1.2. Định nghĩa, cơ sở hóa sinh, sinh lý bệnh học của tăng sản thượng thận bẩm sinh thiếu 21-OH
1.2.3. Sinh lý bệnh của TSTTBS do thiếu 21-OH
Khi thiếu hụt enzym đặc hiệu tổng hợp cortisol thì nồng độ thấp của cortisol kích thích sản xuất quá mức CRH ở vùng dưới đồi và ACTH của tuyến yên, và kích thích liên tục tuyến thượng thận gây tăng sinh của mô tuyến. Tuỳ thuộc vào enzym nào bị thiếu hụt mà việc tổng hợp các hormon steroid bị tổn thương khác nhau. Hơn 95% các bệnh nhân TSTTBS là do thiếu steroid 21-hydroxylase (21-OH, OMIM +201910). Steroid 21-hydroxylase còn có tên P450c21 là một enzym cytochrome P450 có mặt ở lưới nội bào.
21-OH xúc tác chuyển 17-hydroxyprogesterone (17-OHP) thành 11- deoxycortisol, một tiền chất của cortisol, và chuyển progesterone thành deoxycorticosterone, một tiền chất của aldosterone (hình 1.1 và 1.2). Ở vỏ thượng thận, enzym này hydroxyl hóa steroid ở vị trí 21. Thiếu hụt 21-OH gây thiếu hụt tổng hợp cortisol và thêm vào là thiếu hụt mineralocorticoids ở các bệnh nhân mắc thể nặng. Các tiền chất steroid ngay phía trước vị trí enzym bị thiếu hụt (progesterone và 17-OHP) bị tích tụ và chuyển hướng sang tổng hợp androgen của thượng thận, dẫn đến sản xuất quá mức androgen thượng thận (hình 1.1) [11],[16],[17],[18].
Hình 1.1. A) Tổng hợp steroid thượng thận ở thai nhi bình thường.
B) Tổng hợp steroid trong trường hợp thiếu 21-OH
A) 21-OH thượng thận, P450c21, là enzym thiết yếu cho cả hai con đường tổng hợp aldosterone và cortisol. Tuyến thượng thận có thể tổng hợp một lượng nhỏ testosterone dưới tác dụng của 17β-HSD.
B) trong trường hợp thiếu hoạt độ 21-OH của P450c21 thì có ba con đường dẫn đến tổng hợp androgen: i/ con đường từ cholesterol đến DHEA
vẫn còn hoạt động, tăng sản xuất DHEA sẽ dẫn đến một lượng DHEA bị chuyển thành testosterone và dihydrotestosterone (DHT). ii/ lượng lớn 17- OHP được sản xuất ở thượng thận bệnh nhân TSTTBS sẽ cho phép một lượng 17-OHP chuyển thành androstenedione và sau đó thành testosterone. iii/ con đường phụ thuộc vào 5α và 3α reduction của 17-OHP thành 17OH- allopregnanolone. Steroid này dễ dàng được chuyển thành androstanediol, mà sau đó có thể bị oxy hóa thành DHT bởi enzym 3α-HSD [11].
Hình 1.2. Các phản ứng xúc tác bởi P45021A2 (21-hydroxylase) [19]
Bảng 1.1. Các thể bệnh TSTTBS và thiếu hụt tổng hợp cortisol do thiếu enzym vỏ thƣợng thận [3]
Enzym thiếu hụt Gen/ NST Tỷ lệ mới mắc và chủng tộc
Triệu chứng
lâm sàng Dấu ấn sinh học 21-hydroxylase
(P450c21)
CYP21A2/
6p21.3
Cổ điển 1:16 000 Không cổ điển <
1:1000
Gặp nhiều hơn ở Ashkenazi Jews, và Yupik
Eskimos
Suy thượng thận ở thể cổ điển, nam hóa ở các mức độ khác nhau
17OHP; AD; T
11β-hydroxylase (P450c11β)
CYP11B1/
8q24.3
1:100 000 ở chủng tộc da trắng; 1:7000 ở Moroccan Jews
Tăng huyết áp ở hầu hết các bệnh nhân; hạ kali máu; nam hóa
DOC,
11-deoxycortisol, AD, T
3β- hydroxysteroid dehydrogenase
type 2
HSD3B2/
1p13.1
Hiếm Mất nước, hạ natri máu và tăng kali máu.
46,XX: nam hóa 46,XY: nam hóa kém
Pregnenolone, 17OH-
pregnenolone, DHEA, DHEAS 17-hydroxylase/
17,20-lyase (P450c17)
CYP17A1/
10q21- q22
1:50 000 toàn thế giới, phổ biến hơn ở Bra-xin và châu Á
Cao huyết áp, hạ kali máu, thiểu năng sinh dục 46,XX; 46,XY:
nam hóa kém, tinh hoàn trong ổ bụng
Progesterone, DOC,
corticosterone;
LH và FSH Steroidogenic
acute regulatory protein (StAR)
STAR/
8p11.2
Hiếm, phổ biến hơn ở Nhật Bản, Palestine, Hàn Quốc
Suy thượng thận, thượng thận phì đại, thượng thận bị thâm nhiễm lipid, cả hai giới có bộ phận sinh dục ngoài giống nữ
Giảm tất cả các steroid
Cholesterol side- chain cleavage enzym (P450scc)
CYP11A1/
15q23- q24
Hiếm Suy thượng thận, có thể không có tuyến thượng thận
Giảm tất cả các steroid
Thiếu P450- oxidoreductase
(POR)
POR/
7q11.2
Hiếm,
phổ biến hơn ở Nhật và
Giảm thể tích tuần hoàn, dị tật xương (Antley-Bixler); nam
Mức độ cao khác nhau, thiếu hụt một phần nhiều
Enzym thiếu hụt Gen/ NST Tỷ lệ mới mắc và chủng tộc
Triệu chứng
lâm sàng Dấu ấn sinh học Hàn Quốc hóa ở mẹ.
46,XX: nam hóa nhẹ đến trung bình.
46,XY: nam hóa kém
steroid
DOC, 11-deoxycorticosterone; AD, androstenedione; T, testosterone; DHEA, dehydroepiandrosterone; DHEAS, DHEA sulfate; LH, luteinizing hormone; FSH, follicle stimulating hormone.
Về mặt bào thai học, ở thai nhi gái bình thường về kiểu gen sẽ không có hormon kháng thể Muller (anti-Mullerian hormon - AMH), và cấu trúc Muller bình thường sẽ biệt hóa thành vòi trứng, tử cung, cổ tử cung, 2/3 trên của âm đạo. Ở thai nhi gái bình thường cũng không có mô tinh hoàn và androgen nên cấu trúc Wolffian sẽ thoái triển và các buồng trứng sẽ ở vị trí tiểu khung. Trong trường hợp thiếu 21-OH thì thai nhi có kiểu gen là gái cũng không có hormon kháng thể Muller nên sự phát triển của cấu trúc Muller vẫn bình thường và buồng trứng vẫn có ở vị trí tiểu khung. Testosterone có thể tăng lên nhưng không phải có nguồn gốc từ tế bào Leydig của tinh hoàn mà từ nguồn androgen của thượng thận. Sự tích tụ các tiền chất steroid phía trước enzym bị thiếu hụt (21-OH) sẽ chuyển hướng sang con đường tổng hợp testosterone (hình 1.1) [11]. Mức độ rối loạn chức năng enzym sẽ quy định mức độ chuyển hướng tổng hợp này. Sự phát triển của bộ phận sinh dục ngoài nhạy cảm với androgene, do vậy nồng độ cao của testosterone trong tuần hoàn sẽ dẫn đến nam hóa bộ phận sinh dục ngoài ở bào thai gái ở các mức độ khác nhau từ I đến V như phân loại của Prader (phụ lục 2) [17].