Khóa luận nghiên cứu bào chế và đánh giá một số đặc tính tiểu phân nano aspirin

TỔ NG QUAN

Công ngh ệ nano

Công nghệ nano là lĩnh vực khoa học nghiên cứu và phát triển các cấu trúc, thiết bị và hệ thống hữu ích thông qua việc thao tác ở cấp độ nguyên tử và phân tử Nó khai thác các đặc tính mới của vật chất khi ở kích thước nano, mở ra nhiều ứng dụng tiềm năng trong các ngành công nghiệp khác nhau.

Công nghệ nano có ba thuộc tính cơ bản [11]:

- Các thao tác thực hiện ở mức nano

- Kích thước vật liệu ở mức nano

- Tạo ra vật liệu, thiết bị và hệ thống hữu ích mới.

Vài nét về tinh thể nano

Tinh thể nano (nanocrystal) là các tiểu phân rắn tinh khiết với kích thước trung bình dưới 1000 nm, trong đó không chứa bất cứ một vật liệu mang nào [23,

Tinh thể nano là các hạt có ít nhất một chiều nhỏ hơn 100 nm, được hình thành từ các chấm lượng tử với cấu trúc nguyên tử có thể là đơn tinh thể hoặc đa tinh thể Tùy thuộc vào kỹ thuật sản xuất, tinh thể nano có thể tồn tại dưới dạng tinh thể hoặc vô định hình.

1.2.2 Ưu điểm của tinh thể nano

1.2.2.1 Tăng độ tan Độ tan của DC thường phụ thuộc vào các yếu tố như đặc tính lý hóa của DC, môi trường hòa tan và nhiệt độ Tuy nhiên, đối với các tiểu phân DC với kích thước nhỏ hơn 1-2 àm, độ tan phụ thuộc vào KTTP Độ tan tăng lờn khi KTTP giảm xuống dưới 1000 nm [24] Điều này được giải thích theo phương trình Kelvin và Ostwald-Freundlich:

Áp suất hòa tan ρr của tiểu phân bán kính r được xác định dựa trên áp suất hòa tan ρ∞ của tiểu phân lớn ban đầu, sức căng bề mặt γ, hằng số khí R, nhiệt độ tuyệt đối T, bán kính tiểu phân r, khối lượng phân tử Mr và tỷ trọng ρ của tiểu phân.

Tại trạng thái bão hòa, các phân tử hòa tan và phân tử tái kết tinh đạt đến sự cân bằng Khi kích thước tinh thể phân tử (KTTP) giảm, áp suất hòa tan sẽ tăng, dẫn đến việc cân bằng chuyển dịch về phía hòa tan, từ đó làm tăng độ tan bão hòa.

Phương trình Ostwald-Freundlich biểu thị mối quan hệ giữa độ tan bão hòa và KTTP:

Độ tan bão hòa (Cs) liên quan đến độ tan của tiểu phân lớn (Cα), sức căng bề mặt (σ), thể tích mol (V), hằng số khí (R), nhiệt độ tuyệt đối (T), tỷ trọng tiểu phân (ρ) và bán kính tiểu phân (r).

Theo phương trình trên, khi kích thước tiểu phân (KTTP) giảm, độ tan bão hòa của dung dịch (DC) sẽ tăng Tuy nhiên, điều này chỉ áp dụng cho các tiểu phân có kích thước nhỏ hơn 1-2 micromet, đặc biệt là những tiểu phân có kích thước nhỏ hơn 200 nm.

Việc bào chế hệ nano tinh thể có thể làm cho đặc tính kết tinh của tiểu phân

DC chuyển từ trạng thái kết tinh sang trạng thái vô định hình, dẫn đến việc tinh thể nano vô định hình có độ tan cao hơn so với tinh thể nano ở trạng thái tinh thể với kích thước tương đương Do đó, tinh thể nano vô định hình được xem là giải pháp lý tưởng để nâng cao độ tan của DC.

1.2.2.2Cải thiện độ hòa tan

Theo phương trình hòa tan Nernst–Brunner và Levich, tốc độ hòa tan của dược chất được biểu diễn như sau:

- dM/dt là tốc độ hòa tan của dược chất,

- S là diện tích bề mặt tiểu phân,

- Cs là độ tan bão hòa của dược chất,

- C là nồng độ dược chất tại thời điểm t,

- h là bề dày lớp khuếch tán

C opyri ght @ Sc hool of Me di ci ne a nd Pha rm ac y, VNU

Tốc độ hòa tan của các tinh thể nano tăng lên nhờ vào việc tăng diện tích bề mặt, giảm bề dày lớp khuếch tán và cải thiện độ tan.

1.2.2.3 Tăng khảnăng kết dính vào bề mặt hoặc màng tế bào

DC nano tinh thể nổi bật hơn so với tiểu phân micromet nhờ vào khả năng tăng cường kết dính với bề mặt hoặc màng tế bào Sự gia tăng này xuất phát từ việc tăng diện tích tiếp xúc của các tiểu phân kích thước nhỏ Cơ chế kết dính của nano tinh thể có thể được giải thích qua hai lý thuyết: lực hút tĩnh điện giữa tiểu phân và bề mặt màng nhày, cùng với các liên kết hydro và van der Waals giữa bề mặt tiểu phân và màng nhày.

1.2.2.4 Cải thiện sinh khả dụng đường uống

Các tiểu phân nano với kích thước nhỏ và diện tích tiếp xúc lớn giúp tăng độ tan và tốc độ hòa tan, từ đó nâng cao sự khả dụng sinh học (SKD) của thuốc Điều này đặc biệt quan trọng đối với các dược chất kém tan trong nước, góp phần tăng cường hiệu quả điều trị cho các loại thuốc như thuốc chống ung thư, thuốc chống nấm và NSAIDs.

Các tiểu phân nano, đặc biệt là những tiểu phân có DC gắn chất mang, có khả năng xâm nhập vào tế bào và hệ thống tuần hoàn, bao gồm gan, tủy xương và màng ruột Chúng có thể tăng cường hấp thu thuốc qua hàng rào máu não (BBB) và kéo dài thời gian lưu thông trong máu Điều này đặc biệt quan trọng đối với các dược chất có tính sinh dược học kém, như kém tan trong nước và tính thấm qua biểu mô tế bào thấp.

Nano tinh thể có khả năng cải thiện sự hấp thu của DC thông qua hai cơ chế chính Đầu tiên, dưới dạng nano tinh thể, DC có thể tăng độ tan và tốc độ hòa tan, làm tăng chênh lệch nồng độ giữa nhung mao ruột và máu, từ đó thúc đẩy sự khuếch tán thụ động Thứ hai, các tiểu phân nano tinh thể có khả năng bám dính vào màng nhầy của hệ thống dạ dày ruột, tạo ra chênh lệch nồng độ cao hơn và kéo dài thời gian lưu cũng như thời gian tiếp xúc trong hệ thống này.

1.2.2.5Phát triển dạng thuốc tác dụng tại đích

Thuốc giải phóng tại đích cần đảm bảo không bị loại quá nhanh khỏi hệ tuần hoàn, kết hợp với mô đích một cách hiệu quả, và giải phóng tại mô hoặc tế bào đích Hệ thống giải phóng thuốc nano là giải pháp lý tưởng để đáp ứng những yêu cầu này.

Các hạt nano tương hợp sinh học mang lại nhiều lợi ích vượt trội so với thuốc truyền thống, bao gồm việc tăng cường hiệu quả điều trị, giảm thiểu độc tính, cải thiện khả năng hấp thu vào tế bào qua màng và khả năng vượt qua hàng rào máu não để tiếp cận các tế bào mục tiêu.

Các thuốc chống ung thư thường gặp khó khăn trong ứng dụng lâm sàng do độ tan kém và độc tính cao Việc gắn thuốc vào siêu vi cầu với chất mang dễ bị phân hủy sinh học cho phép giải phóng thuốc có kiểm soát, giúp duy trì nồng độ an toàn Sử dụng các hạt nano để giải phóng thuốc tại đích giúp tập trung thuốc tại các mô ung thư, từ đó giảm độc tính và tăng cường hiệu quả điều trị.

1.2.3 Nhược điểm của tinh thể nano

1.2.3.1 Khó khăn trong quá trình bào chế

T ổ ng quan v ề Aspirin

Hình 1.4 Công thức cấu tạo Aspirin (Acetylsalycilic acid)

- Tên khoa học: Acid -2- acethoxy benzoic

- Trọng lượng phân tử: 180,160 g/mol

- Thể chất: Tinh thể không màu, bột kết tinh rắn, màu trắng, aspirin cô đặc thường có mùi giống như giấm

- Độ tan: khó tan trong nước, dễ tan trong etanol 96%, tan trong ether và cloroform, tan trong dung dịch kiềm và carbonat kiềm

Aspirin có thể được định tính qua bốn phương pháp khác nhau Đầu tiên, phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm cần phải tương thích với phổ của acid acetylsalicylic chuẩn Thứ hai, có thể đun sôi 0,2 g chế phẩm với 4 ml dung dịch natri hydroxyd loãng trong 3 phút, sau đó để nguội và thêm 5 ml dung dịch acid sulfuric loãng, từ đó tạo ra tủa kết tinh Tủa này sẽ được lọc, rửa bằng nước và sấy khô.

Nhiệt độ trong khoảng 100 °C đến 105 °C với điểm chảy từ 156 °C đến 161 °C Trong ống nghiệm, trộn 0,1 g chế phẩm với 0,5 g calci hydroxyd (TT) và đun hỗn hợp Khói sinh ra sẽ tiếp xúc với giấy lọc đã tẩm 0,05 ml dung dịch nitrobenzaldehyd (TT), tạo màu vàng ánh lục hoặc xanh lam ánh lục Khi ẩm giấy lọc với dung dịch acid hydrocloric loãng (TT), màu sẽ chuyển thành xanh lam Cuối cùng, hòa tan khoảng 20 mg tủa thu được từ phép định tính (b) trong 10 ml nước và làm nguội, dung dịch này sẽ phản ứng (a) của salicylat.

Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong 10 ml ethanol 96% và thêm 50,0 ml dung dịch natri hydroxyd 0,5 N Đậy nắp bình và để yên trong 1 giờ Tiến hành chuẩn độ bằng dung dịch acid hydrocloric 0,5 N, sử dụng 0,2 ml dung dịch phenolphtalein làm chỉ thị và mẫu trắng Mỗi 1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,5 N tương đương với 45,04 mg C9H8O4.

Aspirin, một dẫn chất của acid salicilic, thuộc nhóm thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), có tác dụng giảm đau, hạ sốt và chống viêm Ngoài ra, aspirin còn có khả năng chống kết tập tiểu cầu, và khi sử dụng liều thấp kéo dài, nó có thể giúp phòng ngừa đau tim cũng như hình thành cục máu đông gây tắc nghẽn mạch máu.

Aspirin được chỉ định để giảm các cơn đau nhẹ và vừa, đồng thời giảm sốt

Aspirin thường được thay thế bằng paracetamol do tỷ lệ cao tác dụng phụ đến đường tiêu hóa, trong khi paracetamol được dung nạp tốt hơn Tuy nhiên, aspirin vẫn được sử dụng trong các bệnh viêm cấp và mạn tính như viêm khớp dạng thấp, viêm khớp dạng thấp thiếu niên, viêm xương khớp và viêm đốt sống dạng thấp Ngoài ra, nhờ vào tác dụng chống kết tập tiểu cầu, aspirin cũng được chỉ định cho một số bệnh lý tim mạch như đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim và để dự phòng biến chứng tim mạch ở những bệnh nhân có nguy cơ cao.

Aspirin được sử dụng trong điều trị và dự phòng các bệnh lý mạch não như đột quỵ, đồng thời cũng được chỉ định cho hội chứng Kawasaki nhờ vào tác dụng chống viêm, hạ sốt và chống huyết khối.

Không dùng aspirin cho các trường hợp sau [2]:

- Người đã có triệu chứng hen, viêm mũi, mày đay khi sử dụng aspirin hoặc các NSAIDs khác

- Có tiền sử bệnh hen

- Suy gan, suy thận, suy tim vừa và nặng

- Người mắc bệnh ưu chảy máu, giảm tiểu cầu

- Người loét dạ dày, tá tràng

- Phụ nữ mang thai trong 3 tháng cuối của thai kì

Aspirin được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa sau khi uống, với một phần được thủy phân thành salicylat trong thành ruột Khi vào tuần hoàn, phần aspirin còn lại cũng nhanh chóng chuyển đổi thành salicylat, tuy nhiên trong 20 phút đầu sau khi uống, aspirin vẫn tồn tại dưới dạng nguyên vẹn trong huyết tương Cả aspirin và salicylat đều có hoạt tính, nhưng chỉ aspirin có khả năng ức chế kết tập tiểu cầu.

Aspirin gắn với protein huyết tương ở tỷ lệ 80 - 90% và có thể tích phân bố ở người lớn là 170 ml/kg Khi nồng độ thuốc trong huyết tương tăng, hiện tượng bão hòa vị trí gắn protein huyết tương xảy ra, dẫn đến tăng thể tích phân bố Salicylat cũng có khả năng gắn nhiều với protein huyết tương và phân bố rộng trong cơ thể, có thể đi vào sữa mẹ và qua hàng rào nhau thai.

Salicylate is primarily metabolized in the liver, producing metabolites such as salicyluric acid, salicyl phenolic glucuronide, salicylic acyl glucuronide, and gentisuric acid The main metabolites, salicyluric acid and salicyl phenolic glucuronide, are prone to saturation and follow Michaelis-Menten kinetics.

Nồng độ salicylat trong huyết tương tăng không tuyến tính với liều, cho thấy sự chuyển hóa của nó tuân theo động học bậc 1, dẫn đến trạng thái cân bằng.

Aspirin 325 mg được thải trừ theo động học bậc 1, với nửa đời của salicylat trong huyết tương khoảng 2 - 3 giờ Tuy nhiên, khi sử dụng liều cao aspirin, nửa đời có thể kéo dài từ 15 đến 30 giờ.

Salicylat được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng không thay đổi, với lượng thải trừ tăng theo liều dùng và phụ thuộc vào pH của nước tiểu Khoảng 30% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu kiềm hóa, trong khi chỉ có 2% được thải trừ qua nước tiểu acid hóa.

Quá trình thải trừ qua thận bao gồm lọc cầu thận, thải trừ tích cực và tái hấp thu thụ động tại ống thận Salicylat có khả năng được thải qua thẩm tách máu.

Nồng độ salicylat trong huyết tương thường không bị ảnh hưởng bởi các thuốc khác, nhưng khi dùng đồng thời với aspirin, nồng độ của indomethacin, naproxen và fenoprofen sẽ giảm Tương tác giữa aspirin và warfarin có thể làm tăng nguy cơ chảy máu, trong khi với methotrexat, sulphonylurea, phenytoin và acid valproic, aspirin có thể làm tăng nồng độ và độc tính của các thuốc này trong huyết thanh Ngoài ra, aspirin còn có thể đối kháng với natri niệu do spironolacton và phong bế vận chuyển tích cực của penicilin từ dịch não - tủy vào máu Cuối cùng, aspirin làm giảm tác dụng của các thuốc acid uric niệu như probenecid và sulphinpyrazol.

1.3.10Các dạng bào chế có mặt trên thịtrường

- Viên nén: 325 mg, 500 mg, 650 mg

- Viên nén nhai được: 75 mg, 81 mg

- Viên nén giải phóng chậm (viên bao tan trong ruột): 81 mg, 162 mg, 165 mg, 325 mg, 500 mg, 650 mg, 975 mg

- Viên nén bao phim: 325 mg, 500 mg.

M ộ t s ố nghiên c ứu trong nướ c và qu ố c t ế v ề nano aspirin, phương pháp bào chế tinh

bào chế tinh thể aspirin bằng phương pháp kết tủa

Hiện tại, chưa có báo cáo nào trong nước về nghiên cứu bào chế nano tinh thể aspirin Tuy nhiên, có một số nghiên cứu quốc tế đã thực hiện bào chế nano tinh thể aspirin thông qua phương pháp kết tủa.

Năm 1971, Affonso A và Naik V R đã sử dụng phương pháp kết tủa bào chế thành công tinh thể aspirin với kích thước vài micromet Aspirin (50 g) được

Nghiên cứu tại Trường Đại học Y Dược, VNU đã tiến hành hòa tan 1125 ml glycerin ở 80°C để tạo ra dung dịch bão hòa trong suốt, sau đó chuyển vào bình thép không gỉ và khuấy làm mát ngay lập tức bằng nước đá 3°C Quá trình khuấy tiếp tục cho đến khi nhiệt độ giảm xuống 5°C trong khoảng 7-10 phút Bùn vi tinh thể được lọc chân không qua giấy lọc loại 44, quá trình lọc có thể được tăng tốc bằng cách thêm nước đá lạnh Sản phẩm cuối cùng được rửa bằng nước cất lạnh, hút lọc và sấy khô trong máy sấy tuần hoàn không khí Kết quả cho thấy vi tinh thể làm tăng khả năng hòa tan của aspirin so với nguyên liệu ban đầu.

Năm 2018, Kristin M Hutchins, Alexei V Tivanski và Leonard R

MacGillivray đã công bố báo cáo về việc tổng hợp thành công nano tinh thể aspirin thông qua phương pháp kết tủa kết hợp với kỹ thuật siêu âm Cụ thể, aspirin (200 mg, 1,1 mmol) được hòa tan trong aceton tối thiểu và sau đó dung dịch này được tiêm trực tiếp một cách nhanh chóng.

175 ml hexan lạnh được xử lý bằng bức xạ siêu âm cường độ thấp từ máy siêu âm Branson 2510R-DTM (tần số 42 kHz, 6% ở 100 W) trong 1-2 phút Sau đó, mẫu được lọc, sấy khô ở nhiệt độ phòng và phân tích bằng nhiễu xạ bột X-ray Kết quả cho thấy nano aspirin có kích thước từ 100 - 250 nm và thí nghiệm chứng minh rằng độ cứng của aspirin giảm đáng kể khi kích thước hạt giảm xuống cấp độ nano.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nguyên li ệ u

Bảng 2.1 Nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong thực nghiệm

STT Nguyên liệu, hóa chất Nguồn gốc, xuất xứ Tiêu chuẩn

2 Glycerin Trung Quốc Tinh khiết hóa học

3 Propylen glycol Trung Quốc Tinh khiết hóa học

4 Acetone Trung Quốc Tinh khiết hóa học

5 Acid hydrocloric Trung Quốc Tinh khiết hóa học

6 Nước cất, nước tinh khiết Việt Nam DĐVN V

Thi ế t b ị , d ụ ng c ụ

- Máy khuấy từ IKA – RCT basic (Đức)

- Máy khuấy tốc độ cao IKA RW200 digital (Đức)

- Máy siêu âm Elmasonic S100H (Đức)

- Thiết bị đồng nhất hóa Homogenizer (Đức)

- Hệ thống thiết bị đo kích thước tiểu phân và thế zeta Horiba SZ100 (Nhật

- Máy quét nhiệt vi sai DSC 7000X (Nhật Bản)

- Máy đo độ ẩm MB45 (Thụy Sĩ)

- Máy đo quang UV–2600 Shimadzu (Nhật Bản)

- Thiết bị đo độ hòa tan DRS – 14 (Ấn Độ)

- Máy ly tâm biocen 22R (Tây Ban Nha)

- Cân phân tích AY 129, Shimadzu (Nhật Bản)

- Tủ lạnh, máy lọc nén

- Cốc có mỏ, đũa thủy tinh, ống đong, bình định mức

- Màng lọc cellulose acetate 0,45 àm

- Pipet, pipet bầu, pipet pasteur, micropipet.

Phương pháp nghiên cứ u

- Aspirin được định lượng bằng phương pháp đo quang

 Tìm bước sóng cực đại

Cân chính xác khoảng 50 mg aspirin chuẩn, hòa tan vừa đủ trong 100 ml dung dịch HCl 0,1 N Dùng pipet lấy 10 ml dung dịch trên cho vào bình định mức

100 ml, thêm HCl 0,1N tới vạch, thu được dung dịch aspirin có nồng độ chính xác khoảng 50 àg/ml (dung dịch A)

Sử dụng máy quét phổ UV-2600 để xác định bước sóng cực đại, tiến hành quét độ hấp thụ quang của dung dịch A trong dải bước sóng từ 800 nm đến 200 nm Dựa vào hình ảnh quang phổ, chúng ta có thể xác định được bước sóng cực đại của dung dịch.

Từ dung dịch A, pha loãng với dung dịch HCl 0,1N để tạo ra các dung dịch có nồng độ 50 àg/ml, 25 àg/ml, 20 àg/ml, 10 àg/ml và 5 àg/ml Đo độ hấp thụ quang của các mẫu, sử dụng dung dịch HCl 0,1N làm mẫu trắng tại bước sóng cực đại Xây dựng đường chuẩn và phương trình tuyến tính để biểu diễn mối quan hệ giữa mật độ quang và nồng độ aspirin, từ đó thực hiện các phép tính cần thiết.

2.3.2 Đánh giá tốc độ hòa tan của aspirin và nano aspirin

Tốc độ hòa tan của aspirin nguyên liệu và nano aspirin bào chế được xác định bằng hệ thống thiết bị thửđộ hòa tan DRS – 14

Cân 0,4 g Aspirin nguyên liệu và 0,4 g bột nano aspirin, sau đó phân tán vào 900 ml môi trường hòa tan Tiến hành xác định tốc độ hòa tan bằng thiết bị đo độ hòa tan theo các điều kiện đã được thiết lập.

+ Môi trường thử: nước tinh khiết (900 ml)

+ Thiết bị cánh khuấy, tốc độ: 100 vòng/phút + Nhiệt độ: 37 o C (± 0,5 o C)

+Thể tích lấy mẫu: 10 ml

Sau các khoảng thời gian 5 phút, 10 phút, 15 phút, 30 phút và 60 phút, tiến hành hút 10 ml dịch và lọc qua màng cellulose acetate 0,45 µm Sau mỗi lần hút mẫu thử, thêm 10 ml nước vào dịch Tiến hành pha loãng dịch thử đến nồng độ thích hợp, sau đó đo độ hấp thụ quang tại bước sóng cực đại.

Các công thức tính toán kết quả

- Nồng độ DC trong môi trường khuếch tán tại thời điểm t được tính theo công thức:

Ct là nồng độ DC trong mụi trường khuếch tỏn tại thời điểm t (àg/ml)

Cc là nồng độ mẫu chuẩn (àg/ml)

Dt là độ hấp thụ quang của mẫu thử (Abs)

Dc là độ hấp thụ quang của mẫu chuẩn (Abs)

- Lượng dược chất giải phóng trong môi trường khuếch tán tại thời điểm t được tính theo công thức:

Qt: Tổng lượng dược chất đó được giải phúng tại thời điểm t (àg) V: Thể tích môi trường khuếch tán (ml) v: Thể tích mỗi lần lấy mẫu thử (ml)

Ct: Nồng độ DC trong mụi trường khuếch tỏn tại thời điểm t (àg/ml)

Ci: Nồng độ DC trong MTKT tại thời điểm ngay trước đú (àg/ml)

- Tỷ lệ phần trăm DC đã giải phóng từ mẫu nghiên cứu tại thời điểm t được xác định theo công thức:

Trong đó: Xt: Phần trăm dược chất giải phóng tại thời điểm t (%), Qt: Lượng dược chất giải phóng tại thời điểm t (mg), M: Khối lượng DC có trong mẫu (mg)

2.3.3 Phương pháp bào chế nano aspirin

+ Dung dịch dược chất: Aspirin được hòa tan trong dung môi phù hợp Glycerin, PG, Aceton (dung dịch 1)

+ Dung dịch chứa dung môi đồng tan: Nước cất, làm lạnh 0 – 5 o C (dung dịch 2)

+ Phối hợp trực tiếp dung dịch 1 vào dung dịch 2: nhỏ từ từ, từng giọt

+ Khuấy trộn liên tục + Làm lạnh môi trường bằng nước đá, nhiệt độ khoảng từ 0 – 20 o C

- Hỗn hợp thu được được để yên tĩnh 1-2 phút rồi đem đo KTTP, PDI

- Thu tủa bằng phương pháp ly tâm 18000 vòng/20 phút Rửa nước cất 2 lần để loại dung môi

- Bột thu được đem sấy tĩnh ở 60 o C trong 10 giờ

2.3.4 Khảo sát một số yếu tốảnh hưởng đến KTTP nano aspirin

Tiến hành bào chế nano aspirin với quy trình điều chỉnh các yếu tố khác nhau Đánh giá và lựa chọn điều kiện tối ưu dựa trên các thông số kích thước hạt và chỉ số phân tán PDI.

 Khảo sát dung môi hòa tan dược chất

Tiến hành khảo sát với 3 dung môi: Glycerin, PG, Aceton

 Khảo sát tỷ lệ dung môi và môi trường kết tủa

Tiến hành khảo sát với tỷ lệ dung môi/ môi trường kết tủa thay đổi: 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5

 Khảo sát nồng độ dược chất

Tiến hành bào chế mẫu với các nồng độ dược chất khác nhau: 12,5 mg/ml,

15 mg/ml, 17,5 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml

 Khảo sát thiết bị khuấy, tốc độ khuấy

Khảo sát với các tác động khác nhau: máy khuấy từ, máy đồng nhất hóa, máy khuấy tốc độ cao, máy siêu âm

 Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ

Qúa trình kết tủa được tiến hành trong các điều kiện:

+ Không làm lạnh: nhiệt độ trên 20 o C + Làm lạnh: Nhiệt độ kiểm soát trong khoảng 15-20 o C, 10-15 o C, 5-10 o C, 0-5 o C

2.3.5 Đánh giá một sốđặc tính của tiểu phân nano aspirin

2.3.5 1 Đánh giá trạ ng thái c ủ a nano aspirin bào ch ế đượ c

- Phương pháp: Đánh giá trạng thái của bột nano aspirin bằng phương pháp đo nhiệt quét vi sai (DSC)

Buồng mẫu bao gồm hai đĩa cân: một đĩa chuẩn không chứa mẫu và một đĩa chứa mẫu cần phân tích Đĩa cân được đặt trên hệ thống vi cân cho phép cân chính xác khối lượng mẫu, cùng với hệ thống cảm biến nhiệt độ bên dưới để xác định nhiệt độ của mẫu Toàn bộ hệ thống được đặt trong buồng đốt, nơi tốc độ đốt nhiệt có thể điều chỉnh thông qua các dòng khí thổi Dựa vào các cảm biến đo đạc, dòng nhiệt thu tỏa từ mẫu được xác định như một hàm của nhiệt độ.

Trong đó: H là enthalphi ẩn nhiệt, CP là nhiệt dung của mẫu, f(T,t) là một hàm của nhiệt độ và thời gian

Hình 2.1 Sơ đồ nguyên lý hệ phân tích nhiệt vi sai

Tiến hành phân tích mẫu bằng cách nghiền mịn và cho vào đĩa nhôm có nắp, sau đó gia nhiệt liên tục để thu thập các tín hiệu nhiệt Điều kiện thực hiện bao gồm việc quét nhiệt độ ở mức 30 độ.

300 o C, tốc độ gia nhiệt 10 o C/ phút Dựa vào phổquét DSC để nhận xét, đánh giá.

2.3.5 2 Đánh giá tốc độ hòa tan c ủ a nano aspirin

Tiến hành tương tự như mô tả ở mục 2.3.2

- Độ ẩm của mẫu được xác định bằng máy đo hàm ẩm MB45 Theo phụ lục 9.6, DĐVN V.

- Tiến hành: cân 1 g bột nano aspirin bào chế được cho vào đĩa nhôm Dàn đều Đậy nắp máy Đo và ghi kết quả

2.3.5.4 Đánh giá KTTP, phân bố KTTP (PDI), thế zeta của bột nano aspirin bào chếđược

- Phân tán bột nano aspirin bào chế được trong lượng nước thích hợp

- Sau đó đemđo KTTP, PDI và thế zeta trên thiết bị Horiba SZ 100

Đánh giá kích thước tiểu phân nano aspirin được thực hiện thông qua thông số Z-Average và chỉ số phân bố PI Kích thước Z-Average (nm) càng nhỏ cho thấy nano aspirin có kích thước tiểu phân càng nhỏ, trong khi chỉ số PI càng nhỏ biểu thị độ phân bố tiểu phân càng hẹp; nếu PI lớn hơn 0,3, hệ thống sẽ có khoảng phân bố rộng Thêm vào đó, thế zeta là chỉ tiêu quan trọng để xác định độ ổn định của hệ; một thế zeta lớn dự đoán rằng hệ thống sẽ ổn định hơn.

Phương pháp xử lý s ố li ệ u

- Sử dụng phần mềm Microsoft Office Excel 2013

- Độ lệch chuẩn tương đối: RSD = 𝑺

KẾ T QU Ả NGHIÊN C Ứ U

Định lượ ng aspirin b ằng phương pháp đo quang

 Xác định điểm hấp thụ cực đại

Tiến hành pha dung dịch aspirin mẫu chuẩn với nồng độ 50 µg/ml và đo độ hấp thụ quang ở bước sóng từ 800 nm đến 200 nm Kết quả thu được được biểu diễn trong hình 3.1.

Hình 3.1 Phổquét độ hấp thụ quang của mẫu chuẩn dung dịch aspirin nồng độ

50 àg/ml với bước súng từ800 nm đến 200 nm

Nhận xét: Dựa vào hình ảnh quang phổ hấp thụ của aspirin, lựa chọn bước sóng cực đại là λ max = 277 nm để tiến hành định lượng aspirin

Tiến hành pha các mẫu thử với nồng độ 50 µg/ml, 25 µg/ml, 20 µg/ml, 10 µg/ml và 5 µg/ml Các mẫu thử sau đó được đo quang tại bước sóng 277 nm, với kết quả được trình bày trong bảng 3.1 và hình 3.2.

Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang của aspirin theo nồng độ tại bước sóng 277 nm

Nồng độ (àg/ml) 50 25 20 10 5 Độ hấp thụ quang (Abs) 0,725 0,425 0,351 0,222 0,169

Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối quan hệ giữa mật độ quang và nồng độ aspirin

Nhận xét: Hệ sốtương quan R 2 = 0,9992 (> 0,995), cho thấy trong khoảng nồng độ

Nồng độ aspirin từ 5 đến 50 àg/ml cho thấy mối tương quan tuyến tính chặt chẽ với mật độ quang Đường chuẩn được thiết lập có độ tuyến tính cao, đảm bảo tính chính xác trong phân tích định lượng aspirin.

Phương trình đường chuẩn: y = 0,0125 x + 0,1041 Trong đú: y là mật độ quang (Abs), x là nồng độ aspirin (àg/ml).

Bào ch ế ti ể u phân nano aspirin b ằng phương pháp kế t t ủ a dung môi

3.2.1 Khảo sát dung môi hòa tan dược chất Đối với việc bào chế tiểu phân nano bằng phương pháp kết tủa thì lựa chọn dung môi hòa tan dược chất là rất quan trọng Dung môi được lựa chọn phải hòa tan tốt dược chất, dễ loại bỏ, an toàn và kinh tế Trong nghiên cứu này, tiến hành khảo sát khả năng hòa tan của aspirin trong 3 dung môi: glycerin, propylen glycol, aceton

Các thí nghiệm được thực hiện bằng cách cân 0,5 g aspirin và hòa tan trong 20 ml dung môi, sau đó phối hợp dung dịch này vào 60 ml nước lạnh (0 – 5 °C) với tốc độ khuấy 1400 rpm Hỗn hợp được để yên trong 1-2 phút trước khi đo kích thước tiểu phân (KTTP) Dựa trên khả năng hòa tan, thông số KTTP và chỉ số phân bố kích thước (PDI), dung môi phù hợp nhất được lựa chọn Kết quả được trình bày trong bảng 3.2 và hình 3.3.

Bảng 3.2 KTTP, PDI nano aspirin khi sử dụng các dung môi

Dung môi Điều kiện hòa tan

Hình 3.3 Kích thước và PDI của nano aspirin bào chếđược khi sử dụng các dung môi khác nhau

Kết quả từ bảng 3.2 và hình 3.3 cho thấy aspirin tan tốt trong glycerin và acetone, nhưng tan kém hơn trong PG Mặc dù acetone hòa tan aspirin hiệu quả ở nhiệt độ thường, nhưng do tính dễ bay hơi và mùi khó chịu của nó, glycerin được lựa chọn làm dung môi an toàn và hiệu quả hơn cho các thí nghiệm tiếp theo, nhờ vào khả năng hòa tan tốt và tạo ra các tiểu phân nano có kích thước nhỏ.

3.2.2 Ảnh hưởng của tỷ lệ giữa dung môi hòa tan và môi trường kết tủa đến KTTP nano aspirin bào chế mẫu aspirin với nồng độ 25 mg/ml Tiến hành khảo sát với các điều kiện tỷ lệGlycerin/ nước là: 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5

- Cân 0,5 g aspirin hòa tan trong 20 ml glycerin (dung dịch 1)

- Đong nước cất lạnh (0 - 5 o C) vào cốc có mỏ với thể tích thay đổi, lần lượt là: 20 ml, 40 ml, 60 ml, 80 ml, 100 ml

- Nhỏ từ từ dung dịch 1 vào dung dịch 2 Khuấy từ ở tốc độ 1400 rpm

- Sau khi phối hợp xong 2 dung dịch, tiếp tục khuấy từ thêm 5 phút

- Hỗn hợp thu được để yên tĩnh 1- 2 phút rồi đem đo KTTP

Bài viết dựa vào KTTP và PDI để đánh giá tác động của tỷ lệ glycerin/nước đối với kích thước của nano aspirin được bào chế Kết quả được trình bày chi tiết trong bảng 3.3 và hình 3.4.

Bảng 3.3 KTTP và PDI của nano aspirin bào chế với tỷ lệ glycerin/nước thay đổi

Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ glycerin/nước đến KTTP nano aspirin

Dựa vào kết quả từ bảng 3.3 và hình 3.4, tỷ lệ glycerin/nước là 1:3 cho thấy kích thước hạt nano aspirin và chỉ số phân tán (PDI) đạt giá trị nhỏ nhất Cụ thể, PDI nhỏ hơn 0,3 cho thấy mẫu nano được bào chế có khoảng phân bố kích thước hẹp, điều này chứng tỏ tính đồng nhất cao của sản phẩm.

Kết luận: Sử dụng tỷ lệ glycerin : nước = 1:3 để tiến hành cho các thực nghiệm sau

3.2.3 Ảnh hưởng của nồng độ dược chất đến KTTP nano aspirin bào chế mẫu aspirin tại các nồng độ khác nhau: 12,5 mg/ml, 15 mg/ml, 17,5 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml Kích thước tiểu phân bào chế được thể hiện ở bảng 3.4 và hình 3.5

Bảng 3.4 KTTP, PDI của các mẫu bào chế với các nồng độ aspirin khác nhau

Nồng độ aspirin (mg/ml)

Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nồng độaspirin đến KTTP, PDI nano aspirin bào chế

Kết quả nghiên cứu cho thấy, mẫu aspirin bào chế đạt được tại nồng độ 25 mg/ml có kích thước tiểu phân đồng đều và nhỏ nhất Vì vậy, nồng độ 25 mg/ml sẽ được sử dụng cho các thí nghiệm tiếp theo.

3.2.4 Ảnh hưởng của thiết bị khuấy đến KTTP nano aspirin

Để bào chế mẫu nano aspirin, hòa tan 0,5g aspirin trong 20ml glycerin, sau đó phối hợp dung dịch này vào 60ml nước lạnh ở nhiệt độ 5 - 10 độ C Trong quá trình kết tinh, cần thực hiện các tác động thích hợp.

- Khuấy từ (Máy khuấy từ IKA –RCT basic, v = 1400 rpm)

- Đồng nhất hóa ( máy đồng nhất hóa Homogenizer, v = 2700 rpm)

Máy khuấy tốc độ cao IKA RW200 với tốc độ 1400 rpm đã được sử dụng để pha trộn sản phẩm Sau khi khuấy, sản phẩm cần được để yên tĩnh trong khoảng 1-3 phút trước khi tiến hành đo kích thước tiểu phân (KTTP) Kết quả đo đạc được trình bày chi tiết trong bảng 3.5 và hình 3.6.

Bảng 3.5 KTTP, PDI nano aspirin khi bào chế với các thiết bị khác nhau

Thiết bị khuấy KTTP (nm) PDI

Máy khuấy tốc độ cao

Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn KTTP, PDI của các mẫu nano aspirin bào chế với các thiết bị khác nhau

Kết quả từ bảng 3.5 và hình 3.6 chỉ ra rằng việc sử dụng máy đồng nhất hóa đồng thời trong quá trình phối hợp dung môi vào môi trường kết tủa cho KTTP aspirin đạt hiệu quả tối ưu Vì vậy, việc áp dụng máy đồng nhất hóa sẽ được thực hiện trong các thí nghiệm tiếp theo.

3.2.5 Ảnh hưởng của tốc độ đồng nhất hóa đến KTTP nano aspirin

Bài viết này mô tả quá trình bào chế nano aspirin thông qua phương pháp kết tủa kết hợp đồng nhất hóa tốc độ cao Mục tiêu là khảo sát ảnh hưởng của tốc độ đồng nhất hóa đến kích thước tiểu phân của mẫu bào chế Kết quả nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.6 và hình 3.7 dưới đây.

Bảng 3.6 Ảnh hưởng của tốc độđồng nhất hóa đến KTTP nano aspirin

Tốc độđồng nhất hóa (rpm)

Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tốc độđồng nhất hóa đến

Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng, với tốc độ đồng nhất hóa 2700 rpm, mẫu bào chế nano aspirin đạt kích thước tiểu phân nhỏ nhất Vì vậy, tốc độ đồng nhất hóa tối ưu cho quá trình bào chế nano aspirin được xác định là 2700 rpm.

2700 vòng/phút, sử dụng tốc độ này cho các thí nghiệm sau

3.2.6 Ảnh hưởng của thời gian đồng nhất hóa sau kết tủa đến KTTP nano aspirin bào chế mẫu nano aspirin theo phương pháp trên, sử dụng máy đồng nhất hóa ở tốc độ 2700 rpm, khảo sát với các khoảng thời gian đồng nhất hóa sau khi phối hợp dung môi: 0 phút, 5 phút, 7 phút, 10 phút Kết quả được thể hiện trong bảng 3.7 và hình 3.8

Bảng 3.7 Ảnh hưởng của thời gian đồng nhất hóa sau quá trình kết tinh đến

Thời gian đồng nhất hóa sau kết tinh ( phút)

Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của thời gian đồng nhất hóa sau kết tinh đến

Kết quả nghiên cứu cho thấy việc kéo dài thời gian đồng nhất hóa sau quá trình kết tinh không làm giảm kích thước tiểu phân nano (KTTP) Sự gia tăng KTTP nano aspirin khi tăng thời gian đồng nhất hóa có thể là do hiện tượng kết tụ của các tiểu phân nano.

Vậy nên, trong các thực nghiệm sau, tiến hành kết hợp đồng nhất hóa tốc độ

2700 rpm trong quá trình phối hợp dung dịch dược chất vào môi trường kết tủa, sau khi phối hợp xong mẫu được để yên tĩnh, đem đo KTTP

3.2.7 Ảnh hưởng của tác động siêu âm đến KTTP nano aspirin

Đánh giá mộ t s ố đặ c tính ti ể u phân nano aspirin

3.3.1 Phân tích nhi ệ t vi sai DSC

Phân tích nhiệt vi sai của nguyên liệu và mẫu nano aspirin thu được kết quả sau:

Hình 3.11 Phổ phân tích nhiệt vi sai của nguyên liệu

Hình 3.12 Phổ phân tích nhiệt vi sai của mẫu nano aspirin

Kết quả từ hình 3.12 và 3.13 cho thấy điểm chảy của aspirin nguyên liệu là 127,3 °C, trong khi điểm chảy của nano aspirin được bào chế là 124,9 °C Sự giảm nhẹ điểm chảy của nano aspirin so với nguyên liệu cho thấy quá trình bào chế không làm thay đổi trạng thái kết tinh của aspirin.

3.3.2 Đánh giá tốc độ hòa tan c ủ a ti ể u phân nano aspirin

Cân 0,4 g Aspirin nguyên liệu và 0,4 g bột nano aspirin, sau đó phân tán trong 900 ml môi trường hòa tan Tiến hành xác định tốc độ hòa tan bằng thiết bị đo độ hòa tan theo các điều kiện đã ghi trong mục 2.3.2.

Sau các khoảng thời gian 5 phút, 10 phút, 15 phút, 30 phút và 60 phút, tiến hành hút 10 ml dịch và lọc qua màng cellulose acetate 0,45 µm Để pha loãng dịch, thêm 10 ml nước sau mỗi lần hút mẫu thử Dịch thử được pha loãng 2 lần trước khi đo độ hấp thụ quang tại bước sóng cực đại.

Dựa trên độ hấp thụ quang và phương trình tuyến tính y = 0,0125x + 0,0141, cùng với các công thức trong mục 2.3.2, có thể tính toán phần trăm dược chất được giải phóng sau các khoảng thời gian nhất định.

Bảng 3.10 So sánh phần trăm hòa tan của nguyên liệu và mẫu nano aspirin bào chế sau các khoảng thời gian khác nhau

% hòa tan của nguyên liệu % hòa tan của mẫu nano bào chế

Hình 3.13 Tốc độ hòa tan của aspirin nguyên liệu và nano aspirin bào chế được

Aspirin được bào chế dưới dạng nano tinh thể cho thấy sự cải thiện đáng kể về tốc độ hòa tan so với dạng nguyên liệu ban đầu Cụ thể, tốc độ hòa tan của nano aspirin tăng gấp 2-3 lần so với aspirin nguyên liệu.

3.3.3 Độ ẩ m Độ ẩm của mẫu nano aspirin bào chế được xác định theo phương pháp ghi ở mục 2.3.5.3 thu được kết quả độ ẩm trung bình là 2,09% Độ ẩm này đạt yêu cầu và cho phép mẫu bột bảo quản được trong thời gian lâu dài ở các điều kiện khác nhau

3.3.4 KTTP, DPI và th ế zeta c ủ a m ẫ u b ộ t nano aspirin bào ch ế đượ c

Kết quả đo KTTP, PDI, thế zeta của mẫu bột nano aspirin sau bào chếđược thể hiện trong bảng 3.11

Bảng 3.11 KTTP, PDI và thế zeta của bột nano aspirin bào chế (n=4)

KTTP (nm) PDI Thế zeta (mV)

228,17 ± 24,57 0,282 ± 0,096 - 40,3 ± 2,5 Kết quả bảng 3.11 cho thấy bột nano aspirin sau khi bào chế có kích thước nhỏ, khoảng phân bố hẹp và độ ổn định cao

Bàn lu ậ n

Nghiên cứu này áp dụng phương pháp kết tủa dung môi để chế tạo nano tinh thể aspirin, nhờ vào những ưu điểm như quy trình đơn giản, dễ thực hiện và khả năng mở rộng quy mô lớn Phương pháp này không yêu cầu thiết bị phức tạp như các kỹ thuật “từ trên xuống” và cho phép tạo ra tiểu phân nano trong thời gian ngắn với kích thước mong muốn dễ dàng.

Số lượng nguyên liệu và hóa chất trong nghiên cứu rất hạn chế, dễ dàng mua sắm, an toàn và tiết kiệm chi phí Các thiết bị và dụng cụ được sử dụng cũng rất phổ biến và thông dụng.

3.4.2 Về kết quảđánh giá các yếu tốảnh hưởng đến KTTP nano aspirin

Lựa chọn glycerin làm dung môi hòa tan aspirin là một quyết định hợp lý nhờ vào những ưu điểm nổi bật như tính an toàn, khả năng hòa tan tốt dược chất, dễ dàng loại bỏ qua lọc và rửa bằng nước cất, cùng với tính kinh tế Nghiên cứu trước đây của Affonso A và Naik V R (1971) đã chứng minh hiệu quả của glycerin trong việc hòa tan dược chất và thành công trong việc bào chế vi tinh thể aspirin.

Tỷ lệ glycerin và nước là 1:3 là tối ưu để bào chế nano aspirin với kích thước tiểu phân và PDI nhỏ nhất Nếu tỷ lệ glycerin/nước quá lớn, các tiểu phân nano sẽ phân tán không đều và dễ bị kết tụ, trong khi tỷ lệ quá nhỏ sẽ dẫn đến lượng dược chất không đủ, làm tăng PDI và tạo ra khoảng phân bố tiểu phân nano rộng.

Nồng độ aspirin trong quá trình bào chế nano cần được điều chỉnh sao cho không quá cao cũng như không quá thấp Qua khảo sát thực nghiệm, nồng độ tối ưu được chọn để bào chế nano aspirin là 25 mg/ml.

Thiết bị khuấy đóng vai trò quan trọng trong quá trình bào chế nano tinh thể Sự kết hợp giữa các phương pháp bào chế và thiết bị hiện đại đã chứng minh hiệu quả trong nhiều nghiên cứu trước đây Trong nghiên cứu này, với các thiết bị và điều kiện khảo sát, máy đồng nhất hóa được lựa chọn là thiết bị phù hợp nhất để bào chế nano aspirin.

Thời gian đồng nhất hóa sau khi thay đổi dung môi đã được nghiên cứu, và kết quả cho thấy việc tăng thời gian đồng nhất hóa sau quá trình kết tinh không ảnh hưởng đến kích thước tiểu phân nano.

Bản quyền @ Trường Y Dược, ĐH Quốc gia Hà Nội Aspirin có thể dẫn đến sự kết tụ của các tiểu phân nano nếu để lâu, làm tăng kích thước, đặc biệt trong môi trường được kiểm soát ở nhiệt độ thấp.

Nhiệt độ đóng vai trò quan trọng trong quá trình kết tinh, với nhiều nghiên cứu cho thấy rằng nhiệt độ thấp dẫn đến quá trình kết tinh diễn ra nhanh hơn và kích thước tinh thể nhỏ hơn Kết quả thực nghiệm trong nghiên cứu này cũng xác nhận điều này trong khoảng khảo sát đã được thực hiện.

Khi nhiệt độ giảm từ 5 đến 20 độ C, kích thước tiểu phân nano aspirin giảm Tuy nhiên, khi nhiệt độ xuống dưới 5 độ C, kích thước tiểu phân lại tăng lên Điều này có thể giải thích do quá trình kết tinh diễn ra nhanh hơn ở nhiệt độ thấp, dẫn đến việc các tinh thể nano aspirin kết tụ lại và làm tăng kích thước của chúng.

3.4.3 Vềđặc tính của tiểu phân nano aspirin bào chếđược

Nano aspirin được bào chế với kích thước hạt nhỏ, phân bố hẹp và độ ổn định cao, trong đó mẫu nhỏ nhất có kích thước 203,6 nm, PDI 0,282 và thế zeta -40,4 mV So với nghiên cứu của Kristin M Hutchins, Alexei V Tivanski và Leonard R MacGillivray (2018), kích thước hạt nano aspirin trong nghiên cứu này lớn hơn một chút Sự khác biệt này có thể do các kỹ thuật bào chế khác nhau, bao gồm việc sử dụng các dung môi, môi trường kết tủa và điều kiện kiểm soát khác nhau trong quá trình sản xuất.

- Nano aspirin bào chế được ở trạng thái tinh thể

Tốc độ hòa tan trong nước của nano aspirin được cải thiện gấp 2-3 lần so với nguyên liệu gốc, cho thấy tính năng vượt trội của sản phẩm Điều này khẳng định rằng việc ứng dụng công nghệ nano trong bào chế nano tinh thể aspirin không chỉ có ý nghĩa mà còn mang lại lợi ích thiết thực.

KẾ T LU Ậ N VÀ KI Ế N NGH Ị

Trong suốt quá trình thực hiện đề tài, tôi đã tiến hành nhiều thí nghiệm phù hợp với mục tiêu nghiên cứu và đã đạt được một số kết quả đáng chú ý.

1 Bào chế được nano aspirin bằng phương pháp kết tủa và đánh giá được ảnh hưởng của một số yếu tốđến KTTP nano aspirin

- Mẫu nano aspirin nhỏ nhất bào chế được có KTTP là 203,6 nm

+ Hòa tan aspirin trong Glycerin

+ Nồng độ aspirin 25 mg/ml là tốt nhất cho quá trình bào chế

+ Tỷ lệ glycerin/nước = 1/3 là phù hợp nhất

+ Khuấy trộn liên tục bằng thiết bị đồng nhất hóa, với tốc độ 2700 rpm

+ Nhiệt độ môi trường kiểm soát ở 5 - 10 o C

2 Đánh giá được một số đặc tính của tiểu phân nano aspirin như: trạng thái tinh thểnano aspirin, độhòa tan, độẩm

+ Nano aspirin bào chế được đa phần ở trạng thái tinh thể

+ Tốc độ hòa tan trong nước của nano aspirin tăng từ 2 – 3 lần so với nguyên liệu ban đầu

+ Độẩm bột kết tinh: 2,09% Độẩm đạt yêu cầu và mẫu có thể bảo quản được lâu dài trong các điều kiện môi trường khác nhau

+ Tiếp tục khảo sát các yếu tố ảnh hưởng để tối ưu quy trình bào chế nano aspirin

Tiếp tục nghiên cứu các đặc tính của tiểu phân nano aspirin nhằm phát hiện những ưu điểm và tính năng mới, từ đó ứng dụng hiệu quả hơn trong thực tiễn.

+ Nghiên cứu tác dụng sinh học của nano aspirin Nghiên cứu phát triển một số dạng thuốc từ nano aspirin bào chế được, ví dụ: thuốc tiêm,…

Dương Thị Hồng Ánh (2017) đã thực hiện nghiên cứu về việc bào chế hệ tiểu phân nano nhằm nâng cao sinh khả dụng của curcumin khi sử dụng qua đường uống Luận án tiến sĩ dược học này được hoàn thành tại Trường đại học Dược Hà Nội, đóng góp quan trọng vào lĩnh vực phát triển các phương pháp cải thiện hiệu quả hấp thu curcumin trong điều trị.

[2] Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, nhà xuất bản Y học

[3] Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, nhà xuất bản Y học

[4] Phạm Văn Giang (2013), “Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano curcumin”, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà

[5] Trần Thị Huệ (2011), “Nghiên cứu bào chế hệ nano piroxicam bằng phương pháp kết tủa”, khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội

[6] Từ Minh Koóng, Nguyễn Thanh Hải (2007), “Công nghệ nano và sản xuất dược phẩm”, Tạp chí dược học, số 369, tr 2-4

[7] Võ Xuân Minh, Phạm Thị Minh Huệ (2013), “Kĩ thuật nano và liposome ứng dụng trong dược phẩm và mỹ phẩm”, Trường Đại Học Dược Hà Nội, tr 1-45

Vũ Thị Phương (2012) đã thực hiện nghiên cứu về việc bào chế hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa vitamin K1, sử dụng phương pháp đồng nhất hóa kết hợp với lực phân cắt lớn và sóng siêu âm Đây là một đề tài trong khóa luận tốt nghiệp của cô tại Trường Đại học Dược Hà Nội.

[9] Affonso A & Naik V R (1971), “Microcrystallization Methods for

Aspirin, Mebutamate, and Quinine Sulfate”, Journal of Pharmaceutical

[10] Alvarez – Roma R et al (2004), “Skin penetration and distribution of polymeric nano particles”, J Control Rel., 99 (1), pp.53-62.

[11] Barbara Karn (2006), “Nanotechnology, where are use, what should we think about”, Knowledge in the public service, pp.2-4

[12] Basal S., Basal M., Kumria R (2012), “Nanocrystal: Current strategies and trends”, International Journal of research in pharmaceutical and biomedical sciences, 3(1), pp 406 – 419

[13] Bharat Bhusan, “Spinger hand book of nanotechnology”, pp.10-36

[14] Bhowmik D., Harish G., Duraivel S., et al (2012), "Nanosuspension-A novel approaches in drug delivery system", The pharma innovation - Journal 1, pp

[15] Catarina Pinto Reis et al (2006), “Nanoencapsulation I methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles”, Nanomed., 2, pp 8-21

[16] Chaurasia T., Singh D., Nimisha D S (2012), "A review on nanosuspensions promising drug delivery strategy", Current pharma research, 3(1), pp 764-776

[17] Gabriel A.Silva et al (2004), “Introduction to nanotechnology anhd its application to medicine”, Surg Neurol., 61, pp 216

[18] Gao L., Zhang D., Chen M (2008), "Drug nanocrystals for the formulation of poorly soluble drugs and its application as a potential drug delivery system", Journal of Nanoparticle Research, 10(5), pp 845-862

[19] GĩLSĩN T., GĩRSOY R N., ệNER L (2009), "Nanocrystal technology for oral delivery of poorly water-soluble drugs", FABAD journal of pharmceutical sciences, 34, pp 55-65

[20] Haririshna Devalapally (2007), “Role of nanotechnology in pharmaceutical product development”, J Pharm Sci., 96, pp 2547 – 2565

[21] James Swarbrick (2006), “Nanoparticle technology for drug delivery”,

Taylor & Fancis Group 270 Madison Avenue New York, 10016, pp 1-197

[22] Jorg Kreuter (2007), “Nanoparticles –a historical perspective”, Int J

[23] Junghanns J A H., Muller R H (2008), "Nanocrystal technology, drug delivery and clinical applications", International Journal of Nanomedicine, 3(3), pp 295 - 309

[24] Junyaprasert V B., Morakul B (2015), "Nanocrystals for enhancement of oral bioavailability of poorly water-soluble drugs", Asian journal of pharmaceutical sciences, 10, pp 13-23

[25] Kamble V A., Jagdale D M., Kadam V J (2010), "Nanosuspension a novel drug delivery system", International journal of pharma and bio sciences, 1(4), pp 352-360

[26] Karel Petrak (2006), “Nanotechnology and site – targeted drug delivery”,

J.Biomater Sci Polymer Edn., 17 (11), pp 1209 – 1219

[27] Katteboinaa S., Chandrasekhar V., Balaji S (2009), "Drug nanocrystals: a novel formulation approach for poorly soluble drugs", International journal of pharmtech research, 1(3), pp 682-694

[28] Keck C M., Müller R H (2006), "Drug nanocrystals of poorly soluble drugs produced by high pressure homogenisation", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 62(1), pp 3-16

[29] Kristin M Hutchins, Alexei V Tivanski, Leonard R MacGillivray (2018),

“Remarkable decrease in stiffness of aspirin crystalsupon reducing crystal size to nanoscaledimensions via sonochemistry”, View Journal,Article in CrystEngComm ã June 2018

[30] Lakshmi P., Ashwini K (2010), "Nanosuspension technology: A review",

International journal of pharmacy and pharmaceutical sciences, 2, pp 35-

[31] Mohanraj VJ and Y Chen (2006), “Nanoparticles – A review”, Trop J

[32] Mukesh D (2012), "Nanosuspension technology for solubilizing poorly soluble drugs", International journal of drug development & research, 4(4), pp 40-49

[33] Nalwa H S (2004), “Encyclopedia of nanoscience and nanotechnology”

[34] Patel M., Shah A., Patel N., et al (2011), " Nano suspension: A novel approach for drug delivery system ", Journal of pharmaceutical science and bioscientific research, 1(1), pp 1-10

[35] Patravale V B et al (2004), “Nanosuspensions: a promising drug delivery strategy”, J Pharm Pharmacol., 56, pp 827-840

[36] Paun J., Tank H (2012), "Nanosuspension: An emerging trend for bioavailability enhancement of poorly soluble drugs", Asian journal of pharmacy and technology, 2(4), pp 157-168

[37] Peltonen L., Hirvonen J (2010), "Pharmaceutical nanocrystals by nanomilling: critical process parameters, particle fracturing and stabilization methods", Journal of pharmacy and pharmacology, 62(11), pp 1569-1579

[38] Pflucker F et al (2001), “The human stratum corneum layer: An effective barrier against dermal uptake of different forms of topically applied

C opyri ght @ Sc hool of Me di ci ne a nd Pha rm ac y, VNU micronised titanium dioxide”, Skin Pharmacol Appl Skin Physiol., 14 (1), pp 92-

[39] Pooria Gill, Tahereh Tohidi Moghadam, Bijan Ranjbar (2010), “Differential

Scanning Calorimetry Techniques: Applications in Biology and Nanoscience”, J Biomol Tech 21, 167

[40] Sawant S V., Kadam D V J., Jadhav D K R., et al (2011), " Drug nanocrystals: Novel technique for delivery of poorly soluble drugs ",

International journal of science innovations and discoveries, 1(3), pp 1-15

[41] Shegokar R., Müller R H (2010), "Nanocrystals: industrially feasible multifunctional formulation technology for poorly soluble actives",

International journal of pharmaceutics, 399(1), pp 129-139

In his 2004 dissertation presented at Ohio State University, Triplett M D explores advancements in solid lipid nanoparticle drug delivery technology by examining enhanced production techniques, contributing valuable insights to the field of pharmaceutical science.

[43] Vrecer F and Meden A (2003), “Characterization of piroxicam crystal modifications”, Int J Pharm., 256, pp 3 -15

[44] Wang G D., Mallet F P., Ricard F., et al (2012), "Pharmaceutical nanocrystals", Current opinion in chemical engineering, 1(2), pp 102-107

[45] Xin-Cai Xiao and Zong-Guo Hong (2010), “Firstborn microcrystallization method to prepare nanocapsules containing artesunate”, Int J Nano., pp

[46] Yadav G V., Singh S R (2012), "Nanosuspension: apromising drug delivery system", An international research journal, 3(5), pp 217-243

PH Ụ L Ụ C Đồ thị biểu diễn sự phân bốkích thước tiểu phân của một số mẫu nano aspirin bào chế được

Hình PL.1 Đồ th ị bi ể u di ễ n s ự phân b ố kích thướ c c ủ a ti ể u phân nano aspirin

Tiêu đề	Nghiên Cứu Bào Chế Và Đánh Giá Một Số Đặc Tính Tiểu Phân Nano Aspirin
Tác giả	Vũ Văn Thưởng
Người hướng dẫn	PGS.TS Nguyễn Thanh Hải, ThS. Nguyễn Văn Khanh
Trường học	Đại Học Quốc Gia Hà Nội
Chuyên ngành	Dược Học
Thể loại	Khóa Luận Tốt Nghiệp
Năm xuất bản	2019
Thành phố	Hà Nội

Định dạng
Số trang	53
Dung lượng	886,12 KB