Mức độ nặng của các triệu chứng lâm sàng khác nhau và phụ thuộc vào hoạt độ 21-OH còn lại. Mặc dù ranh giới khác nhau về biểu hiện kiểu hình đôi
khi khó phân biệt nhưng kiểu hình lâm sàng được chia ra thành thể cổ điển hay thể nặng và thể không cổ điển hay thể nhẹ của bệnh. Thể cổ điển lại được chia ra thành thể cổ điển mất muối (MM) (salt wasting - SW) và nam hóa đơn thuần (NHĐT) (simple virilizing - SV) phản ánh mức độ thiếu hụt aldosterone. Thể cổ điển MM chiếm 75% các ca mắc thể cổ điển [16],[17].
Thiếu hụt hoàn toàn hoạt độ enzym gây nguy hiểm đến tính mạng và tử vong do mất nước, hạ natri máu (thể MM), và các trẻ gái mắc thể nặng thiếu 21-OH có biểu hiện nam hoá bộ phận sinh dục ngoài từ thời kỳ bào thai và được phát hiện sau sinh, đây là hậu quả của tiếp xúc với nồng độ androgene cao từ trong tử cung. Đây cũng là nguyên nhân phổ biến nhất của mơ hồ giới tính ở trẻ sơ sinh. Các triệu chứng đặc trưng bao gồm: âm vật phì đại, hai môi lớn dính liền với nhau và có nếp nhăn, niệu đạo và âm đạo riêng rẽ nhưng đổ vào xoang niệu dục chung, cơ quan sinh dục bên trong của nữ bình thường bao gồm tử cung, vòi trứng, buồng trứng; không có cấu trúc của ống Wolff. Trẻ trai mắc thể cổ điển không có triệu chứng khi sinh ngoại trừ xạm da kín đáo và dương vật có thể có kích thước lớn hơn. Do vậy, tuổi chẩn đoán ở trẻ trai thể cổ điển MM khác nhau tùy theo mức độ nặng của thiếu hụt aldosterone. Các trẻ trai mắc thể cổ điển MM thường xuất hiện triệu chứng từ 7 - 14 ngày sau sinh với các biểu hiện nôn, sụt cân, li bì, mất nước, hạ natri, tăng kali huyết thanh và có thể có sốc. Các trẻ gái mắc thể cổ điển MM nếu không được điều trị sớm sau sinh có thể xuất hiện các triệu chứng suy thượng thận cấp, mất muối trong giai đoạn sơ sinh. Tuy nhiên, mơ hồ giới tính phát hiện khi sinh là lý do giúp chẩn đoán và điều trị sớm hơn. Các trẻ trai mắc thể cổ điển NHĐT (không mất muối) có các triệu chứng nam hóa, dậy thì sớm ngoại biên ở tuổi từ 2 đến 4 tuổi. Như vậy, các thể nhẹ hơn biểu hiện với mức độ khác nhau của tăng androgen sau năm đầu sau sinh [16],[17],[18].
Ở thể không cổ điển, cortisol và aldosterone được sản xuất bởi vỏ
thượng thận giúp ngăn ngừa được các biểu hiện lâm sàng cần phải điều trị bằng liệu pháp thay thế glucocorticoid hoặc mineralocorticoid. Cho dù không cần điều trị để duy trì sự sống nhưng sản xuất cortisol của tuyến thượng thận cũng không đủ để ức chế thỏa đáng việc sản xuất quá mức ACTH, các tiền chất steroid sẽ chuyển sang tổng hợp androgen và gây tăng androgen trong máu. Tại thời điểm mới sinh, các bệnh nhân mắc thể không cổ điển có bộ phận sinh dục ngoài bình thường và có nồng độ 17-OHP ở điều kiện cơ bản trong giới hạn bình thường. Các triệu chứng của thể không cổ điển ở trẻ em có thể bao gồm: lông mu sớm [20], các biểu hiện của tăng androgen, trứng cá, tăng chiều cao nhanh và/hoặc tuổi xương phát triển sớm. Tăng trưởng chiều cao có thể kết thúc sớm gây hậu quả chiều cao cuối cùng thấp. Các triệu chứng muộn hơn bao gồm: rậm lông (60-78%), rối loạn kinh nguyệt (55%), trứng cá (33%) và vô sinh (12%) [21]. Các triệu chứng này là hậu quả của tăng androgen ở tuần hoàn. Các triệu chứng kín đáo ở bệnh nhân nam thậm chí không có triệu chứng hoặc chỉ có nhiều trứng cá và/hoặc khó khăn về sinh sản [22],[23],[24],[25].
Tiêu chuẩn để phân loại kiểu hình dựa trên các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm hormon: nam hóa bộ phận sinh dục ngoài ở trẻ gái được đánh giá theo các mức độ của Prader để chẩn đoán thể cổ điển (bao gồm cả ở thể MM hoặc NHĐT); ở thể cổ điển MM (hoạt độ 21-OH còn < 2%) bệnh nhân có các biểu hiện sụt cân hoặc chậm tăng cân sau đẻ, nôn, dấu hiệu mất nước thậm chí sốc giảm thể tích; cùng với khuyến cáo của Pang và Clark (1993) trong một nghiên cứu hợp tác quốc tế thì xếp các bệnh nhân vào thể MM khi Na+ huyết thanh < 130 mmol/l hoặc 130-135 mmol/l kết hợp với K+ > 5,5 mmol/l [26], hoặc bất kỳ khi nào xét nghiệm thấy hoạt độ renin huyết thanh tăng bất thường. Thể NHĐT (hoạt độ enzym tăng khoảng 1 - 2% so với thể cổ điển MM) bao gồm dậy thì sớm giả và tăng phát triển chiều cao, tuổi xương. Thể
không cổ điển (hoạt độ enzym còn 20-50%) được định nghĩa ở trẻ gái không có nam hóa bộ phận sinh dục ngoài lúc sinh hoặc nam hóa ở mức độ nhẹ, ở cả hai giới có lông mu và lông nách sớm (bảng 1.2). Nồng độ 17-OHP ở điều kiện cơ sở và sau kích thích ACTH là một tiêu chuẩn bổ xung cho chẩn đoán [11],[16],[17]. 17-OHP được sử dụng như dấu ấn sinh học để chẩn đoán và theo dõi điều trị TSTTBS thiếu 21-OH, và được phân tích bằng kỹ thuật miễn dịch phóng xạ lần đầu giữa những năm 1986 và 1990, và từ những năm 1991 về sau thì bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang (Delfia; Wallac Oy Corporation, Turku, Finland) [27].
Bảng 1.2. Biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân TSTTBS thiếu 21-OH [28]
Biểu hiện lâm sàng Thể bệnh thiếu 21-OH
Thể cổ điển Thể không cổ điển Nam hóa trước sinh Biểu hiện ở trẻ gái Không có
Nam hóa sau sinh Cả trẻ gái và trẻ trai Mức độ khác nhau
Mất muối 75% các ca Không
Thiếu cortisol 100% các ca Hiếm
1.3.2. Tỷ lệ mới mắc của thiếu 21-OH
Dữ liệu từ một số chương trình sàng lọc sơ sinh cho thấy TSTTBS do thiếu 21-OH là một trong những bệnh di truyền đơn gen phổ biến. Từ kết quả sàng lọc sơ sinh cho khoảng 6,5 triệu sơ sinh ở 13 nước khác nhau (Mỹ, Pháp, Ý, Niu Di-Lân, Nhật Bản, Anh, Bra-xin, Thụy sĩ, Thụy Điển, Đức, Bồ Đào Nha, Ca-na-đa, Tây Ban Nha) cho thấy tỷ lệ mới mắc là 1:15000 trẻ đẻ sống đối với thể cổ điển [17],[26],[29],[30]. Do vậy, tỷ lệ người lành mang gen của thể cổ điển ước tính khoảng 1:60. Tỷ lệ mới mắc tùy thuộc vào chủng tộc và vùng địa lý. Tỷ lệ mới mắc của thể nhẹ hơn hay thể không cổ điển thì phổ biến hơn nhiều (khoảng 1:500 - 1:1000 ở các chủng tộc khác nhau), một nghiên cứu ở cộng đồng New York cho thấy thể không cổ điển của TSTTBS
phổ biến hơn ở một số chủng tộc như người gốc Do Thái có nguồn gốc Đông Âu, người gốc La Tinh và gốc Nam Tư (1,0 - 3,7%) [31].