Khóa luận tốt nghiệp ngành Dược học: Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài

Khóa luận được nghiên cứu với mục tiêu nhằm khảo sát ảnh hưởng của loại và tỷ lệ của một số tá dược đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên. Bào chế được viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài 8 giờ. Mời các bạn cùng tham khảo!

Tổng quan về Rotundin

Công thức cấu tạo

Hình 1.1 Công thức cấu tạo phân tử rotundin

Tên khoa học: 5,8,13,13a – tetrahydro – 2,3,9,10 – tetramethoxy – 6H – dibenzo[a,g]quinolizin

Tên khác: l - tetrahydropalmatin, gindarin, caseanin, hyndarin

Công thức phân tử: C21H25NO4; khối lượng phân tử: 355,4 g/mol

Tính chất lý hoá

- Rotundin là một alkaloid ở thể rắn, có màu trắng, không mùi, không vị

Rotundin is insoluble in water, slightly soluble in ethanol and ether, but soluble in chloroform and easily dissolves in dilute sulfuric acid When in salt form, rotundin becomes readily soluble in water.

- Phổ hồng ngoại (IR) đặc trưng [8]

- Rotundin mang đặc trưng hoá tính của N bậc 3: phản ứng với thuốc thử chung của alkaloid, tạo muối với các acid vô cơ

- Mạch kép: oxy hoá rotundin (màu trắng) bằng iod sẽ tạo thành palmatin có màu vàng [8].

Tác dụng dược lý

Rotundin có tác dụng an thần, gây ngủ, hạ nhiệt và hạ huyết áp, đồng thời kéo dài thời gian ngủ do các thuốc barbituric gây ra trên súc vật thí nghiệm Ở liều cao, rotundin còn có tác dụng chống lại một số triệu chứng khác.

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU indicates that seizures can be caused by corasol, strychnine, and electric shock Rotundin has been shown to alleviate withdrawal symptoms from cocaine and heroin in experimental studies involving rats, with an LD50 dose of 1.208 g/kg body weight.

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ở mức độ phân tử, rotundin có ái lực gắn cao với receptor α1A và α2A adrenergic, receptor D1, D2 và D3 của dopamin, receptor 5-

Rotundin có tác dụng an thần nhờ vào hoạt động đối kháng trên các receptor D1, D2 và D3, trong khi tác dụng giảm đau của nó liên quan đến việc ức chế receptor dopamin D2 Ngoài ra, rotundin còn đối kháng tác dụng hoạt hóa các receptor serotonin, noradrenalin và dopamin do cocaine gây ra.

Nghiên cứu của Hong Xue và cộng sự cho thấy rotundin có tác dụng giải lo âu rõ rệt ở liều từ 0,1 mg/kg đến 2,5 mg/kg theo trọng lượng chuột Tác dụng an thần xuất hiện ở liều cao 5 mg/kg, và cơ chế tác dụng có thể liên quan đến khả năng của rotundin như một chất chủ vận tại vị trí gắn benzodiazepin trên receptor GABA.

Chỉ định

- Điều trị chứng lo âu, mất ngủ

- Điều trị giảm đau như: đau nhức đầu, đau dây thần kinh, đau do loét hành tá tràng

- Hỗ trợ điều trị cai nghiện.

Dược động học

Hiện nay, nghiên cứu về rotundin còn hạn chế, dẫn đến hiểu biết về dược động học của chất này chưa đầy đủ Hong Z.H và cộng sự (2005) đã thực hiện một nghiên cứu dược động học đường uống của rotundin trên chó Trong nghiên cứu, hỗn hợp racemic của rotundin (40mg/kg) được đưa vào dạ dày chó qua ống luồn cùng với 5ml nước, và mẫu máu đã được lấy sau khi uống thuốc tại các thời điểm 5.

Nghiên cứu dược động học của rotundin cho thấy thời gian đạt nồng độ đỉnh (Tmax) là 1,5 giờ và thời gian bán thải (t1/2) khoảng 6,77 giờ Chao-Wu L và cộng sự (2011) đã tiến hành nghiên cứu trên 12 người tình nguyện khỏe mạnh, sử dụng viên phân tán 60mg rotundin, và kết quả cho thấy rotundin được hấp thu nhanh chóng.

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

Tmax là 1,25 giờ, phân bố nhanh trong cơ thể trong 1 giờ đầu tiên và thải trừ chậm sau khoảng 10 giờ uống thuốc [11].

Một số chế phẩm của rotundin trên thị trường

- Các chế phẩm của rotundin trên thị trường hiện nay chưa có dạng thuốc giải phóng kéo dài

- Dạng viên nén: Rotundin TW3 (Foripharm), Rotunda (Dopharma), Stilux 60 (Traphaco), Rotundin 30 (Saokimpharma), Rudexen (Công ty Mediplantex), Transda (BV Pharma)

- Dạng thuốc tiêm: Ống tiêm rotundin sulfat 60mg/2ml (Phabaco)

- Siro an thần 100ml (Công ty cổ phần dược phẩm và thiết bị y tế Thanh Hoá).

Tổng quan về thuốc giải phóng kéo dài

Khái niệm

Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là chế phẩm giúp kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất, duy trì nồng độ dược chất trong máu ở mức điều trị trong thời gian dài Mục tiêu của GPKD là kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần sử dụng thuốc, giảm tác dụng phụ không mong muốn và nâng cao hiệu quả điều trị.

Theo USP 26, thuốc GPKD phải giảm được ít nhất một nửa số lần dùng thuốc so với thuốc quy ước

MTC (nồng độ tối thiểu gây độc) và MEC (nồng độ tối thiểu có tác dụng) là hai khái niệm quan trọng trong dược lý Hình 1.2 minh họa đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc, cho thấy mối quan hệ giữa nồng độ thuốc và hiệu quả điều trị cũng như nguy cơ gây độc.

A: Dạng thuốc quy ước C: Dạng thuốc có kiểm soát B: Dạng thuốc nhắc lại D: Dạng thuốc giải phóng kéo dài

Phân loại thuốc giải phóng kéo dài

Theo các tài liệu chính thống thuốc GPKD căn cứ vào cơ chế và mục đích giải phóng có thể phân loại như sau:

Thuốc giải phóng kéo dài, còn được gọi là sustained release, prolonged release hay extended release, là các chế phẩm dược phẩm có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian nhất định Mục tiêu của những loại thuốc này là duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị mong muốn, có thể kéo dài đến hàng ngày, đặc biệt đối với thuốc tiêm.

Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled release) là loại thuốc GPKD nâng cao, với khả năng duy trì nồng độ dược chất ổn định trong máu tại vùng điều trị.

Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed release, time release) là loại thuốc có cơ chế tương tự như thuốc giải phóng có kiểm soát, nhưng với tốc độ giải phóng dược chất được điều chỉnh chặt chẽ hơn theo một lịch trình thời gian đã định sẵn.

Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat-release) là các chế phẩm dược phẩm có chứa liều lượng dược chất được giải phóng theo từng khoảng thời gian nhất định Điều này giúp duy trì nồng độ dược chất trong máu ở mức điều trị, mặc dù không ổn định Một ví dụ điển hình của loại thuốc này là viên thuốc được bọc trong viên khác.

Thuốc giải phóng tại đích là các chế phẩm GPKD cho phép giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, giúp tập trung nồng độ dược chất cao tại vị trí mục tiêu, từ đó tối ưu hóa hiệu quả điều trị.

Ưu, nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài

Duy trì nồng độ dược chất ổn định trong máu trong phạm vi điều trị giúp giảm dao động nồng độ thuốc, từ đó hạn chế tác dụng không mong muốn của thuốc.

Giảm số lần sử dụng thuốc giúp người bệnh tránh phiền phức, ngăn ngừa việc quên thuốc hoặc bỏ liều, đồng thời không cần thức dậy giữa đêm để uống thuốc Điều này đảm bảo sự tuân thủ điều trị, đặc biệt quan trọng đối với những bệnh nhân mắc bệnh mãn tính cần điều trị dài hạn như tăng huyết áp và đái tháo đường.

Nâng cao sinh khả dụng của thuốc là điều quan trọng, giúp thuốc được hấp thu đều đặn và triệt để hơn Điều này cho phép đạt được nồng độ thuốc cao tại vị trí cần điều trị, từ đó phát huy tối đa tác dụng của thuốc.

Việc giảm liều lượng thuốc trong suốt quá trình điều trị không chỉ giúp tiết kiệm chi phí cho toàn bộ liệu trình, mà còn mang lại hiệu quả kinh tế hơn mặc dù giá thành cho mỗi liều có thể cao hơn.

- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được

Thuốc GPKD là loại thuốc yêu cầu kỹ thuật bào chế cao, với quá trình giải phóng thuốc khi uống phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm cả phương pháp bào chế và đặc điểm sinh học của người bệnh, điều này có thể thay đổi tùy theo đáp ứng của từng cá nhân.

- Không phải dược chất nào cũng có thể bào chế được dưới dạng giải phóng kéo dài [1]

- Khó khăn trong việc điều chỉnh liều phù hợp cho từng người bệnh vì liều đã cố định trong một đơn vị phân liều với mọi người bệnh [1,18].

Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình

Sử dụng đường uống cho các hệ giải phóng kéo dài được xem là phương pháp phù hợp và được ưa chuộng nhờ vào những lợi ích nổi bật Phương pháp này cho phép người bệnh tự sử dụng một cách dễ dàng và tương đối an toàn hơn so với các hình thức tiêm thuốc.

Các sản phẩm được bào chế thành công dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài hầu hết được phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau:

- Cơ chế áp suất thẩm thấu

- Cơ chế trao đổi ion [1,2]

- Hệ màng bao khuếch tán

Nguyên tắc cấu tạo của hệ thống bao dược chất là sử dụng một màng polyme không tan trong dịch tiêu hóa, nhằm tạo ra hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất.

Nguyên liệu tạo màng là các polyme không tan trong nước như: ethyl cellulose, polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit,

Một số dược chất đã được chế dưới dạng màng khuếch tán như theophylin, indomethacin, nitroglycerin, papaverin hydroclorid, aspirin,

- Hệ cốt trơ khuếch tán

Nguyên tắc cấu tạo của thuốc là dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa, tạo thành bộ khung mang thuốc Sau khi uống, thuốc sẽ giải phóng khỏi cốt thông qua quá trình khuếch tán vào dịch tiêu hóa, trong khi cốt trơ sẽ được đào thải nguyên vẹn ra ngoài.

Cốt được tạo thành từ các polyme không tan trong nước như polyme methyl methacrylat và polyvinyl clorid, cùng với một số tá dược vô cơ như dicalci phosphat và calci sulfat Ngoài ra, nhiều dược chất cũng đã được bào chế dưới dạng cốt khuếch tán, bao gồm theophylin, diaphylin, amphetamin, sắt sulfat và procainamid.

1.2.4.2 Cơ chế áp suất thẩm thấu

Nguyên tắc cấu tạo của viên thuốc bao gồm dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên và được bao bọc bởi một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất Khi viên thuốc được uống, nước sẽ thẩm thấu qua màng, hòa tan dược chất và tạo ra áp suất thẩm thấu cao hơn áp suất bên ngoài, từ đó đẩy dung dịch dược chất ra môi trường bên ngoài.

Các dược chất đã được bào chế dưới dạng viên nén thẩm thấu như acetazolamid, metroprolol, indomethacin, theophylin, kali clorid, nifedipin, [1,2]

1.2.4.3 Cơ chế trao đổi ion

Cốt không tan là một dạng thuốc trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò là chất mang thuốc Trong quá trình bào chế, các dược chất ion hóa được gắn kết với nhựa trao đổi Khi được uống vào, thuốc sẽ được giải phóng thông qua quá trình trao đổi với các ion có trong dịch tiêu hóa.

Các dược chất đã được chế dưới dạng cốt trao đổi ion tác dụng kéo dài như: amphetamin, phenylpropranolamin, ephedrin, [1,2]

1.2.3.4 Cơ chế hòa tan a) Màng bao hòa tan

Nguyên tắc cấu tạo của dược phẩm bao gồm việc sử dụng một màng hòa tan chậm hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, giúp làm chậm quá trình giải phóng dược chất Cốt thân nước và cốt sơ nước cũng đóng vai trò quan trọng trong việc ăn mòn, tạo ra các hàng rào bảo vệ cho dược chất trong suốt quá trình tiêu hóa.

Nguyên tắc cấu tạo của hệ thống giải phóng thuốc là kết hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc với sáp, chất béo, đóng vai trò như cốt mang thuốc Khi được tiêu thụ, cốt này sẽ từ từ hòa tan hoặc bị ăn mòn trong đường tiêu hóa, giúp kéo dài thời gian giải phóng dược chất.

Cốt thân nước được tạo thành từ các tá dược có phân tử lượng lớn, có khả năng trương nở và hòa tan trong nước, bao gồm alginat, gôm adragant, gôm xanthan, CMC và HPMC.

Sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel được biểu thị theo phương trình Noyes-Whitney:

ℎ A(Cs –C) Trong đó: D: hệ số khuếch tán của dược chất

H: bề dày khuếch tán A: diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trường hòa tan Cs: nồng độ bão hòa dược chất

C: nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan [1,2,18]

Cốt trơ có khả năng thấm nước chủ yếu nhờ vào hệ vi mao quản, trong khi cốt thân nước hấp thụ nước do bản chất của polymer Do đó, lực nén không ảnh hưởng nhiều đến tốc độ giải phóng dược chất từ cốt thân nước.

- Phương pháp bào chế đơn giản: thường theo phương pháp tạo hạt rồi đem dập viên

- Áp dụng được cho cả các dược chất có phân tử lượng lớn [1,2,18]

- Quá trình giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào pH và hệ enzym đường tiêu hóa

- Khó đạt được sự giải phóng hằng định theo động học bậc 0 như hệ màng bao khuếch tán [1,2,18]

Cốt sơ nước ăn mòn nguyên liệu được tạo thành từ tá dược sơ nước, chủ yếu bao gồm các sáp và tá dược béo như alcol béo, acid béo, các este của chúng, và dầu hydrogen hóa Các polyme ăn mòn theo pH như Eudragit cũng được sử dụng Sau khi uống, cốt sẽ bị hệ tiêu hóa tác động.

Quá trình enzym thủy phân và ăn mòn dần diễn ra chủ yếu trong đường tiêu hóa, đặc biệt là ở ruột Do đó, sự giải phóng dược chất phụ thuộc vào các điều kiện ngoại môi như pH và hệ enzym.

Vài nét về dạng thuốc giải phóng kéo dài tạo cốt khuếch tán thân nước

Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước

Tốc độ giải phóng dược chất trong cốt phụ thuộc vào khả năng ăn mòn polyme trên bề mặt cốt, trong khi ở cốt thân nước, sự hình thành và thời gian tạo lớp gel quyết định lượng thuốc được giải phóng Độ dày của lớp gel ảnh hưởng đến các kênh khuếch tán thuốc và khoảng cách giữa lớp khuếch tán và lớp ăn mòn Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phóng qua nhiều bước khác nhau.

- Cốt thấm nước và hoà tan lớp dược chất ở bề mặt cốt

- Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hoá kiểm soát quá trình GPDC

- Môi trường hoà tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hoà tan dược chất và cốt

- Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài

Hình 1.3 Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt ăn mòn và cốt thân nước a Cốt ăn mòn b Cốt thân nước

Dược chất phân tán trong cốt polyme

Lớp gel Lớp khuếch tán

Lớp ăn mòn Ăn mòn bề mặt

Dược chất phân tán trong cốt polyme

Khi quá trình trương nở tiếp tục thì lớp gel dày lên và làm giảm tốc độ GPDC

Quá trình hydrat hóa tiếp tục diễn ra, dẫn đến việc polyme thoát ra từ bề mặt cốt và tăng tốc độ hòa tan Đối với các dược chất dễ tan, chúng có thể được giải phóng qua cả cơ chế khuếch tán và ăn mòn, trong khi đối với các dược chất ít tan, cơ chế ăn mòn trở nên nổi bật hơn.

Để bào chế hệ kiểm soát GPDC hiệu quả, quá trình hydrat hóa polymer cần diễn ra nhanh chóng, đồng thời tốc độ hình thành lớp gel trên bề mặt cũng phải được tối ưu hóa nhằm ngăn chặn sự GPDC.

Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất

Tốc độ giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm khả năng hòa tan của dược chất, tính trương nở và ăn mòn của polymer, cũng như đặc tính hòa tan, khuếch tán và phân bố của dược chất trong cốt polymer Ngoài ra, tỷ lệ các thành phần và hình dạng của hệ cũng đóng vai trò quan trọng Đặc biệt, độ nhớt và tính đàn hồi của polymer là những yếu tố quyết định đến tốc độ giải phóng dược chất.

1.3.3.1 Ảnh hưởng của đặc tính dược chất Đối với các dược chất rất ít tan (ví dụ < 0,01 mg/ml), được hòa tan chậm và khuếch tán chậm qua lớp gel Bên cạnh đó, cơ chế giải phóng chính là sự ăn mòn qua bề mặt của cốt hydrat hóa Trong trường hợp này việc kiểm soát ăn mòn cốt có thể đạt được sự duy trì GPDC khi di chuyển qua đường tiêu hóa là rất khó Đối với các dược chất dễ tan sẽ được hòa tan trong lớp gel và khuếch tán ra ngoài môi trường

Quá trình giải phóng dược chất bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như pH, tốc độ tạo gel, khả năng thấm nước vào gel và các đặc tính khác của gel Đối với dược chất tan trong nước, có thể sử dụng các loại HPMC có độ nhớt cao như HPMC K4M CR, K15M CR và K100M CR để bào chế cốt thân nước Trong khi đó, đối với dược chất ít tan, HPMC có độ nhớt thấp như K100 LV CR và E50 LV thường hỗ trợ quá trình giải phóng dược chất chủ yếu qua cơ chế ăn mòn.

1.3.3.2 Ảnh hưởng của tá dược trương nở

Một số đặc tính của TD trương nở ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất (GPDC) bao gồm kích thước tiểu phân, khối lượng phân tử, độ nhớt, cấu trúc hóa học và nồng độ sử dụng Kích thước tiểu phân mịn giúp tăng tốc độ hydrat hóa polyme, từ đó cải thiện kiểm soát GPDC Tốc độ GPDC thường giảm khi sử dụng HPMC hoặc chitosan có khối lượng phân tử cao Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt rõ rệt về tốc độ GPDC giữa các loại HPMC với khối lượng phân tử khác nhau.

Việc sử dụng nhớt cao hoặc lượng lớn polyme như HPMC, gôm xanthan và chitosan trong viên thuốc sẽ tạo ra gel hiệu quả, làm chậm tốc độ khuếch tán và ăn mòn, từ đó làm giảm tốc độ giải phóng dược chất (GPDC) Tỷ lệ các nhóm thế methoxyl và hydroxypropyl của HPMC cũng có ảnh hưởng đáng kể đến quá trình GPDC thông thường.

1.3.3.3 Ảnh hưởng của tá dược độn Đối với các TD độn không tan trong nước và có khả năng trương nở kém như MCC đóng vai trò chính trong cấu trúc gel và thường làm giảm tốc độ GPDC Đối với các dược chất có độ tan cao hoặc tan ít trong nước, dãy các thứ tự ảnh hưởng của

TD độn đến tốc độ GPDC được xếp theo thứ tự giảm dần như sau: Lactose > MCC > tinh bột biến tính

1.3.3.4 Ảnh hưởng của tá dược điều chỉnh pH và giúp ổn định thuốc

Mức độ kiểm soát pH của vi môi trường phụ thuộc vào hằng số ion hóa và khả năng hòa tan của các chất điều chỉnh Thông thường, pKa của acid càng cao thì vi môi trường pH càng cao Ngoài ra, việc sử dụng polyme điều chỉnh pH có thể thay đổi cấu trúc gel, tốc độ ăn mòn cốt và ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng GPDC Sự kết hợp giữa hai dạng này cũng có thể tác động đến quá trình giải phóng mà không phụ thuộc vào pH.

Tốc độ GPDC từ hệ thường phụ thuộc vào đặc tính và tỷ lệ của dược chất và

Việc điều chỉnh pH trong hệ cốt có thể được thực hiện bằng cách thêm vào các tác nhân điều chỉnh pH có khối lượng phân tử nhỏ, như acid tartaric hoặc acid citric Những chất này hòa tan trong nước, giúp tăng tốc quá trình hình thành lớp gel và thay đổi pH của lớp gel một cách hiệu quả.

Tá dược điều chỉnh pH đóng vai trò quan trọng trong việc ổn định các thành phần trong hệ cốt, như trường hợp của Bupropion HCl, một thuốc giảm đau dễ bị phân hủy trong môi trường base Để bào chế dạng thuốc GPKD, việc sử dụng acid yếu hoặc muối của acid mạnh như acid tartaric, citric, ascorbic, L-cystein HCl và glycin HCl giúp tạo ra môi trường acid xung quanh dược chất, từ đó ngăn chặn sự phân hủy và duy trì tính ổn định của dược phẩm.

1.3.3.5 Ảnh hưởng của muối và các chất điện phân

Khi nồng độ ion trong dung dịch polyme tăng, khả năng hòa tan và hydrat hóa của polyme thường giảm Các ion tác động đến khả năng hydrat hóa của polyme ở nhiều mức độ khác nhau, và sự nhạy cảm của các cellulose ether đối với ion cũng ảnh hưởng đến quá trình này.

Theo nghiên cứu của Trường Đại học Y Dược, sự hòa tan của các ion được sắp xếp theo thứ tự: clorid < tartarat < phosphat và kali < natri Độ nhớt của môi trường hòa tan ảnh hưởng đến trạng thái hydrat hóa của polyme Ở nồng độ ion thấp, quá trình hydrat hóa polyme không bị ảnh hưởng, nhưng ở nồng độ ion cao, nó cản trở sự hình thành lớp gel.

Mức độ ảnh hưởng của polyme và tính tan của các ion là rất quan trọng Chất điện phân hay muối chỉ có ảnh hưởng đáng kể khi sử dụng với nồng độ lớn và phụ thuộc vào thành phần môi trường hòa tan.

1.3.3.6 Ảnh hưởng của quá trình bào chế Ảnh hưởng của lực nén đến quá trình GPDC từ hệ cốt thân nước hầu như không đáng kể khi các viên được bào chế với một mức tối ưu các polyme Lực nén ảnh hưởng đến việc tạo thành các lỗ xốp trên bề mặt viên Tuy nhiên, các lỗ xốp của cốt hydrat hóa phụ thuộc vào độ xốp ban đầu thì lực nén cho thấy ít ảnh hưởng đến tốc độ GPDC Tốc độ dập viên được báo cáo tỷ lệ nghịch với sức căng bề mặt của viên

1.3.3.7 Ảnh hưởng của đặc tính dạng thuốc

Mức độ thay đổi hình dạng và kích thước viên nén ảnh hưởng đến diện tích bề mặt và quá trình giải phóng dược chất từ cốt HPMC Các viên nén chứa HPMC với kích thước và hình dạng khác nhau nhưng có cùng hằng số tỷ lệ diện tích bề mặt cốt/thể tích sẽ cho quá trình giải phóng dược chất tương tự nhau.

Một số công trình nghiên cứu bào chế các dạng thuốc chứa rotundin sulfat

Tại Việt Nam, các nghiên cứu hiện nay chủ yếu tập trung vào việc cải thiện độ tan của rotundin trong hệ tiêu hóa, ví dụ như thông qua việc bào chế hệ phân tán rắn chứa l-tetrahydropalmatin.

Nghiên cứu bào chế pellet chứa hệ tự vi nhũ hóa rotundin đã chỉ ra ảnh hưởng của polymer đối với quá trình kết tinh và hòa tan của rotundin Đồng thời, việc đánh giá sinh khả dụng của viên rotundin sulfat thay thế viên rotundin base cũng được thực hiện nhằm nâng cao hiệu quả điều trị.

Nguyễn Minh Chính và cộng sự (2016) đã nghiên cứu tối ưu hóa công thức viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài Công thức bào chế tối ưu cho viên nén RS GPKD bao gồm: RS 76,6 mg, lactose 23,4 mg, HPMC K4M 76,3 mg, NaCMC 31,6 mg, magnesi stearat và talc (9:1) 3% hạt khô, cồn PVP 10% vừa đủ, và Avicel PH102 92,1 mg, với lực gây vỡ viên là 8 ± 0,5 KP Sau 8 giờ, viên nén giải phóng khoảng 80,3% RS, với giá trị f2 đạt 75,15 và 2 đường cong.

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU hòa tan giữa thực nghiệm và phần mềm dự đoán tương đương nhau theo quy định của FDA

Dựa trên việc tổng hợp tài liệu và nghiên cứu về bào chế thuốc chứa RS, đề tài đã chọn tá dược tạo cốt thân nước để phát triển viên RS giải phóng kéo dài Phương pháp xát hạt ướt được lựa chọn nhờ vào những ưu điểm như phân phối dược chất đồng đều trong từng viên, giúp đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng và hàm lượng dược chất Phương pháp này cũng cải thiện nhược điểm hóa lý của rotundin, phù hợp với dược chất RS.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nguyên vật liệu và thiết bị

Bảng 2.1 Nguyên liệu và hóa chất trong nghiên cứu

STT Nguyên liệu và hóa chất Nguồn gốc Tiêu chuẩn

1 Rotundin sulfat chuẩn 98,5% Việt Nam TCNSX

2 HPMC (Metholose 100.000 RS) Shin-Etsu USP 24

3 Gôm Xanthan Trung Quốc USP

4 HPMC (Metholose 4000 SR) Trung Quốc USP 24

5 Avicel PH 101 Đài Loan BP 2000

7 Magnesi stearat Trung Quốc USP 29

8 Na2HPO4 Trung Quốc BP 98

9 NaH2PO4 Trung Quốc BP 98

11 Nước tinh khiết Việt Nam DĐVN V

2.1.2 Thiết bị và dụng cụ

- Máy dập viên tâm sai (Đức)

- Máy thử độ hoà tan DRS – 14 (Ấn Độ)

- Máy đo quang phổ UV - Vis Cary (SHIMADZU UV 1061 - Nhật Bản)

- Cân xác định độ ẩm Precisa XM60 (Thụy Sỹ)

- Cân phân tích AUW 220 (Nhật Bản)

- Máy siêu âm Elmasonic S100H (Đức)

- Máy đo độ cứng Pharmatest PTB 511B (Đức)

- Máy đo tỉ trọng biểu kiến ERWEKA SVM (Đức)

- Máy đo pH AL20 pH-Aqualitic (Đức)

- Cốc thủy tinh, đũa thủy tinh, ống nghiệm, bình định mức, rây các cỡ 180,

Nội dung nghiên cứu

Các nội dung nghiên cứu trong đề tài được thể hiện trong sơ đồ sau:

Hình 2.1 Sơ đồ tóm tắt nội dung nghiên cứu

Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài Đánh giá khả năng kiểm soát GPDC của HPMC (Metholose 4000 SR;

Chứng minh quá trình GPDC theo Higuchi

Bài viết này tập trung vào việc bào chế và đánh giá các mẫu viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài với các tỷ lệ khác nhau của tá dược tạo cốt metholose 100.000 Nghiên cứu cũng sẽ đánh giá ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược độn đến khả năng giải phóng rotundin sulfat từ viên.

Ngoại suy công thức viên và đánh giá khả năng GPDC của viên dự đoán là những bước quan trọng trong quá trình tối ưu hóa công thức Sử dụng phần mềm thiết kế thông minh giúp cải thiện hiệu quả và độ chính xác của viên tối ưu.

Phương pháp thực nghiệm

Viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt [2] Công thức bào chế cơ bản được trình bày ở bảng 2.2

Bảng 2.2 Công thức bào chế cơ bản

STT Nguyên liệu Số lượng

2 Tá dược tạo cốt Thay đổi theo nghiên cứu (100 -160 mg)

3 Tá dược độn Thay đổi theo nghiên cứu ( 0 – 78,5 mg)

Tổng khối lượng viên 300 mg

• Nghiền mịn rotundin sulfat và tá dược, rây qua rây 250

• Cân và trộn rotundin sulfat, tá dược tạo cốt và tá dược độn thành hỗn hợp đồng nhất

• Thêm từ từ dung dịch ethanol 96% vừa đủ tạo khối bột ẩm

• Ủ ẩm trong vòng 30-40 phút Xát hạt qua rây 500

• Sau khoảng thời gian 10-15 phút, lấy hạt ra sửa qua rây 500 Tiếp tục sấy ở nhiệt độ trên trong khoảng 30 phút đến khi hạt còn độ ẩm 2-3%

• Cân và trộn tá dược trơn (đã rây qua rây 180) với cốm khô

• Dập viên bằng máy dập viên tâm sai với bộ chày cối đường kính 10 mm, khối lượng viên 300 mg, độ cứng 8 ± 0,5 kP

2.3.2 Phương pháp xác định khối lượng riêng của bột (hạt)

Khối bột (hạt) được đo chính xác bằng cách cho vào ống đong và đọc thể tích của nó Khối lượng riêng thô được xác định là tỷ lệ giữa khối lượng và thể tích của khối bột (hạt).

Khối bột (hạt) được đặt lên máy và gõ với tần số xác định nhằm đạt được độ đặc khít tối ưu Khối lượng riêng biểu kiến được tính bằng tỷ lệ giữa khối lượng và thể tích của khối bột (hạt) sau khi trải qua quá trình lắc và gõ.

Cân chính xác m (g) bột (hạt) và cho vào ống đong 50 ml, sau đó ghi lại thể tích khối bột (Vt) Tiếp theo, đặt ống đong lên máy đo khối lượng riêng biểu kiến ERWEKA SVM với các thông số đã được cài đặt: tần số gõ 100 lần/phút và thời gian gõ 500 giây Cuối cùng, ghi lại thể tích khối bột sau khi gõ (Vbk).

- Kết quả: Khối lượng riêng (d t ), khối lượng riêng biểu kiến (d bk ) được tính theo công thức: d t = 𝑚

Từ kết quả trên xác định chỉ số Carr (C) theo công thức:

𝑑𝑏𝑘−𝑑𝑡 𝑑𝑏𝑘 x 100 Chỉ số C biểu thị khả năng trơn chảy của bột (hạt) C càng lớn khả năng trơn chảy của bột (hạt) càng kém

- C trong khoảng 16 – 20: trơn chảy tương đối tốt

- C trong khoảng 21 – 25: có thể chảy được

Làm 3 lần lấy kết quả trung bình

2.3.3 Phương pháp định lượng rotundin sulfat trong viên nén

Cân từ 10 đến 20 viên để xác định khối lượng trung bình và nghiền thành bột mịn Cân chính xác khoảng 0,1g rotundin sulfat, lắc với 70 ml nước trong 15 phút, sau đó thêm nước đến 100,0 ml và trộn đều Lọc và loại bỏ 20 ml dịch lọc đầu, sau đó pha loãng 10,0 ml dịch lọc này thành 100,0 ml bằng nước và trộn đều Tiếp tục pha loãng 10,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng nước Cuối cùng, đo độ hấp thụ của dung dịch ở bước sóng 283 nm với cốc đo dày 1cm, sử dụng mẫu trắng làm đối chứng.

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU nước

Hàm lượng dược chất trong viên được tính theo công thức:

Trong đó: Dt: Mật độ quang của dung dịch thử (Abs)

Dc: Mật độ quang của dung dịch chuẩn (Abs) mt: Khối lượng của bột viên cân để định lượng (g) m c : Khối lượng RS chuẩn cân để định lượng (g)

2.3.4 Phương pháp đánh giá viên

2.3.4.1 Đánh giá độ cứng của viên Độ cứng của viên thường được đánh giá bằng cách xác định lực bẻ vỡ viên

Phương pháp này dựa trên nguyên tắc đặt viên theo chiều đứng và tác động một lực F đủ mạnh để phá vỡ viên Độ cứng của viên được thể hiện qua đại lượng H.

H = F/IIdh Trong đó: H là độ cứng của viên (N/cm 2 )

F là lực bẻ vỡ viên (N) d là đường kính viên (cm) h là độ dày viên (cm)

Làm 10 viên lấy kết quả trung bình

Yêu cầu: viên có độ cứng H > 50 (N/cm 2 ) là chấp nhận được

2.3.4.2 Đánh giá khả năng giải phóng RS từ viên nén dạng cốt GPKD

Máy thử độ hòa tan DRS – 14 được sử dụng để đánh giá tốc độ giải phóng RS từ viên thuốc trong 8 giờ ở môi trường pH = 7,2 Các điều kiện và bước tiến hành cụ thể sẽ được thực hiện theo quy trình đã được xác định.

+ Điều kiện thử: tốc độ quay: 100 vòng/phút, môi trường thử: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH = 7,2; nhiệt độ môi trường thử: 37 ± 0,5 0 C

+ Thời điểm lấy mẫu: 1,2,3,4,5,6,7,8 giờ Hút 7ml mẫu, có bù dịch sau mỗi giờ

+ Định lượng dược chất bằng phương pháp đo quang phổ tử ngoại tại bước sóng 283 nm [1]

+ Từ các kết quả đo độ hấp thụ, tính nồng độ rotundin sulfat trong dung dịch đệm phosphat pH = 7,2 bằng phương pháp điểm chuẩn

Từ đó, suy ra hàm lượng và tỷ lệ (%) rotundin sulfat được giải phóng từ viên

Trong đó: Ct: nồng độ dung dịch chuẩn (mg/ml)

Ci-1: nồng độ dung dịch thử đã hiệu chỉnh tại thời điểm trước đó (mg/ml)

Dc: mật độ quang dung dịch chuẩn (Abs)

D n : mật độ quang của dung dịch thử hút ở lần thứ n (Abs) fn: hệ số pha loãng V: thể tích môi trường thử hòa tan (V = 900 ml)

V0: thể tích mẫu dung dịch thử lấy ra mỗi lần (V0= 7 ml) m: hàm lượng dược chất của mẫu viên nén (mg)

Mỗi lần làm 3 lần lấy kết quả trung bình

So sánh đồ thị hòa tan dược chất: sử dụng chỉ số f2 theo quy định của FDA: f2 = 50.lg{[1 + 1

Trong đó: n: số điểm lấy mẫu

Rt là tỷ lệ phần trăm (%) dược chất hòa tan tại thời điểm t của mẫu dự đoán, trong khi Tt là tỷ lệ phần trăm (%) dược chất hòa tan tại thời điểm t của mẫu nghiên cứu Để đánh giá sự tương đương, nếu f2 nằm trong khoảng từ 50 đến 100, hai đồ thị sẽ được coi là tương đương.

+ Nếu f2 = 100: hai đồ thị được coi là giống nhau hoàn toàn

+ Nếu f2 = 50: hai đồ thị có sự sai khác trung bình tại mỗi thời điểm là 10%

+ Nếu f2 < 50: hai đồ thị được coi là không tương đương

2.3.5 Đánh giá động học của dạng thuốc giải phóng kéo dài

Sử dụng phần mềm Splus để phân tích quá trình giải phóng dược chất từ viên nén theo các mô hình động học như bậc không, bậc một, Weibull, Higuchi, Hixson-Crowell và Korsmeyer-Peppas.

Căn cứ vào giá trị AIC và R 2 HC định mô hình giải phóng phù hợp với dạng bào chế nhất Công thức tính giá trị AIC:

AIC = n x ln (σ 2 ) + 2 x p Trong đó: n là cỡ mẫu, σ 2 là phương sai và p là số tham số trong mô hình Công thức tính:

𝑛−𝑝(1 − R 2 ) Trong đó: n: số điểm lấy mẫu p: số tham số của mô hình

Khi so sánh giá trị AIC và R² HC trong việc khớp với các mô hình động học, mô hình phù hợp nhất sẽ có giá trị AIC nhỏ nhất và/hoặc R² HC lớn nhất.

Các mô hình động học:

• Động học bậc 0: Qt = Q 0 + k 0 t Trong đó: Qt: lượng dược chất giải phóng ban đầu

Q0: lượng dược chất giải phóng ở thời điểm t k0: hằng số tốc độ giải phóng bậc không t là thời gian (h)

Mô hình động học bậc 0 là công cụ hữu ích để mô tả quá trình giải phóng dược chất từ các dạng bào chế có kiểm soát, bao gồm hệ trị liệu qua da, viên nén chứa dược chất ít tan, hệ màng bao và hệ thẩm thấu.

• Động học bậc 1: C = C0.(1 – e -kt ) Trong đó: C: % dược chất giải phóng ở thời điểm t

C0: % dược chất giải phóng ở thời điểm t∞ (100%) k: hằng số tốc độ giải phóng bậc 1

Mô hình động học bậc 1 được sử dụng để mô tả sự giải phóng dược chất dễ

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU tan trong nước từ cốt xốp

Trong đó: m: tỷ lệ dược chất giải phóng trong dung dịch tại thời điểm t a: tham số tỷ lệ xác định thang chia thời gian của quá trình giải phóng

Ti là tham số định vị thể hiện thời gian tiềm ẩn trước khi quá trình giải phóng bắt đầu, trong khi b là tham số hình dạng đặc trưng cho hình dạng của đồ thị giải phóng.

• Mô hình Higuchi: Qt = KH.t 1/2 Trong đó: KH: hằng số giải phóng theo động học Higuchi

Qt: lượng dược chất giải phóng ở thời điểm t

Higuchi mô tả quá trình giải phóng dược chất theo định luật Fick, cho thấy sự khuếch tán phụ thuộc vào căn bậc hai của thời gian Mô hình này có thể áp dụng cho nhiều dạng bào chế giải phóng có điều chỉnh, bao gồm các hệ trị liệu qua da và viên nén chứa dược chất dễ tan trong nước.

• Mô hình Hixson – Crowell: Q = Q0.(1- (1- Kst) 3 ) Trong đó: Q: lượng dược chất giải phóng tại thời điểm t

Q0: lượng dược chất giải phóng ban đầu

Ks: hằng số liên quan đến bề mặt – diện tích

• Mô hình Korsmeyer – Peppas: Q t /Q∞ = K k t n Trong đó: n: hệ số giải phóng

Kk: hằng số giải phóng theo động Korsmeyer

Mô hình Korsmeyer – Peppas là công cụ hữu ích trong việc phân tích quá trình giải phóng dược chất từ các cốt polyme, đặc biệt khi cơ chế giải phóng chưa được xác định rõ ràng hoặc khi có nhiều cơ chế giải phóng hoạt động đồng thời.

2.3.6 Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức

Phương pháp bào chế viên nén cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài được lựa chọn để đạt được phần trăm giải phóng dược chất tối ưu sau mỗi giờ Đây là cơ sở cho việc bào chế các viên nén RS GPKD trong thiết kế thí nghiệm.

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU nghiệm và tối ưu hóa công thức như sau:

Bố trí thí nghiệm bằng phần mềm Modde 8.0 (Umetrics Inc, USA): thiết kế thí nghiệm cổ điển một cách ngẫu nhiên dựa trên nguyên tắc hợp tử tại tâm

Sử dụng phần mềm FormRules v2.0 của Intelligensys Ltd (Vương quốc Anh) để phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất, nhằm tối ưu hóa công thức và cải thiện hiệu quả sản phẩm.

Tối ưu hóa công thức dựa trên mô hình mạng reuron nhân tạo INForm v3.1

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Khoảng tuyến tính và đường chuẩn định lượng rotundin bằng phương pháp UV trong môi trường methanol

Tiến hành đo độ hấp thụ quang của dung dịch chuẩn rotundin trong methanol với nồng độ từ 5 đến 50 µg/ml Đồ thị được xây dựng để thể hiện mối tương quan giữa nồng độ rotundin và độ hấp thụ quang, kết quả được trình bày trong hình 3.1.

Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan tuyến tính giữa độ hấp thụ quang và nồng độ rotundin sulfat trong methanol

Giá trị hệ số tương quan R² = 0,9989, lớn hơn 0,995, cho thấy rằng nồng độ dung dịch rotundin sulfat trong dung môi methanol từ 5 đến 50 µg/ml có mối tương quan tuyến tính với độ hấp thụ quang của dung dịch.

Kết quả độ hòa tan bão hòa của RS trong các môi trường pH = 1,2; pH = 4,5; pH = 6,8 được thể hiện ở bảng 3.1

Bảng 3.1 Kết quả đo độ hòa tan bão hòa của RS trong các môi trường pH Abs C (àg/ml)

Từ bảng 3.1 ta thấy độ tan của RS trong môi trường pH 4,5 – 6,8 tốt hơn trong môi trường pH 1,2

Tiến hành pha các mẫu thử có nồng độ lần lượt là 0,00167; 0,0025; 0,0033;

0,005; 0,01 mg/ml, đo độ hấp thụ quang ở bước sóng 283 nm Kết quả thể hiện trong bảng 3.2 và hình 3.2

Bảng 3.2 Độ hấp thụ quang của RS theo nồng độ tại bước sóng 283 nm

Nồng độ (mg/ml) 0,00167 0,0025 0,0033 0,005 0,01 Độ hấp thụ quang

Hình 3.2 Đường chuẩn của dung dịch RS trong môi trường đệm phosphat 7,2

Trong khoảng nồng độ RS từ 0,0167 mg/ml đến 0,01 mg/ml, nồng độ RS có mối liên hệ tuyến tính với mật độ quang trong các môi trường hòa tan ở bước sóng tương ứng, với hệ số tương quan R² gần bằng 1.

Chúng tôi đã tiến hành khảo sát nồng độ RS giải phóng vào môi trường ở pH = 7,2 bằng phương pháp đo quang sau khoảng thời gian 8 giờ.

Ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược tạo cốt tới khả năng giải phóng

Sử dụng Metholose 4000 SR, 100.000 RS và gôm xanthan với tỷ lệ bằng nhau để tạo tá dược cho viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài theo phương pháp đã nêu Các công thức bào chế được liệt kê trong bảng 3.3 Định lượng hàm lượng dược chất trong các mẫu viên được thực hiện bằng phương pháp đo quang, với hàm lượng dược chất đạt khoảng 99 ± 5%.

Bảng 3.3 Thành phần các công thức viên nghiên cứu với tá dược tạo cốt khác nhau

Khối lượng trong các công thức (mg)

Ethanol 96% được sử dụng để đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ các mẫu viên bào chế, theo phương pháp đã nêu ở mục 2.3.4.2 Kết quả của nghiên cứu này được trình bày chi tiết trong bảng 3.4 và hình 3.3.

Bảng 3.4 Kết quả giải phóng rotundin sulfat từ viên nghiên cứu với tá dược tạo cốt khác nhau

Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng theo thời gian

1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ 7 giờ 8 giờ CT1 62,08 72,41 72,84 78,92 84,25 86,13 93,88 100,02

Hình 3.3 Tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên nghiên cứu với tá dược tạo cốt khác nhau

Việc sử dụng Metholose 4000 SR, 100.000 RS và gôm xanthan trong việc kiểm soát giải phóng và dung dịch ethanol 96% làm tá dược dính đã cho thấy hạt thu được có khả năng chịu nén tốt, với viên đạt độ cứng khoảng 8±0,5 kP So sánh tỷ lệ giữa Metholose 4000 SR, 100.000 RS và gôm xanthan cho thấy tỷ lệ rotundin sulfat giải phóng theo thời gian tăng dần theo thứ tự: Metholose 100.000 RS < Metholose 4000 SR.

< gôm xanthan Lựa chọn viên CT1 cho các nghiên cứu tiếp theo

Bài viết này trình bày quy trình bào chế các mẫu viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài với tỷ lệ khác nhau của tá dược Metholose 100.000 RS, theo phương pháp được mô tả ở mục 2.3.1 Các công thức bào chế cụ thể được trình bày trong bảng 3.5.

Bảng 3.5 Thành phần các công thức viên với tỷ lệ khác nhau của

Thành phần Khối lượng trong các công thức (mg)

CT1 CT4 CT5 CT6 CT7

Ethanol 96% Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ

Kết quả phần trăm giải phóng dược chất với các tỷ lệ khác nhau của Metholose 100.000 RS được cho bởi bảng 3.6

Bảng 3.6 Kết quả giải phóng dược chất với các tỷ lệ khác nhau của

1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ 7 giờ 8 giờ CT1 62,08 72,41 72,84 78,92 84,25 86,13 93,88 100,00

Hình 3.4 Tốc độ rotundin sulfat giải phóng từ viên với tỷ lệ khác nhau của Metholose 100.000 RS

Kết quả từ bảng 3.6 và hình 3.4 chỉ ra rằng khi tăng lượng Metholose 100.000 RS trong viên (100 mg, 120 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg), tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên giảm dần Viên CT4, với thời gian giải phóng dược chất kéo dài 8 giờ, đã được chọn cho các nghiên cứu tiếp theo.

Ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược độn tới khả năng giải phóng rotundin

Bài viết trình bày quy trình bào chế viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài bằng cách sử dụng tá dược độn lactose và Avicel PH101 với các tỷ lệ khác nhau, theo phương pháp đã nêu ở mục 2.3.1 Các công thức bào chế cụ thể được tóm tắt trong bảng 3.7.

Bảng 3.7 Thành phần các công thức viên nghiên cứu với tỷ lệ tá dược độn khác nhau

Khối lượng trong các công thức (mg)

Ethanol 96% Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ

Bảng 3.8 Kết quả đánh giá tỉ trọng của bột (hạt) của các mẫu trong CT4,

Thông số CT4 CT8 CT9 dt (hạt) 0,21 0,20 0,20 dbk (hạt) 0,24 0,23 0,23

Từ bảng 3.8 nhận thấy chỉ số Carr của các công thức đều ≤ 16, do đó độ trơn

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU chảy của hạt khá tốt khi tỷ lệ các tá dược độn khác nhau

Bảng 3.9 Tốc độ rotundin sulfat giải phóng từ viên với tỷ lệ tá dược độn khác nhau

Lượng rotundin sulfat giải phóng theo thời gian

Hình 3.5 Tốc độ rotundin sulfat giải phóng từ viên với tỷ lệ tá dược độn khác nhau

Kết quả từ bảng 3.9 và hình 3.5 chỉ ra rằng loại và tỷ lệ tá dược độn có tác động đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên Việc thay đổi tỷ lệ tá dược độn lactose sẽ ảnh hưởng đến quá trình này.

Avicel PH101 (tỷ lệ 1:0, 1:1, 1:2) cho thấy tốc độ giải phóng rotundin sulfat trong 2 giờ đầu giảm dần Các viên thuốc CT4, CT8 và CT9 cho phép quá trình giải phóng dược chất kéo dài đến 8 giờ.

Đánh giá động học giải phóng viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài

Sử dụng phần mềm Splus phân tích động học giải phóng RS từ các mẫu viên CT4, CT8 và CT9

Bảng 3.10 Phương trình khớp mô hình CT4 bằng phần mềm Splus

Mô hình CT4 Phương trình sau khi khớp

Weibull Qt = 100x(1-exp(-0.371723xt 0.899598 )) Hixson-Crowell Qt = 100x(1-(1-0.085782 xt) 3 ) Korsmeyer-Peppas Qt = 34.899300xt 0.495651

Bảng 3.11 Giá trị AIC của mô hình CT4

Bậc 1 Qt = 100x(1-exp(-0.277346t)) Weibull Qt = 100x(1-exp(-0.240473 xt 1.102620 )) Hixson-Crowell Qt = 100x(1-(1- 0.0751368 xt) 3 ) Korsmeyer-Peppas Qt = 26.869500xt 0.618275

Bậc 1 Qt = 100x(1-exp(-0.238352t)) Weibull Qt = 100x(1-exp(-0.17484xt 1.21130 )) Hixson-Crowell Qt = 100x(1-(1- 0.0659201 xt) 3 ) Korsmeyer-Peppas Qt = 20.682400xt 0.734677

Kết quả đánh giá chỉ số AIC cho các mô hình giải phóng dược chất của viên nén rotundin sulfat dạng cốt GPKD CT4, CT8, CT9 cho thấy mô hình động học Higuchi có chỉ số AIC thấp nhất (CT4: 7,63, CT8: 5,76, CT9: 16,92) Điều này chứng tỏ rằng động học giải phóng của cả ba mẫu viên CT4, CT8, CT9 đều phù hợp nhất với mô hình động học Higuchi.

Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài

Kết quả nghiên cứu sơ bộ chỉ ra rằng công thức cơ bản cho viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài bao gồm: 120 mg rotundin sulfat, 120 mg Metholose 100000 RS, Avicel PH101 với mức thay đổi, 1,5 mg magnesi stearat, ethanol 96% vừa đủ, lactose thay đổi, độ cứng viên thay đổi, và tổng khối lượng viên là 300 mg Mức độ và khoảng biến thiên độc lập đã được xác định từ quá trình sàng lọc công thức thực nghiệm.

Bảng 3.16 Kí hiệu và các mức của biến độc lập

Các biến độc lập Kí hiệu Mức trên

Avicel PH 101 (mg) X2 58,5 29,25 0 Độ cứng (kP) X3 10 8 6

Mục tiêu của nghiên cứu là bào chế viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài, với các biến phụ thuộc được chọn là tỷ lệ % rotundin sulfat giải phóng từ viên, tương tự như mô hình động học Higuchi Thông tin về các biến phụ thuộc và yêu cầu tỷ lệ giải phóng rotundin sulfat được thể hiện trong bảng 3.17.

Bảng 3.17 Kí hiệu và các mức của biến phụ thuộc

Biến phụ thuộc Kí hiệu Yêu cầu (%)

% RS giải phóng sau 1 giờ Y1 ≤ 30

% RS giải phóng sau 3 giờ Y2 30 – 50

% RS giải phóng sau 8 giờ Y3 ≥ 80

Phần mềm Modde 8.0 được sử dụng để thiết kế thí nghiệm theo phương pháp thiết kế hợp tử tại tâm, với 3 biến đầu vào cho tổng cộng 11 thí nghiệm, bao gồm 4 thí nghiệm ở tâm, như được trình bày trong bảng 3.18.

Bảng 3.18 Thiết kế thí nghiệm cho viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài

3.5.2 Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài

Tiến hành bào chế viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài theo phương pháp đã nêu ở mục 2.3.1, với mỗi mẫu gồm 50 viên Sau khi bào chế, viên nén cần được ổn định trong 1-2 ngày và bảo quản trong túi nilon ở nơi thoáng mát, tránh ánh sáng Đo độ hòa tan của rotundin sulfat từ viên nén được thực hiện theo phương pháp ở mục 2.3.4.2, và kết quả tỷ lệ % rotundin sulfat giải phóng từ viên nén được trình bày trong bảng 3.19.

Bảng 3.19 Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng theo thời gian từ viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài

1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ 7 giờ 8 giờ

Kết quả ở bảng 3.19 cho thấy: Tất cả 11 công thức thực nghiệm đều cho quá trình giải phóng dược chất từ viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài 8 giờ

3.5.3 Đánh giá ảnh hưởng của tá dược và độ cứng viên đến tốc độ giải phóng dược chất Ảnh hưởng của các biến độc lập đến các biến phụ thuộc sau khi được xử lý bằng phần mềm FormRules v2.0 Kết quả được trình bày ở bảng 3.20

Bảng 3.20 Ảnh hưởng của các biến độc lập và các biến phụ thuộc

Biến phụ thuộc Lactose Avicel PH 101 Độ cứng

(+: có ảnh hưởng -: không ảnh hưởng )

Avicel PH101 ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất sau 3 giờ

Lactose có tác động đến khả năng giải phóng dược chất sau 1 giờ và 8 giờ Độ cứng của viên thuốc cũng ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat tại các thời điểm 1 giờ, 3 giờ và 8 giờ.

Mặt đáp các biến phụ thuộc:

Hình 3.6 Mặt đáp Y1 theo lactose và độ cứng

Hình 3.7 Mặt đáp Y3 theo độ cứng và Avicel PH101

Khi nghiên cứu ảnh hưởng của lactose đến mặt đáp Y1 và Y8, nhận thấy rằng tốc độ giải phóng dược chất từ viên rotundin sulfat giảm khi lượng lactose tăng lên 35,1 mg Tuy nhiên, khi lượng lactose tiếp tục tăng đến 58,5 mg, tốc độ giải phóng lại có xu hướng tăng Đối với Avicel PH101, tại mặt đáp Y3, khi hàm lượng Avicel PH101 trong viên tăng, tốc độ giải phóng dược chất cũng giảm Cuối cùng, về ảnh hưởng của độ cứng, tại các mặt đáp Y1, Y3, Y8, khi độ cứng viên tăng từ 6 kP lên 10 kP, tốc độ giải phóng rotundin sulfat giảm dần.

3.5.4 Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài

Qua kết quả xử lý của phần mềm INForm 3.1 như sau: X1 = 34,5 mg; X2 24,0 mg; X3 = 8 kP Giá trị dự đoán của các biến phụ thuộc: Y1 = 28,43%; Y3 47,89%; Y8 = 83,83 %

The optimal formulation for the sustained-release tablet of Rotundin Sulfate includes 120 mg of Rotundin Sulfate, 120 mg of Metholose 100,000 RS, 24.0 mg of Avicel PH101, 1.5 mg of magnesium stearate, sufficient 96% ethanol, and 34.5 mg of lactose, ensuring the tablet's hardness is appropriately maintained.

8 kP, tổng khối lượng viên 300 mg

Bài viết này trình bày quy trình bào chế viên nén cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài theo công thức tối ưu Đồng thời, chúng tôi đánh giá độ hòa tan của sản phẩm và so sánh với tỷ lệ % dược chất giải phóng dự đoán tại các thời điểm 1 giờ, 3 giờ và 8 giờ Kết quả chi tiết được thể hiện trong bảng 3.21.

Bảng 3.21 Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng từ viên tối ưu (n = 12)

Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng theo thời gian f 2

Từ kết quả ở bảng 3.21 cho thấy: Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng tại các thời điểm củ viên tối ưu gần giống với dự đoán bằng phần mềm INForm 3.1 (f2 y,543 > 50 )

BÀN LUẬN

Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước đã được ứng dụng rộng rãi trong ngành dược phẩm nhờ vào khả năng thiết kế công thức bào chế linh hoạt, dễ dàng nâng quy mô sản xuất và tương thích với nhiều loại polyme khác nhau.

Trong thiết kế công thức thuốc, việc lựa chọn tá dược kiểm soát phù hợp là yếu tố quan trọng nhất để đảm bảo quá trình giải phóng dược chất diễn ra như mong muốn.

Rotundin đã được sử dụng lâu dài với tác dụng an thần, gây ngủ và giảm đau dưới dạng viên nén Tuy nhiên, độ tan trong nước và sinh khả dụng đường uống của rotundin khá thấp, điều này đã cản trở việc ứng dụng của nó trong điều trị.

Trong bào chế viên nén GPKD, phương pháp xát hạt ướt được ưa chuộng do dễ thực hiện và khắc phục nhược điểm hóa lý của RS Nghiên cứu cho thấy, khi áp dụng phương pháp này, các hạt thu được có đặc tính tốt với tỷ trọng biểu kiến cao, chứng tỏ hạt chắc chắn, và chỉ số Carr ≤ 15 cho thấy hạt có khả năng chảy trơn tốt.

Hiện nay, nhiều tá dược thân nước được sử dụng để kiểm soát giải phóng dược chất Nghiên cứu sử dụng Metholose 4000 SR, 100.000 RS và gôm xanthan với tỷ lệ giống nhau để đánh giá tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên Kết quả cho thấy tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên tăng dần theo thứ tự: Metholose 100.000 RS < Metholose.

Khả năng kiểm soát tốc độ giải phóng GPDC phụ thuộc vào loại HPMC và tỷ lệ HPMC trong cốt Các loại HPMC có độ nhớt khác nhau ảnh hưởng đến tốc độ trương nở và ăn mòn cốt HPMC có độ nhớt cao sẽ làm chậm tốc độ ăn mòn, dẫn đến tốc độ GPDC chậm hơn Quá trình giải phóng rotundin sulfat từ viên phụ thuộc chủ yếu vào tốc độ hydrat hóa và độ dày của lớp gel.

Metholose 4000 SR và 100.000 RS có khả năng trương nở và tạo gel bền vững hơn gôm xanthan, giúp kiểm soát giải phóng dược chất hiệu quả hơn Đặc biệt, Metholose 100.000 RS với độ nhớt cao hơn Metholose 4000 SR cho phép kiểm soát tốt hơn quá trình giải phóng rotundin sulfat từ viên Việc tăng tỷ lệ Metholose 100.000 RS trong công thức sẽ làm giảm tốc độ giải phóng rotundin sulfat, kết quả này cũng được xác nhận trong nghiên cứu của Nguyễn Minh Chính và cộng sự (2016).

Loại và tỷ lệ tá dược độn như lactose và Avicel có ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ giải phóng của các dược chất khác nhau Nghiên cứu này làm nổi bật tầm quan trọng của việc lựa chọn tá dược phù hợp trong quá trình phát triển sản phẩm dược phẩm.

Việc khảo sát ảnh hưởng của PH101 đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat cho thấy rằng tác động của nó không mạnh mẽ bằng Metholose Lactose, với tính chất tan trong nước, ít hút ẩm và dễ tạo hạt, giúp tăng cường khả năng giải phóng dược chất nhờ vào việc cải thiện tính thấm nước và kênh dẫn nước Khi sử dụng độc lập, lactose cho phép tốc độ giải phóng nhanh hơn Avicel PH101, với tỷ lệ phù hợp, có khả năng trương nở và làm viên chắc, góp phần vào sự bền vững của hàng rào gel hóa.

Khi tăng tỷ lệ Avicel PH101, tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên giảm trong 2 giờ đầu Các công thức viên CT4, CT8, CT9 cho thấy quá trình giải phóng dược chất kéo dài 8 giờ với các mức độ khác nhau.

Thay đổi hàm lượng tá dược độn tan (lactose) và tá dược độn không tan (Avicel PH101) không ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên Dữ liệu hòa tan cho thấy việc sử dụng tá dược độn không tan Avicel PH101 giúp duy trì giải phóng dược chất tốt hơn Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng Avicel PH101, với khả năng làm viên chắc, có tác động không rõ rệt đến việc giải phóng dược chất ở các thời điểm 1 giờ và 8 giờ do độ nhớt cao của HPMC Ở cùng tỉ lệ HPMC/tá dược độn, tốc độ giải phóng dược chất nhanh hơn khi sử dụng tá dược độn tan trong nước (lactose) so với tá dược độn không tan (Avicel PH101).

Lực nén đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành các lỗ xốp trên bề mặt viên, liên quan đến độ cứng và độ xốp của cốt Nó cũng đảm bảo sự toàn vẹn của cốt trong suốt quá trình GPDC Khi lực nén viên lớn, sự hình thành các lỗ xốp trên bề mặt giảm, dẫn đến khả năng thấm nước từ môi trường hòa tan giảm, từ đó làm giảm tốc độ hòa tan, đặc biệt là trong những giờ đầu.

Phương pháp bố trí thí nghiệm và tối ưu hóa công thức trong nghiên cứu giúp tiết kiệm thực nghiệm, đồng thời dự đoán công thức tối ưu gần với thực tế Phân tích động học giải phóng dược chất cho phép dự đoán độ hòa tan phù hợp với tá dược, hỗ trợ cho các nghiên cứu về mối tương quan sinh khả dụng Kết quả thử độ hòa tan của viên tối ưu được so sánh với dự đoán thông qua hệ số tương đồng f2, từ đó lựa chọn công thức viên có đồ thị giải phóng gần nhất với mô hình dự đoán.

Quá trình giải phóng dược chất từ hệ cốt rất phức tạp, diễn ra theo nhiều mô hình động học khác nhau, và thường đi kèm với quá trình khuếch tán và ăn mòn cốt Cơ chế này chịu ảnh hưởng chủ yếu bởi tá dược kiểm soát và phương pháp bào chế được sử dụng.

Phần mềm Splus hỗ trợ phân tích động học giải phóng qua 7 mô hình: bậc không, bậc một, Weibull, Higuchi, Hixson-Crowell, và Korsmeyer-Peppas Nghiên cứu cho thấy việc sử dụng Metholse 100.000 RS làm cốt phù hợp nhất với mô hình động học Higuchi, trong đó tốc độ giải phóng RS từ viên tương ứng với căn bậc hai của thời gian Kết quả này cũng nhất quán với nhiều nghiên cứu khác liên quan đến bào chế dạng cốt thân nước GPKD sử dụng HPMC làm tá dược tạo cốt.

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Đề tài đã đạt được 2 mục tiêu đề ra:

1 Đã khảo sát được ảnh hưởng của loại và tỷ lệ một số tá dược đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên

• Ảnh hưởng của Metholose 4000 SR; 100.000 RS và gôm xanthan đến quá trình giải phóng dược chất Tốc độ giải phóng RS từ viên tăng theo thứ tự sau:

Metholose 100.000 RS < Metholose 4000 SR < Gôm xanthan

Tiêu đề	Nghiên Cứu Bào Chế Viên Nén Dạng Cốt Rotundin Sulfat Giải Phóng Kéo Dài
Tác giả	Đỗ Thị Hà
Người hướng dẫn	TS. Trần Thị Vân Anh, PGS.TS. Nguyễn Thanh Hải
Trường học	Đại học Quốc gia Hà Nội
Chuyên ngành	Dược học
Thể loại	khóa luận tốt nghiệp
Năm xuất bản	2019
Thành phố	Hà Nội

Định dạng
Số trang	56
Dung lượng	1,56 MB