thể tích khối bột (Vbk).

- Kết quả: Khối lượng riêng (dt), khối lượng riêng biểu kiến (dbk) được tính theo công thức: d t = 𝑚

Từ kết quảtrên xác định chỉ số Carr (C) theo công thức:

𝑑𝑏𝑘−𝑑𝑡 𝑑𝑏𝑘 x 100 Chỉ số C biểu thị khả năng trơn chảy của bột (hạt) C càng lớn khả năng trơn chảy của bột (hạt) càng kém

- C trong khoảng 16 – 20: trơn chảy tương đối tốt

- C trong khoảng 21 – 25: có thể chảy được

Làm 3 lần lấy kết quả trung bình

2.3.3 Phương pháp định lượng rotundin sulfat trong viên nén

Cân từ 10 đến 20 viên, tính khối lượng trung bình và nghiền thành bột mịn Cân chính xác khoảng 0,1g rotundin sulfat, sau đó lắc với 70 ml nước trong 15 phút Thêm nước để đạt tổng thể tích 100,0 ml và trộn đều Lọc dung dịch và loại bỏ 20 ml dịch lọc đầu Pha loãng 10,0 ml dịch lọc này thành 100,0 ml bằng nước và trộn đều Tiếp tục pha loãng 10,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng nước Cuối cùng, đo độ hấp thụ của dung dịch ở bước sóng 283 nm với cốc đo dày 1cm, mẫu trắng là nước.

C opyri ght @ Sc hool of Me di ci ne a nd Pha rm ac y, VNU nước

Hàm lượng dược chất trong viên được tính theo công thức:

Trong đó: D t : Mật độ quang của dung dịch thử (Abs)

Dc: Mật độ quang của dung dịch chuẩn (Abs) mt: Khối lượng của bột viên cân để định lượng (g) mc: Khối lượng RS chuẩn cân để định lượng (g)

2.3.4 Phương pháp đánh giá viên

2.3.4.1 Đánh giá độ c ứ ng c ủ a viên Độ cứng của viên thường được đánh giá bằng cách xác định lực bẻ vỡ viên

Phương pháp này dựa trên nguyên tắc đặt viên theo chiều đứng và áp dụng một lực F vừa đủ để làm vỡ viên Độ cứng của viên được thể hiện qua đại lượng H.

H = F/IIdh Trong đó: H là độ cứng của viên (N/cm 2 )

F là lực bẻ vỡ viên (N) d là đường kính viên (cm) h là độ dày viên (cm)

Làm 10 viên lấy kết quả trung bình

Yêu cầu: viên có độ cứng H > 50 (N/cm 2 ) là chấp nhận được

2.3.4.2 Đánh giá khảnăng giải phóng RS từ viên nén dạng cốt GPKD

Sử dụng máy thử độ hòa tan DRS – 14 để đánh giá tốc độ giải phóng RS từ viên trong 8 giờ ở môi trường pH = 7,2, với các điều kiện và bước tiến hành cụ thể.

+ Điều kiện thử: tốc độ quay: 100 vòng/phút, môi trường thử: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH = 7,2; nhiệt độ môi trường thử: 37 ± 0,5 0 C

+ Thời điểm lấy mẫu: 1,2,3,4,5,6,7,8 giờ Hút 7ml mẫu, có bù dịch sau mỗi giờ

+ Định lượng dược chất bằng phương pháp đo quang phổ tử ngoại tại bước sóng 283 nm [1]

+ Từ các kết quả đo độ hấp thụ, tính nồng độ rotundin sulfat trong dung dịch đệm phosphat pH = 7,2 bằng phương pháp điểm chuẩn

Từ đó, suy ra hàm lượng và tỷ lệ (%) rotundin sulfat được giải phóng từ viên

Trong đó: Ct: nồng độ dung dịch chuẩn (mg/ml)

Ci-1: nồng độ dung dịch thử đã hiệu chỉnh tại thời điểm trước đó (mg/ml)

Dc: mật độ quang dung dịch chuẩn (Abs)

Dn: mật độ quang của dung dịch thử hút ở lần thứ n (Abs) fn: hệ số pha loãng V: thể tích môi trường thử hòa tan (V = 900 ml)

V0: thể tích mẫu dung dịch thử lấy ra mỗi lần (V0= 7 ml) m: hàm lượng dược chất của mẫu viên nén (mg)

Mỗi lần làm 3 lần lấy kết quả trung bình

So sánh đồ thị hòa tan dược chất: sử dụng chỉ số f2theo quy định của FDA: f2 = 50.lg{[1 + 𝑛 1 ∑ (𝑅 𝑛 𝑡=1 𝑡 − 𝑇 𝑡 ) 2 ] −0,5 100}

Trong đó: n: số điểm lấy mẫu

Rt là tỷ lệ phần trăm (%) dược chất hòa tan tại thời điểm t của mẫu dự đoán, trong khi Tt là tỷ lệ phần trăm (%) dược chất hòa tan tại thời điểm t của mẫu nghiên cứu Đánh giá sự tương đương giữa hai đồ thị được thực hiện khi f2 nằm trong khoảng từ 50 đến 100.

+ Nếu f 2 = 100: hai đồ thị được coi là giống nhau hoàn toàn

+ Nếu f 2 = 50: hai đồ thị có sự sai khác trung bình tại mỗi thời điểm là 10%

+ Nếu f2 < 50: hai đồ thị được coi là không tương đương

2.3.5 Đánh giá động học của dạng thuốc giải phóng kéo dài

Phần mềm Splus được sử dụng để phân tích quá trình giải phóng dược chất từ viên nén thông qua các mô hình động học như bậc không, bậc một, Weibull, Higuchi, Hixson-Crowell và Korsmeyer-Peppas.

Căn cứ vào giá trị AIC và R 2 HC định mô hình giải phóng phù hợp với dạng bào chế nhất Công thức tính giá trị AIC:

AIC = n x ln (σ 2 ) + 2 x p Trong đó: n là cỡ mẫu, σ 2 là phương sai và p là số tham số trong mô hình Công thức tính:

𝑛−𝑝(1 − R 2 ) Trong đó: n: số điểm lấy mẫu p: số tham số của mô hình

So sánh giá trị AIC và R² HC khi khớp với các mô hình động học cho thấy rằng giá trị AIC nhỏ nhất và/hoặc R² HC lớn nhất tương ứng với mô hình phù hợp nhất.

Các mô hình độ ng h ọ c:

• Động học bậc 0: Qt = Q0 + k0.t Trong đó: Qt: lượng dược chất giải phóng ban đầu

Q0: lượng dược chất giải phóng ở thời điểm t k0: hằng số tốc độ giải phóng bậc không t là thời gian (h)

Mô hình động học bậc 0 là công cụ hữu ích để mô tả quá trình giải phóng dược chất từ các dạng bào chế có kiểm soát, bao gồm hệ trị liệu qua da, viên nén chứa dược chất ít tan, hệ màng bao và hệ thẩm thấu.

• Động học bậc 1: C = C 0 (1 – e -kt ) Trong đó: C: % dược chất giải phóng ở thời điểm t

C0: % dược chất giải phóng ở thời điểm t∞ (100%) k: hằng số tốc độ giải phóng bậc 1

Mô hình động học bậc 1 được sử dụng để mô tả sự giải phóng dược chất dễ

C opyri ght @ Sc hool of Me di ci ne a nd Pha rm ac y, VNU tan trong nước từ cốt xốp

Mô hình Weibull được biểu diễn bằng công thức m = 1 - e^(-((t - Ti) / a)^b), trong đó m là tỷ lệ dược chất được giải phóng trong dung dịch tại thời điểm t, a là tham số tỷ lệ xác định thang chia thời gian của quá trình giải phóng.

Ti là tham số định vị thể hiện thời gian tiềm ẩn trước khi quá trình giải phóng bắt đầu, trong khi b là tham số hình dạng đặc trưng cho đồ thị giải phóng.

• Mô hình Higuchi: Qt = KH.t 1/2 Trong đó: K H : hằng số giải phóng theo động học Higuchi

Qt: lượng dược chất giải phóng ở thời điểm t

Higuchi đã mô tả quá trình giải phóng dược chất theo định luật Fick, trong đó sự khuếch tán phụ thuộc vào căn bậc hai của thời gian Mô hình này có thể áp dụng cho nhiều dạng bào chế giải phóng có điều chỉnh, bao gồm các hệ trị liệu qua da và viên nén chứa dược chất dễ tan trong nước.

• Mô hình Hixson – Crowell: Q = Q 0 (1- (1- Kst) 3 ) Trong đó: Q: lượng dược chất giải phóng tại thời điểm t

Q0: lượng dược chất giải phóng ban đầu

Ks: hằng số liên quan đến bề mặt – diện tích

• Mô hình Korsmeyer – Peppas: Qt/Q∞ = Kk.t n Trong đó: n: hệ số giải phóng

Kk: hằng số giải phóng theo động Korsmeyer

Mô hình Korsmeyer – Peppas được áp dụng để phân tích quá trình giải phóng dược chất từ các cốt polyme, đặc biệt khi cơ chế giải phóng chưa được xác định rõ ràng hoặc khi có nhiều cơ chế giải phóng diễn ra đồng thời.

2.3.6 Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức

Phương pháp bào chế viên nén cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài được chọn để đảm bảo phần trăm giải phóng dược chất tối ưu sau mỗi giờ, nhằm cải thiện hiệu quả của công thức viên nén RS GPKD trong thiết kế thí nghiệm.

C opyri ght @ Sc hool of Me di ci ne a nd Pha rm ac y, VNU nghiệm và tối ưu hóa công thức như sau:

Bố trí thí nghiệm bằng phần mềm Modde 8.0 (Umetrics Inc, USA): thiết kế thí nghiệm cổ điển một cách ngẫu nhiên dựa trên nguyên tắc hợp tử tại tâm

KẾ T QU Ả NGHIÊN C Ứ U

Kho ả ng tuy ến tính và đườ ng chu ẩn định lượ ng rotundin b ằ n g phương pháp UV trong môi trườ ng methanol

Đo độ hấp thụ quang của các dung dịch chuẩn rotundin trong methanol với nồng độ từ 5 đến 50 µg/ml đã được thực hiện Đồ thị được xây dựng để thể hiện mối liên hệ giữa nồng độ rotundin và độ hấp thụ quang, với kết quả được trình bày trong hình 3.1.

Hình 3.1 Đồ th ị bi ể u di ễ n m ối tương quan tuyế n tính gi ữa độ h ấ p th ụ quang và n ồng độ rotundin sulfat trong methanol

Giá trị hệ số tương quan R² = 0,9989 cho thấy có mối tương quan tuyến tính giữa nồng độ dung dịch rotundin sulfat trong dung môi methanol từ 5 đến 50 µg/ml và độ hấp thụ quang của dung dịch.

Kết quả độ hòa tan bão hòa của RS trong các môi trường pH = 1,2; pH = 4,5; pH = 6,8 được thể hiện ở bảng 3.1

B ả ng 3.1 K ế t qu ả đo độ hòa tan bão hòa c ủa RS trong các môi trườ ng pH Abs C (àg/ml)

Từ bảng 3.1 ta thấy độ tan của RS trong môi trường pH 4,5 – 6,8 tốt hơn trong môi trường pH 1,2

Tiến hành pha các mẫu thử có nồng độ lần lượt là 0,00167; 0,0025; 0,0033;

0,005; 0,01 mg/ml, đo độ hấp thụ quang ở bước sóng 283 nm Kết quả thể hiện trong bảng 3.2 và hình 3.2

B ả ng 3.2 Độ h ấ p th ụ quang c ủ a RS theo n ồng độ t ại bướ c sóng 283 nm

Nồng độ (mg/ml) 0,00167 0,0025 0,0033 0,005 0,01 Độ hấp thụ quang

Hình 3.2 Đườ ng chu ẩ n c ủ a dung d ịch RS trong môi trường đệ m phosphat 7,2

Trong khoảng nồng độ RS từ 0,0167 mg/ml đến 0,01 mg/ml, mối quan hệ tuyến tính giữa nồng độ RS và mật độ quang trong các môi trường hòa tan được xác nhận với hệ số tương quan R² gần 1.

Chúng tôi đã áp dụng phương pháp đo quang trong môi trường pH = 7,2 để khảo sát nồng độ RS được giải phóng vào môi trường sau khoảng thời gian 8 giờ.

Ảnh hưở ng c ủ a lo ạ i và t ỷ l ệ tá dượ c t ạ o c ố t t ớ i kh ả năng giả i phóng

Sử dụng Metholose 4000 SR, 100.000 RS và gôm xanthan với tỷ lệ bằng nhau để tạo tá dược cho viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài theo phương pháp đã nêu Các công thức bào chế được trình bày chi tiết trong bảng 3.3 Hàm lượng dược chất trong các mẫu viên được định lượng bằng phương pháp đo quang, với kết quả đạt từ 99 ± 5%.

B ả ng 3.3 Thành ph ầ n các công th ứ c viên nghiên c ứ u v ới tá dượ c t ạ o c ố t khác nhau

Thành phần Khối lượng trong các công thức (mg)

Ethanol 96% được sử dụng để đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ các mẫu viên bào chế theo phương pháp đã nêu ở mục 2.3.4.2 Kết quả của nghiên cứu được trình bày chi tiết trong bảng 3.4 và hình 3.3.

B ả ng 3.4 K ế t qu ả gi ả i phóng rotundin sulfat t ừ viên nghiên c ứ u v ới tá dượ c t ạ o c ố t khác nhau

Công thức Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng theo thời gian

1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ 7 giờ 8 giờ CT1 62,08 72,41 72,84 78,92 84,25 86,13 93,88 100,02

Hình 3.3 T ốc độ gi ả i phóng rotundin sulfat t ừ viên nghiên c ứ u v ớ i tá dượ c t ạ o c ố t khác nhau

Việc sử dụng Metholose 4000 SR, 100.000 RS và gôm xanthan trong kiểm soát giải phóng và dung dịch ethanol 96% làm tá dược dính đã cho thấy hạt thu được có khả năng chịu nén tốt, với viên đạt độ cứng khoảng 8±0,5 kP So sánh giữa Metholose 4000 SR và 100.000 RS với cùng tỷ lệ cho thấy tỷ lệ rotundin sulfat giải phóng theo thời gian tăng theo thứ tự Metholose 100.000 RS < Metholose 4000 SR.

< gôm xanthan Lựa chọn viên CT1 cho các nghiên cứu tiếp theo

Bài viết này trình bày quy trình bào chế các mẫu viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài với các tỷ lệ khác nhau của tá dược Metholose 100.000 RS theo phương pháp được mô tả ở mục 2.3.1 Các công thức bào chế cụ thể được liệt kê trong bảng 3.5.

B ả ng 3.5 Thành ph ầ n các công th ứ c viên v ớ i t ỷ l ệ khác nhau c ủ a

Thành phần Khối lượng trong các công thức (mg)

CT1 CT4 CT5 CT6 CT7

Ethanol 96% Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ

Kết quả phần trăm giải phóng dược chất với các tỷ lệ khác nhau của Metholose 100.000 RS được cho bởi bảng 3.6

B ả ng 3.6 K ế t qu ả gi ải phóng dượ c ch ấ t v ớ i các t ỷ l ệ khác nhau c ủ a

Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng theo thời gian

1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ 7 giờ 8 giờ CT1 62,08 72,41 72,84 78,92 84,25 86,13 93,88 100,00

Hình 3.4 T ốc độ rotundin sulfat gi ả i phóng t ừ viên v ớ i t ỷ l ệ khác nhau c ủ a Metholose 100.000 RS

Kết quả từ bảng 3.6 và hình 3.4 cho thấy rằng khi tăng lượng Metholose 100.000 RS trong viên (100 mg, 120 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg), tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên giảm dần Viên CT4, với thời gian giải phóng dược chất kéo dài 8 giờ, đã được lựa chọn cho các nghiên cứu tiếp theo.

Ảnh hưở ng c ủ a lo ạ i và t ỷ l ệ tá dược độ n t ớ i kh ả năng giả i phóng rotundin

Các mẫu viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài được bào chế bằng cách sử dụng tá dược độn lactose và Avicel PH101 với các tỷ lệ khác nhau, theo phương pháp đã mô tả ở mục 2.3.1 Thông tin chi tiết về các công thức bào chế này được trình bày trong bảng 3.7.

Bảng 3.7 Thành ph ầ n các công th ứ c viên nghiên c ứ u v ớ i t ỷ l ệ tá dược độ n khác nhau

Khối lượng trong các công thức (mg)

Ethanol 96% Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ

B ả ng 3.8 K ế t qu ả đánh giá tỉ tr ọ ng c ủ a b ộ t (h ạ t) c ủ a các m ẫ u trong CT4,

Thông số CT4 CT8 CT9 dt (hạt) 0,21 0,20 0,20 dbk (hạt) 0,24 0,23 0,23

Từ bảng 3.8 nhận thấy chỉ số Carr của các công thức đều ≤ 16, do đó độ trơn

C opyri ght @ Sc hool of Me di ci ne a nd Pha rm ac y, VNU chảy của hạt khá tốt khi tỷ lệ các tá dược độn khác nhau

B ả ng 3.9 T ốc độ rotundin sulfat gi ả i phóng t ừ viên v ớ i t ỷ l ệ tá dược độ n khác nhau

Lượng rotundin sulfat giải phóng theo thời gian

Hình 3.5 T ốc độ rotundin sulfat gi ả i phóng t ừ viên v ớ i t ỷ l ệ tá dược độ n khác nhau

Kết quả từ bảng 3.9 và hình 3.5 chỉ ra rằng loại và tỷ lệ tá dược độn có ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên Cụ thể, việc thay đổi tỷ lệ tá dược độn lactose có thể tác động đến quá trình này.

Avicel PH101 (1:0, 1:1, 1:2) cho thấy tốc độ giải phóng rotundin sulfat giảm dần trong 2 giờ đầu Các viên CT4, CT8, và CT9 đều duy trì quá trình giải phóng dược chất kéo dài trong 8 giờ.

Đánh giá độ ng h ọ c gi ả i phóng viên nén rotundin sulfat gi ả i phóng kéo dài

Sử dụng phần mềm Splus phân tích động học giải phóng RS từ các mẫu viên CT4, CT8 và CT9

B ả ng 3.10 Phương trình khớ p mô hình CT4 b ằ ng ph ầ n m ề m Splus

Mô hình CT4 Phương trình sau khi khớp

Weibull Qt = 100x(1-exp(-0.371723xt 0.899598 )) Hixson-Crowell Qt = 100x(1-(1-0.085782 xt) 3 ) Korsmeyer-Peppas Qt = 34.899300xt 0.495651

B ả ng 3.11 Giá tr ị AIC c ủ a mô hình CT4

Bậc 1 Qt = 100x(1-exp(-0.277346t)) Weibull Qt = 100x(1-exp(-0.240473 xt 1.102620 )) Hixson-Crowell Qt = 100x(1-(1- 0.0751368 xt) 3 ) Korsmeyer-Peppas Qt = 26.869500xt 0.618275

Bậc 1 Qt = 100x(1-exp(-0.238352t)) Weibull Qt = 100x(1-exp(-0.17484xt 1.21130 )) Hixson-Crowell Qt = 100x(1-(1- 0.0659201 xt) 3 ) Korsmeyer-Peppas Qt = 20.682400xt 0.734677

Kết quả đánh giá chỉ số AIC cho các mô hình giải phóng dược chất từ viên nén rotundin sulfat dạng cốt GPKD CT4, CT8, CT9 cho thấy mô hình động học Higuchi có chỉ số AIC thấp nhất (CT4: 7,63; CT8: 5,76; CT9: 16,92) Điều này chứng tỏ rằng động học giải phóng của cả ba mẫu viên CT4, CT8, CT9 phù hợp nhất với mô hình động học Higuchi.

Thông số Phương sai n p AIC

T ối ưu hóa công thứ c bào ch ế viên nén d ạ ng c ố t rotundin sulfat gi ả i phóng kéo dài

Kết quả nghiên cứu sơ bộ đã chọn công thức cơ bản cho viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài với các thành phần chính: 120 mg rotundin sulfat, 120 mg Metholose 100000 RS, Avicel PH101 (thay đổi), 1,5 mg magnesi stearat, ethanol 96% vừa đủ, lactose (thay đổi), độ cứng viên (thay đổi) và tổng khối lượng viên là 300 mg Mức độ và khoảng biến thiên độc lập được xác định từ quá trình sàng lọc công thức thực nghiệm.

B ả ng 3.16 Kí hi ệ u và các m ứ c c ủ a bi ến độ c l ậ p

Các biến độc lập Kí hiệu Mức trên

Avicel PH 101 (mg) X2 58,5 29,25 0 Độ cứng (kP) X3 10 8 6

Mục tiêu của nghiên cứu là phát triển viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài, với các biến phụ thuộc được lựa chọn dựa trên tỷ lệ % rotundin sulfat giải phóng từ viên theo mô hình động học Higuchi Thông tin chi tiết về các biến phụ thuộc và yêu cầu tỷ lệ giải phóng rotundin sulfat được trình bày trong bảng 3.17.

B ả ng 3.17 Kí hi ệ u và các m ứ c c ủ a bi ế n ph ụ thu ộ c

Biến phụ thuộc Kí hiệu Yêu cầu (%)

% RS giải phóng sau 1 giờ Y1 ≤ 30

% RS giải phóng sau 3 giờ Y2 30 – 50

% RS giải phóng sau 8 giờ Y3 ≥ 80

Sử dụng phần mềm Modde 8.0, chúng tôi thiết kế thí nghiệm theo phương pháp thiết kế hợp tử tại tâm, với 3 biến đầu vào Tổng cộng có 11 thí nghiệm được thực hiện, bao gồm 4 thí nghiệm tại tâm, như được trình bày trong bảng 3.18.

B ả ng 3.18 Thi ế t k ế thí nghi ệ m cho viên nén rotundin sulfat gi ả i phóng kéo dài

3.5.2 Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài

Tiến hành bào chế viên nén cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài theo phương pháp ở mục 2.3.1, mỗi mẫu gồm 50 viên Sau khi bào chế, viên được ổn định trong 1-2 ngày và bảo quản trong túi nilon ở nơi thoáng mát, tránh ánh sáng Đo độ hòa tan của rotundin sulfat từ viên được thực hiện theo phương pháp ở mục 2.3.4.2, với kết quả tỷ lệ % rotundin sulfat giải phóng từ viên được trình bày trong bảng 3.19.

B ả ng 3.19 T ỷ l ệ (%) rotundin sulfat gi ả i phóng theo th ờ i gian t ừ viên nén rotundin sulfat gi ả i phóng kéo dài

Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng theo thời gian

1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ 7 giờ 8 giờ

Kết quảở bảng 3.19 cho thấy: Tất cả 11 công thức thực nghiệm đều cho quá trình giải phóng dược chất từ viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài 8 giờ

3.5.3 Đánh giá ảnh hưởng của tá dược và độ cứng viên đến tốc độ giải phóng dược chất Ảnh hưởng của các biến độc lập đến các biến phụ thuộc sau khi được xử lý bằng phần mềm FormRules v2.0 Kết quả được trình bày ở bảng 3.20

B ả ng 3.20 Ảnh hưở ng c ủ a các bi ến độ c l ậ p và các bi ế n ph ụ thu ộ c

Biến phụ thuộc Lactose Avicel PH 101 Độ cứng

(+: có ảnh hưởng -: không ảnh hưởng )

Avicel PH101 ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất sau 3 giờ

Lactose có tác động đến khả năng giải phóng dược chất sau 1 giờ và 8 giờ Độ cứng của viên thuốc ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat tại các thời điểm 1 giờ, 3 giờ và 8 giờ.

M ặt đáp các biế n ph ụ thu ộ c:

Hình 3.6 M ặt đáp Y1 theo lactose và độ c ứ ng

Hình 3.7 M ặt đáp Y3 theo độ c ứ ng và Avicel PH101

Nghiên cứu về ảnh hưởng của lactose, Avicel PH101 và độ cứng đến tốc độ giải phóng dược chất từ viên rotundin sulfat cho thấy: Khi lượng lactose trong viên tăng đến 35,1 mg, tốc độ giải phóng dược chất giảm, nhưng khi tiếp tục tăng đến 58,5 mg, tốc độ này lại tăng trở lại Đối với Avicel PH101, khi hàm lượng tăng, tốc độ giải phóng dược chất cũng giảm Cuối cùng, khi độ cứng của viên tăng từ 6 kP đến 10 kP, tốc độ giải phóng rotundin sulfat giảm dần ở các mặt đáp Y1, Y3 và Y8.

3.5.4 Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài

Qua kết quả xử lý của phần mềm INForm 3.1 như sau: X1 = 34,5 mg; X2 24,0 mg; X3 = 8 kP Giá trị dự đoán của các biến phụ thuộc: Y1 = 28,43%; Y3 47,89%; Y8 = 83,83 %

The optimal formulation for sustained-release rotundin sulfate tablets includes 120 mg of rotundin sulfate, 120 mg of Metholose 100,000 RS, 24.0 mg of Avicel PH101, 1.5 mg of magnesium stearate, sufficient 96% ethanol, and 34.5 mg of lactose, ensuring the desired tablet hardness.

8 kP, tổng khối lượng viên 300 mg

Bài viết này trình bày quy trình bào chế viên nén cốt rotundin sulfat với công thức tối ưu và đánh giá độ hòa tan của sản phẩm Các kết quả được so sánh với tỷ lệ phần trăm dược chất giải phóng dự đoán tại các thời điểm 1 giờ, 3 giờ và 8 giờ, được thể hiện trong bảng 3.21.

B ả ng 3.21 T ỷ l ệ (%) rotundin sulfat gi ả i phóng t ừ viên t ối ưu (n = 12)

Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng theo thời gian f 2

Từ kết quảở bảng 3.21 cho thấy: Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng tại các thời điểm củ viên tối ưu gần giống với dự đoán bằng phần mềm INForm 3.1 (f 2 y,543 > 50 )

BÀN LUẬ N

Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước đã được áp dụng rộng rãi trong ngành dược phẩm nhờ vào khả năng thiết kế công thức bào chế đơn giản, dễ dàng mở rộng quy mô sản xuất và tương thích với nhiều loại polyme khác nhau.

Lựa chọn tá dược kiểm soát phù hợp là yếu tố quan trọng nhất trong thiết kế công thức thuốc, nhằm đảm bảo quá trình giải phóng dược chất diễn ra theo đúng mong muốn.

Rotundin, một hợp chất đã được sử dụng từ lâu với tác dụng an thần, gây ngủ và giảm đau, thường được bào chế dưới dạng viên nén Tuy nhiên, độ tan trong nước và sinh khả dụng đường uống của rotundin còn thấp, điều này hạn chế khả năng ứng dụng của nó trong điều trị.

Trong bào chế viên nén GPKD, phương pháp xát hạt ướt được ưa chuộng hơn cả do dễ thực hiện và khắc phục nhược điểm hóa lý của RS Nghiên cứu cho thấy, khi áp dụng phương pháp tạo hạt ướt, các đặc tính của hạt thu được khá tốt với tỷ trọng biểu kiến cao, chứng tỏ hạt chắc chắn, và chỉ số Carr ≤ 15 cho thấy hạt có khả năng chảy tốt.

Hiện nay, có nhiều tá dược thân nước được sử dụng để kiểm soát giải phóng dược chất Nghiên cứu này sử dụng Metholose 4000 SR, 100.000 RS và gôm xanthan với cùng tỷ lệ để đánh giá tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên Kết quả cho thấy tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên tăng dần theo thứ tự: Metholose 100.000 RS < Metholose 4000 SR.

Khả năng kiểm soát tốc độ GPDC phụ thuộc vào loại HPMC và tỷ lệ HPMC trong cốt Các loại HPMC khác nhau có độ nhớt khác nhau, ảnh hưởng đến tốc độ trương nở và ăn mòn cốt HPMC có độ nhớt cao sẽ làm chậm tốc độ ăn mòn, dẫn đến tốc độ GPDC chậm hơn Quá trình giải phóng rotundin sulfat từ viên chủ yếu phụ thuộc vào tốc độ hydrat hóa và bề dày của lớp gel.

Metholose 4000 SR và 100.000 RS có khả năng trương nở và tạo gel bền vững hơn gôm xanthan, giúp kiểm soát giải phóng dược chất hiệu quả hơn Đặc biệt, Metholose 100.000 RS với độ nhớt cao hơn, cải thiện quá trình giải phóng rotundin sulfat từ viên Tăng tỷ lệ Metholose 100.000 RS trong công thức sẽ làm giảm tốc độ giải phóng rotundin sulfat, kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Nguyễn Minh Chính và cộng sự (2016).

Loại và tỷ lệ tá dược độn có ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ giải phóng của nhiều dược chất Nghiên cứu này tập trung vào việc sử dụng lactose và Avicel để phân tích tác động của chúng.

PH101 được khảo sát với các tỷ lệ khác nhau để đánh giá ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên, tuy nhiên ảnh hưởng này không lớn bằng Metholose Lactose, với tính chất dễ tan trong nước và ít hút ẩm, không chỉ tạo hạt dễ dàng mà còn giúp tăng tính thấm nước vào cốt, từ đó làm tăng tốc độ giải phóng dược chất khi sử dụng độc lập Avicel PH101, khi được sử dụng với tỷ lệ phù hợp, có khả năng trương nở và làm viên chắc, góp phần tạo ra sự bền vững cho hàng rào gel hóa.

Khi tăng tỷ lệ Avicel PH101, tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên giảm trong 2 giờ đầu Các công thức viên CT4, CT8 và CT9 cho thấy quá trình giải phóng dược chất kéo dài 8 giờ với mức độ khác nhau.

Việc thay đổi hàm lượng tá dược độn tan (lactose) và tá dược độn không tan (Avicel PH101) không ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên Dữ liệu hòa tan cho thấy rằng việc sử dụng tá dược độn không tan trong nước Avicel PH101 giúp duy trì giải phóng dược chất tốt hơn, điều này cũng được xác nhận trong các nghiên cứu về hệ cốt giải phóng kéo dài chứa HPMC Mặc dù Avicel PH101 có khả năng làm viên chắc và trương nở, nhưng do HPMC có độ nhớt cao, tác động của tá dược này đến giải phóng dược chất không rõ rệt ở các thời điểm 1 giờ và 8 giờ Ở cùng tỉ lệ HPMC/tá dược độn, tốc độ giải phóng dược chất nhanh hơn khi sử dụng tá dược độn tan trong nước (lactose) so với tá dược độn không tan (Avicel PH101).

Lực nén có vai trò quan trọng trong việc hình thành các lỗ xốp trên bề mặt viên, liên quan trực tiếp đến độ cứng và độ xốp của cốt, đồng thời bảo đảm tính toàn vẹn của cốt trong quá trình GPDC Khi lực nén viên lớn, sự hình thành các lỗ xốp trên bề mặt sẽ giảm, dẫn đến khả năng thấm nước từ môi trường hòa tan cũng giảm, làm chậm tốc độ hòa tan, đặc biệt là trong những giờ đầu.

Phương pháp bố trí thí nghiệm và tối ưu hóa công thức trong nghiên cứu giúp thống kê các xu hướng ảnh hưởng, tiết kiệm số lượng thực nghiệm và dự đoán công thức tối ưu chính xác Kết quả phân tích động học giải phóng dược chất hỗ trợ dự đoán độ hòa tan liên quan đến việc chọn tá dược phù hợp, phục vụ cho các nghiên cứu về mối tương quan sinh khả dụng sau này Kết quả thử độ hòa tan của viên tối ưu được so sánh với dự đoán thông qua hệ số tương đồng f2, từ đó xác định công thức viên có đồ thị giải phóng gần nhất với mô hình dự đoán.

Quá trình giải phóng dược chất từ hệ cốt diễn ra phức tạp, tuân theo nhiều mô hình động học khác nhau, với sự khuếch tán có thể xảy ra đồng thời với ăn mòn cốt Cơ chế này chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, trong đó tá dược kiểm soát và phương pháp bào chế đóng vai trò quan trọng.

Phần mềm Splus được ứng dụng để phân tích động học giải phóng theo 7 mô hình khác nhau, bao gồm bậc không, bậc một, Weibull, Higuchi, Hixson-Crowell, và Korsmeyer-Peppas Nghiên cứu cho thấy việc sử dụng Metholse 100.000 RS làm cốt phù hợp nhất với mô hình động học Higuchi, với tốc độ giải phóng RS tỷ lệ với căn bậc hai của thời gian Kết quả này tương đồng với nhiều nghiên cứu khác liên quan đến bào chế dạng cốt thân nước GPKD sử dụng HPMC làm tá dược tạo cốt.

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

KẾT LUẬN Đề tài đã đạt được 2 mục tiêu đề ra:

1 Đã khảo sát được ảnh hưởng của loại và tỷ lệ một sốtá dược đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên

• Ảnh hưởng của Metholose 4000 SR; 100.000 RS và gôm xanthan đến quá trình giải phóng dược chất Tốc độ giải phóng RS từ viên tăng theo thứ tự sau:

Metholose 100.000 RS < Metholose 4000 SR < Gôm xanthan

Định dạng
Số trang	56
Dung lượng	615,68 KB