TỔ NG QUAN
T ổ ng quan v ề loratadin
1.1.1 Công thức hóa học và tính chất vật lý
Hình 1.1 Công thức cấu tạo của loratadin
Loratadin, có công thức phân tử C22H23ClN2O2, là một loại thuốc kháng histamin thế hệ hai, bên cạnh các loại khác như fexofenadin, cetirizin và levocetirizin.
Loratadin có khối lượng phân tử 382,9 g/mol và tồn tại dưới dạng bột kết tinh màu trắng hoặc trắng đục Chất này không tan trong nước nhưng dễ hòa tan trong acetone, chloroform, methanol và toluen Theo bảng phân loại sinh dược học (BCS), loratadin thuộc nhóm II, được xác định là dược chất có tính thấm cao nhưng độ tan kém, với độ tan trong nước rất thấp.
1 mg/ml ở 25 o C Nhiệt độ nóng chảy của loratadin là 132 - 137 o C [8, 33], giá trị logP là 5,2 và pKa là 5,0 [19]
Loratadin là thuốc kháng histamin thế hệ thứ hai có tác dụng kéo dài, hoạt động bằng cách đối kháng chọn lọc trên thụ thể H1 ngoại biên Với khả năng không qua hàng rào máu não, Loratadin ít tác động đến hệ thần kinh trung ương, do đó không gây an thần, không chống nôn và không có tác dụng kháng cholinergic So với các thuốc kháng histamin thế hệ hai khác, Loratadin có tác dụng phụ, đặc biệt là tác dụng an thần, thấp hơn.
Loratadin là một loại thuốc hiệu quả trong việc giảm triệu chứng viêm mũi và viêm kết mạc dị ứng do histamin, đồng thời giúp chống ngứa và nổi mày đay liên quan đến histamin Tuy nhiên, loratadin không có tác dụng bảo vệ hoặc hỗ trợ lâm sàng trong các trường hợp giải phóng histamin nặng như sốc phản vệ.
Loratadin được chuyển hóa bởi các isoenzym cytochrom P450 CYP3A4 và CYP2D6, do đó, khi sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế hoặc bị chuyển hóa bởi những enzym này, nồng độ loratadin trong huyết tương có thể bị thay đổi Việc kết hợp loratadin với các thuốc ức chế enzym như cimetidin, erythromycin và ketoconazol sẽ làm tăng nồng độ loratadin trong huyết tương.
Loratadin hấp thu nhanh chóng sau khi uống, với tác dụng kháng histamin bắt đầu xuất hiện trong vòng 1 - 4 giờ và đạt đỉnh sau 8 - 12 giờ, kéo dài hơn 24 giờ Thuốc được chuyển hóa qua gan, nhờ vào hệ enzym microsom cytochrom P450, tạo ra chất chuyển hóa có hoạt tính là descarboethoxyloratadin (desloratadin) Nồng độ đỉnh trong huyết tương của loratadin và desloratadin lần lượt đạt khoảng 1,5 và 3,7 giờ.
Loratadin có 98% liên kết với protein huyết tương, với thời gian bán thải khoảng 8,4 giờ, trong khi desloratadin có thời gian bán thải dài hơn, lên đến 28 giờ Thời gian bán thải có thể thay đổi đáng kể giữa các cá thể và không bị ảnh hưởng bởi nồng độ urê máu, nhưng thường tăng ở người cao tuổi và người mắc bệnh xơ gan Độ thanh thải của loratadin dao động từ 57 đến 142 ml/phút/kg, không bị ảnh hưởng bởi urê máu nhưng giảm ở bệnh nhân xơ gan Thể tích phân bố của loratadin nằm trong khoảng 80 - 120 lít/kg.
Loratadin và chất chuyển hóa desloratadin có thể xuất hiện trong sữa mẹ, nhưng không vượt qua hàng rào máu - não ở liều thông thường Phần lớn liều loratadin được thải trừ qua nước tiểu và phân dưới dạng chuyển hóa.
1.1.4 Một số dạng bào chế
Loratadin, được chấp thuận lưu hành tại Mỹ từ năm 1993 và trở thành thuốc không kê đơn vào năm 2002, là một loại thuốc thường được sử dụng để điều trị dị ứng Biệt dược gốc của loratadin là Claritin, có sẵn dưới dạng viên nén và viên nang với các liều 5 mg và 10 mg Ngoài ra, loratadin còn có dạng viên nén rã nhanh Claritin RediTabs 10 mg, sirô Erolin 1 mg/ml, và chế phẩm viên nén giải phóng kéo dài Claritin-D, kết hợp 5 mg loratadin với một thành phần khác.
Hiện nay, trên thị trường Việt Nam có nhiều loại thuốc chứa loratadin, bao gồm các sản phẩm nhập khẩu từ Mỹ như Clarityne, từ Hungary như Erolin, từ Ấn Độ như Loratadine 10 và Loridin rapitab, cùng với các sản phẩm sản xuất trong nước như Airtalin và Savi lora.
T ổ ng quan v ề h ệ phân tán r ắ n (HPTR)
Hệ phân tán rắn là một dạng hệ thống trong đó một hoặc nhiều dược chất được phân tán trong một hoặc nhiều chất mang rắn Những chất mang này có vai trò cốt yếu trong lĩnh vực dược lý và được chế biến thông qua nhiều phương pháp khác nhau.
Dược chất ít tan được phân tán trong chất mang, tồn tại dưới dạng tinh thể mịn, vô định hình hoặc dạng phân tử trong chất mang tinh thể hoặc vô định hình.
Sekiguchi và Obi đã tiên phong trong nghiên cứu hệ phân tán rắn vào năm 1961, nhằm cải thiện độ tan và tăng sinh khả dụng của các dược chất kém tan trong nước thông qua việc tạo ra hỗn hợp eutecti với chất dễ tan như urê Đến nay, phương pháp HPTR đã được áp dụng rộng rãi trong các nghiên cứu và chế phẩm, với mục tiêu nâng cao độ tan, độ ổn định, che giấu mùi vị và kiểm soát giải phóng dược chất, từ đó cải thiện sinh khả dụng của thuốc trong các dạng viên nén, viên nang, thuốc đạn, thuốc mỡ và thuốc tiêm.
Căn cứ vào cấu trúc lý hóa mà người ta phân HPTR thành các loại như sau [11]:
- Hỗn hợp eutecti đơn giản
- Dung dịch rắn có dược chất được phân tán ở mức độ phân tử trong chất mang
- Dược chất tồn tại kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh
- Cấu trúc kép của cả dung dịch hay hỗn dịch rắn
- Phức hợp giữa dược chất và chất mang
- Sự kết hợp của các loại trên
1.2.3 Cơ chếlàm tăng sinh khả dụng cho dược chất của HPTR
HPTR tăng cường sinh khả dụng cho các dược chất ít tan bằng cách cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan Cơ chế hoạt động của HPTR bao gồm việc giảm kích thước tiểu phân của dược chất, giúp dược chất được phân tán ở mức độ cực mịn, thậm chí đạt đến mức độ phân tử trong hệ thống.
Trong quá trình phát triển các trúc dung dịch rắn, sự tương tác giữa dược chất và chất mang đóng vai trò quan trọng trong việc ngăn chặn sự kết tụ của các tiểu phân mịn Chất mang bao quanh các tiểu phân dược chất, tạo ra diện tích bề mặt hòa tan lớn hơn khi được hòa tan Dược chất chuyển từ dạng tinh thể sang dạng vô định hình trong HPTR, dẫn đến độ tan tăng lên đáng kể do không cần năng lượng để phá vỡ mạng tinh thể Sự hiện diện của chất mang thân nước như acid hữu cơ, acid mật, dẫn chất và urea, cùng với chất diện hoạt trong HPTR, còn làm tăng mức độ thấm của dược chất vào môi trường hòa tan.
1.2.4 Ưu nhược điểm của HPTR
HPTR giúp cải thiện độ hòa tan của các dược chất ít tan bằng cách giảm kích thước tiểu phân, tăng tính thấm và duy trì ở dạng vô định hình Điều này không chỉ tăng tính thấm qua màng sinh học mà còn nâng cao sinh khả dụng của dược chất Ngoài ra, nhờ có chất mang thân nước bao quanh, HPTR còn cải thiện độ ổn định của dược chất.
Mặc dù HPTR có nhiều ưu điểm, nhưng tính không ổn định của nó khiến dược chất kết tinh từ trạng thái vô định hình trong quá trình bảo quản, dẫn đến giảm sinh khả dụng Một trong những nguyên nhân chính gây ra sự không ổn định này là do chất mang dễ hút ẩm, dẫn đến hiện tượng tách pha và kết tinh khi bảo quản Ngoài ra, trong quá trình hòa tan, dược chất còn có thể tái kết tủa do hiện tượng quá bão hòa.
Khi xem xét các phương pháp, không chỉ cần chú ý đến tính chất vật lý mà còn phải đánh giá kỹ lưỡng các đặc điểm và tính chất của từng phương pháp Ví dụ, đối với phương pháp đun chảy, cần lưu ý đến nhiệt độ và thời gian đun nóng, trong khi phương pháp dung môi yêu cầu xem xét loại dung môi, tỷ lệ dược chất/dung môi và kỹ thuật loại bỏ dung môi Một nhược điểm đáng lưu ý của HPTR là sự tương quan kém giữa dữ liệu hòa tan in vitro và khả năng hấp thu in vivo.
1.2.5 Chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn
1.2.5.1 Yêu cầu đối với chất mang
Tùy thuộc vào mục đích sử dụng của HPTR mà chất mang cần đáp ứng một số yêu cầu sau [15]:
- Dễtan trong nước và dịch tiêu hóa
- Không độc, trơ về mặt dược lý
- Có khả năng làm tăng độ tan và tốc độ tan của dược chất ít tan
- Tạo được HPTR có độ ổn định cao trong quá trình bảo quản, phù hợp với dạng thuốc dự kiến
Chất mang trong phương pháp bào chế đun chảy cần có nhiệt độ nóng chảy thấp và ổn định về mặt nhiệt động học, trong khi chất mang cho phương pháp dung môi phải dễ dàng hòa tan trong dung môi và có khả năng tách dung môi hiệu quả, ngay cả khi dung dịch có độ nhớt cao.
1.2.5.2 Một số chất mang thường sử dụng
PEG có nhiều khối lượng phân tử khác nhau từ 200 - 300000 nhưng PEG 4000 -
Các loại PEG 6000 thường được sử dụng làm chất mang trong HPTR cho các dược chất ít tan PEG 6000 có nhiều ưu điểm vượt trội, bao gồm tính bền vững về mặt lý hóa, khả năng kháng khuẩn và nấm mốc, độ an toàn cao và khả năng cải thiện tính thấm ướt cho dược chất.
Các loại PEG có nhiệt độ nóng chảy dưới 65ºC, tan tốt trong nước và nhiều dung môi hữu cơ, điều này tạo thuận lợi cho việc bào chế HPTR thông qua các phương pháp đun chảy và phương pháp dung môi.
PEG có khả năng hút ẩm cao và độ nhớt của nó thay đổi tùy thuộc vào khối lượng phân tử Do đó, cần xem xét độ ổn định và lựa chọn loại PEG phù hợp với mục đích bào chế HPTR.
PVP được trùng hợp từ vinylpyrrolidon có trọng lượng phân tử từ 2500 đến
PVP là một loại polymer phổ biến trong sản xuất dược phẩm, với các loại như PVP K15, K30, K60, và K90, chỉ số K thể hiện khối lượng phân tử trung bình Nhờ khả năng hòa tan tốt trong nước và nhiều dung môi hữu cơ, PVP thường được sử dụng làm chất mang trong hệ thống HPTR bào chế bằng phương pháp dung môi Tương tự như PEG, PVP có khả năng cải thiện khả năng thấm ướt của dược chất ít tan Độ dài chuỗi của PVP ảnh hưởng đáng kể đến độ hòa tan của HPTR; khi chiều dài chuỗi tăng, độ hòa tan trong nước giảm và độ nhớt cũng giảm theo Tuy nhiên, PVP có nhược điểm là dễ hút ẩm, làm cho HPTR dễ bị ẩm.
HPMC là hỗn hợp của methyl và hydroxypropyl ete cellulose, trong đó 16,5 - 30% các nhóm hydroxyl được methyl hóa và 4 - 32% là dẫn xuất với các nhóm
7 hydroxypropyl Các HPMC hầu hết đều hòa tan được trong nước, hỗn hợp ethanol với dichloromethan và methanol với dichloromethan [18]
Urê là một chất chuyển hóa tự nhiên trong cơ thể, không độc hại và không có tác dụng dược lý Với nhiệt độ nóng chảy thấp, urê dễ dàng hòa tan trong nước và nhiều dung môi hữu cơ, làm cho nó phù hợp với các phương pháp đun chảy và sử dụng dung môi.
β-cyclodextrin là một chất quan trọng trong ngành dược phẩm, đặc biệt trong việc tăng độ tan cho các dược chất ít tan nhờ khả năng tạo phức chất lồng Các đường như manitol, fructose, lactose cũng thường được sử dụng trong phương pháp nghiền, nhưng β-cyclodextrin và dẫn chất hydroxyl propyl β-cyclodextrin đang được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi hiện nay.
T ổ ng quan v ề phương pháp phun sấ y
Phun sấy là một kỹ thuật tạo hạt hiệu quả, trong đó dung dịch hoặc hỗn dịch các nguyên liệu được phun dưới dạng sương mù hoặc giọt nhỏ Quá trình này diễn ra khi các giọt nhỏ bay hơi trong luồng không khí nóng, dẫn đến việc chúng nhanh chóng khô lại và hình thành các tiểu phân có hình dạng cầu.
1.3.2 Ưu nhược điểm của phương pháp phun sấy
Phương pháp phun sấy là một kỹ thuật hiệu quả trong việc loại bỏ dung môi trong bào chế HPTR, với nhiều ưu điểm nổi bật So với phương pháp nóng chảy, phun sấy cho phép loại bỏ dung môi nhanh chóng và giảm thiểu thời gian tiếp xúc của dung dịch hoặc hỗn dịch với nhiệt, từ đó bảo vệ tốt hơn cho dược chất và chất mang Các thông số máy như áp suất, tốc độ phun dịch và nhiệt độ đầu vào có thể được điều chỉnh dễ dàng, ảnh hưởng trực tiếp đến tính chất vật lý của sản phẩm.
Kỹ thuật phun sấy trong sản xuất HPTR giúp giảm thiểu nhiễm tạp nhờ vào việc hạn chế tiếp xúc với thiết bị và nguyên liệu Bột thu được thường ở dạng vô định hình, cải thiện độ hòa tan của dược chất Nghiên cứu của Chouhan và cộng sự chứng minh rằng kỹ thuật này hiệu quả trong việc điều chế HPTR của glibenclamid với glycerid polyglycolized, mang lại sự cải thiện về độ hòa tan, tốc độ hòa tan và hiệu quả điều trị so với tinh thể nguyên chất Hơn nữa, quy trình phun sấy đơn giản có thể dễ dàng mở rộng quy mô sản xuất, tiết kiệm chi phí.
Mặc dù phương pháp phun sấy mang lại nhiều lợi ích, nhưng nó cũng tồn tại một số hạn chế như hiệu suất thấp và phụ thuộc vào quy mô sản xuất Sự mất mát sản phẩm xảy ra do bột có thể bị giữ lại trong buồng phun hoặc các hạt nhỏ (dưới 2 mm) dễ bị cuốn ra ngoài theo đường khí thải, dẫn đến khả năng bào chế hạt kích thước nanomet bị hạn chế.
Quá trình phun sấy bao gồm ba giai đoạn chính: đầu tiên, dung dịch hoặc hỗn dịch được phân tán thành các tiểu phân mù dưới áp lực súng phun Tiếp theo, các tiểu phân này được phun cùng với dòng khí nóng, dẫn đến quá trình bốc hơi dung môi khi tiếp xúc với khí Cuối cùng, bột khô được tách ra khỏi dòng khí và thu gom trong các buồng chứa.
• Phân tán tạo các tiểu phân mù
Sự khác biệt trong quá trình phân tán dung dịch hoặc hỗn dịch thành các tiểu phân mù chủ yếu phụ thuộc vào loại súng phun được sử dụng Súng phun áp lực thường được dùng để chế biến các hạt có kích thước nhỏ (từ 100 - 300 µm) với độ trơn chảy tốt, hoạt động bằng cách nén dung dịch đầu vào và đẩy qua vòi phun với tốc độ cao, tạo ra các hạt nhỏ Ngược lại, súng phun ly tâm tạo ra các hạt đồng nhất nhưng thô hơn, nhờ vào lực ly tâm khiến chất lỏng văng ra thành màng mỏng quanh đĩa vào môi trường sấy với vận tốc lớn, và lực ma sát của tác nhân sấy làm cho chất lỏng bị xé thành các hạt nhỏ li ti.
• Quá trình bay hơi khi tiểu phân mù tiếp xúc với khí sấy
Trong buồng sấy, quá trình phun dịch diễn ra đồng thời với việc cấp khí nóng, giúp bay hơi trên bề mặt các giọt Khí sấy thường được chọn là khí trơ, chủ yếu là nitơ, nhằm giảm nguy cơ cháy nổ từ dung môi hữu cơ Các thiết kế buồng sấy có thể khác nhau về chuyển động của các tiểu phân so với dòng khí, bao gồm chuyển động cùng chiều, ngược chiều hoặc kết hợp Kích thước buồng sấy cần được lựa chọn cẩn thận để đảm bảo thời gian tiếp xúc giữa tiểu phân và khí nóng đủ dài, giúp tất cả tiểu phân được sấy khô trước khi tiếp xúc với bề mặt buồng sấy.
Có hai hệ thống chính để thu sản phẩm khô: hệ thống đầu tiên sử dụng đáy phòng sấy làm máy phân tách, nơi bột phun sấy được tách ra bởi cyclon và túi lọc, ngăn ngừa thất thoát hạt Trong khi đó, hệ thống thứ hai thực hiện việc thu hồi toàn bộ trong máy phân tán.
1.3.4 Các yếu tốảnh hưởng tới quá trình phun sấy
Một số thông số về máy ảnh hưởng tới quá trình phun sấy bao gồm [28]:
Tốc độ phun dịch đóng vai trò quan trọng trong việc xác định kích thước giọt và sự phân tán của tiểu phân Ngoài ra, nó cũng ảnh hưởng đến nhiệt độ đầu ra; cụ thể, khi tốc độ phun dịch tăng, nhiệt độ đầu ra sẽ giảm Hơn nữa, tốc độ phun dịch quyết định thời gian mà các tiểu phân mù tiếp xúc với nhiệt độ cao, từ đó ảnh hưởng đến độ ổn định của HPTR.
• Nhiệt độ khí đầu vào và đầu ra
Nhiệt độ đầu vào có tác động quan trọng đến độ ẩm của sản phẩm sau khi phun sấy, với việc độ ẩm giảm khi nhiệt độ tăng Ngoài ra, nhiệt độ cũng ảnh hưởng đến trạng thái của HPTR, thường thì việc tăng nhiệt độ sẽ làm tăng nhiệt độ hóa thủy tinh (Tg) của hợp chất và giảm sự tái kết tinh Tuy nhiên, cần lưu ý rằng nhiệt độ quá cao có thể làm giảm độ bền của dược chất.
Các loại khí thổi như không khí, N2, CO2 có tác động đáng kể đến tính chất hóa lý của sản phẩm sau khi phun sấy Để đạt được kích thước giọt nhỏ hơn và vận tốc giọt lớn hơn, việc sử dụng các loại khí nhẹ hơn là lựa chọn tối ưu.
Loại súng phun và tốc độ phun có ảnh hưởng trực tiếp đến kích thước hạt Các loại súng phun khác nhau sử dụng các dạng năng lượng khác nhau để phân tán chất lỏng thành tiểu phân mù, bao gồm súng phun li tâm, súng phun động năng và súng phun áp lực.
1.3.5 Ứng dụng của phun sấy
Kỹ thuật phun sấy khác biệt so với các phương pháp tạo hạt khác nhờ sử dụng nguyên liệu dạng lỏng đồng nhất, giúp phân phối các thành phần một cách đồng đều Sản phẩm hạt thu được có hình cầu, kích thước đồng nhất, tỉ trọng thấp và khả năng chịu nén tốt Những đặc điểm này khiến phương pháp phun sấy trở thành lựa chọn lý tưởng cho sản xuất tá dược dập thẳng.
• Thay đổi thuộc tính pha rắn
Việc thay đổi thuộc tính pha rắn là yếu tố quan trọng trong phát triển sản phẩm dược phẩm với đặc tính giải phóng thuốc mong muốn Quá trình phun sấy giúp chuyển đổi từ dạng tinh thể sang dạng vô định hình, từ đó tăng khả năng hòa tan, tốc độ hòa tan và sinh khả dụng của các dược chất ít tan.
Vi nang được cấu tạo với lớp vỏ polyme bao quanh các tiểu phân hoặc giọt lỏng, thường được sử dụng trong bào chế thuốc để kiểm soát sự giải phóng, ổn định tính chất lý hóa của dược chất và tạo mùi thơm.
M ộ t s ố nghiên c ứ u v ề h ệ phân tán r ắ n loratadin
1.4.1 Nghiên cứu trong nước Đào Hồng Loan và Nguyễn Văn Bạch đã tiến hành nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn loratadin bằng phương pháp bốc hơi dung môi để làm tăng độ tan và cải thiện sinh khả dụng của dược chất Nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng của PEG 4000, PEG 6000 và PVP K30 với các tỷ lệ khác nhau đến độ tan của loratadin trong HPTR Kết quả cho thấy với cùng tỷ lệ 1 : 10 (LOR : chất mang), độ hòa tan của HPTR loratadin với PEG
4000, PEG 6000 và PVP K30 tăng lần lượt gấp 2,2 lần; 2,5 lần và 3,4 lần so với độ tan của LOR nguyên liệu [4]
Frizon F và cộng sự (2013) đã bào chế HPTR loratadin bằng cách loại bỏ dung môi qua hai phương pháp: cô quay dưới áp suất chân không và phun sấy với PVP K30 (tỷ lệ LOR/PVP là 1:10) sử dụng ethanol làm dung môi Hệ phân tán rắn được đánh giá dựa trên độ hòa tan, phổ hồng ngoại, kính hiển vi điện tử quét và phân bố kích thước hạt Kết quả cho thấy HPTR bào chế bằng cả hai phương pháp đều cải thiện đáng kể độ tan của loratadin nhờ vào khả năng thấm ướt tốt hơn, giảm kích thước hạt và chuyển đổi từ trạng thái tinh thể sang dạng vô định hình HPTR cũng được xác định là ổn định sau 6 tháng bảo quản ở nhiệt độ phòng.
Mofizur Rahman và cộng sự (2015) đã nghiên cứu bào chế HPTR loratadin bằng cách sử dụng các polyme như poloxame 188 và poloxame 407 Quá trình bào chế được thực hiện thông qua phương pháp nghiền với tỷ lệ dược chất và chất mang khác nhau (1:3 và 1:5) Kết quả cho thấy độ hòa tan in vitro của hệ phân tán rắn cải thiện đáng kể so với loratadin nguyên liệu.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨ U
Nguyên v ậ t li ệ u và thi ế t b ị
Các nguyên liệu và hóa chất chính sử dụng trong khóa luận được trình bày ở bảng dưới đây:
Bảng 2.1 Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu
STT Tên nguyên liệu, hóa chất Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1 Loratadin chuẩn Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương
Chuẩn phòng thí nghiệm SKS: 0218242.02
8 Nước cất Việt Nam DĐVN V
(KH2PO4) Trung Quốc TKHH
2.2.2 Thiết bị và dụng cụ
Bảng 2.2 Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu
STT Tên thiết bị Xuất xứ
1 Cân kỹ thuật Ohaus Mỹ
2 Cân phân tích Quintix Sartorius Đức
5 Máy siêu âm S60H Elma Đức
6 Máy phun sấy YC-015 Shanghai Pilotech Trung Quốc
7 Máy thử độ hòa tan 708-DS Dissolution
8 Máy đo pH Hach sensION+ PH3 Trung Quốc
9 Máy đo quang UV-2600 Shimadzu Nhật Bản
10 Máy đo phổ hồng ngoại IR Cary 630 FTIR
11 Máy phân tích nhiệt quét vi sai DSC LINSEIS Đức
12 Máy đo phổ nhiễu xạ tia X D8 Advance, Brucker Đức
Bảng 2.3 Các dụng cụ sử dụng trong thí nghiệm
STT Tên dụng cụ STT Tên dụng cụ
1 Cốc thủy tinh 5 Bình hút ẩm silicagel
2 Đũa thủy tinh 6 Pipet nhựa
3 Ống nghiệm 7 Màng lọc cellulose acetat 0,45 àm
4 Bình định mức 8 Rây các cỡ
Phương pháp nghiên cứ u
2.2.1 Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn
Bài viết mô tả quá trình bào chế HPTR loratadin bằng phương pháp dung môi sử dụng thiết bị phun sấy Các polyme PVP K30, HPMC E6, HPMC E15 được chọn làm chất mang, trong khi ethanol 50% được sử dụng làm dung môi Dung môi được bay hơi ở nhiệt độ thích hợp, và HPTR cuối cùng được thu nhận dưới dạng bột phun sấy.
Cân loratadin và chất mang theo tỷ lệ thích hợp, sau đó hòa tan hỗn hợp này vào ethanol 50% với tỷ lệ 1/25 (g/ml) Tiến hành siêu âm ở 60ºC trong 40 phút cho đến khi tan hoàn toàn Sử dụng thiết bị phun sấy để loại bỏ dung môi với các thông số: nhiệt độ khí đầu vào 130ºC, khí đầu ra 70ºC, áp lực súng phun 3,5 atm, tốc độ phun dịch 1200 ml/giờ và tốc độ thổi khí 800 lít/giờ Sau khi thu sản phẩm, để ổn định trong bình hút ẩm trong 24 giờ Cuối cùng, bảo quản sản phẩm trong lọ thủy tinh kín ở nhiệt độ thường và trong bình hút ẩm.
2.2.1.2 Phương pháp xác định hiệu suất phun sấy
Hiệu suất quá trình phun sấy, hay còn gọi là hiệu suất thu sản phẩm (H), được xác định bằng phần trăm khối lượng sản phẩm thu được so với tổng lượng chất rắn trong công thức hỗn dịch ban đầu.
Hiệu suất phun sấy được tính theo công thức:
H: hiệu suất quá trình phun sấy (%) m: khối lượng sản phẩm thu được (g) m1: khối lượng loratadin trong công thức hỗn dịch phun sấy (g) m2: khối lượng chất mang trong công thức hỗn dịch phun sấy (g)
2.2.2 Phương pháp bào chế hỗn hợp vật lý
Khi bào chế HPTR, cần cân dược chất và chất mang theo khối lượng và tỷ lệ tương tự Sau đó, các thành phần được rây qua rây 180 và trộn đều trong chày cối sạch để tạo thành hỗn hợp bột kép theo nguyên tắc trộn đồng lượng Hỗn hợp vật lý này sẽ được sử dụng để so sánh khả năng giải phóng loratadin trong các mẫu HPTR.
2.2.3 Phương pháp đánh giá hệ phân tán rắn
Hình thức của bột phun sấy HPTR loratadin được đánh giá bằng cảm quan Tiến hành quan sát màu sắc, kết cấu của sản phẩm
Phương pháp phân tích nhiệt vi sai và phương pháp quang phổ hồng ngoại được sử dụng để đánh giá sự thay đổi phổ của hỗn hợp dược chất và tá dược so với dược chất tinh khiết, nhằm xác định các tương tác giữa dược chất và tá dược.
• Phương pháp phân tích nhiệt vi sai (DSC)
Để thực hiện thí nghiệm, cân chính xác khoảng 4-5 mg mẫu vào một đĩa nhôm Sau đó, quét nhiệt độ từ 40 đến 300ºC với tốc độ gia nhiệt 10ºC/phút, đồng thời theo dõi máy và ghi lại kết quả.
• Phương pháp quang phổ hồng ngoại IR
Để thực hiện phân tích mẫu, lấy khoảng 5 - 10 mg mẫu thử và đặt trực tiếp lên mặt kim cương Tiến hành quét phổ bằng máy hồng ngoại biến đổi FTIR với dải bước sóng từ 4000 đến 400 cm -1 và độ phân giải 0,4 cm -1 Theo dõi quá trình quét và đọc kết quả để thu được thông tin cần thiết.
Phương pháp phổ nhiễu xạ tia X là công cụ hữu hiệu để xác định cấu trúc hóa lý của HPTR Nguyên tắc hoạt động dựa trên việc mạng tinh thể từ nguyên tử hay ion hoạt động như một cách tử nhiễu xạ khi chùm tia X chiếu qua Dải nhiễu xạ được ghi lại bởi máy đếm, trong đó các đỉnh nhiễu xạ xuất hiện dưới dạng pic với cường độ tương ứng với góc giữa tia tới và tia nhiễu xạ Các phần kết tinh tạo ra pic nhọn và hẹp, trong khi phần vô định hình cho ra pic rộng hơn.
Để phân tích mẫu bột mịn, cần đưa mẫu vào thiết bị nhận tia X với các điều kiện cụ thể: quét mẫu từ góc 5º đến 50º với tốc độ quay góc θ = 1º/phút và nhiệt độ 25ºC.
Dựa vào mức độ và cường độ pic trong phổ có thể kết luận được trạng thái của loratadin trong hệ phân tán rắn
2.2.3.3 Xây dựng phương pháp định lượng loratadin trong hệ phân tán rắn bằng phương pháp đo quang
• Xác định đỉnh cực đại hấp thụ của loratadin
Cân 25 mg chất chuẩn loratadin vào bình định mức 100 ml, sau đó bổ sung methanol đến vạch và lắc đều Tiếp theo, hút 10 ml dung dịch này cho vào bình định mức 100 ml, pha loãng bằng methanol để thu được dung dịch chuẩn gốc Cuối cùng, pha loãng dung dịch chuẩn gốc để có dung dịch chuẩn với nồng độ 10 µg/ml.
Mẫu trắng: Dung dịch methanol
Tiến hành quét độ hấp thụ quang của dung dịch chuẩn gốc ở dải bước sóng từ 800
- 200 nm với mẫu trắng là methanol Xác định bước sóng tại đỉnh hấp thụ cực đại (λmax)
• Định lượng loratadin bằng phương pháp đo quang
Sau khi xác định được cực đại hấp thụ của loratadin, sử dụng phương pháp đo quang UV - VIS để định lượng loratadin
Để tạo ra các dung dịch chuẩn, từ dung dịch chuẩn gốc, cần pha loãng với methanol để đạt được các nồng độ lần lượt là 5 µg/ml, 7,5 µg/ml, 10 µg/ml, 12,5 µg/ml và 15 µg/ml.
Mẫu trắng: Dung dịch methanol
Mẫu thử được lọc qua màng cellulose acetat 0,45 µm và đo ở bước sóng cực đại hấp thụ Nếu nồng độ dung dịch thử thấp, cần thực hiện phương pháp thêm chuẩn để đưa nồng độ vào khoảng 5 đến 15 µg/ml Sau đó, đo độ hấp thụ quang của mẫu chuẩn và mẫu thử tại bước sóng cực đại Từ đó, xây dựng đường chuẩn và phương trình thể hiện mối quan hệ giữa độ hấp thụ quang và nồng độ loratadin, với tiêu chí đường chuẩn tuyến tính trong khoảng độ hấp thụ quang từ 0,2 đến 0,8 và R² > 0,995.
2.2.3.5 Đánh giá độ hòa tan in vitro của loratadin Đánh giá độ hòa tan của loratadin nguyên liệu và loratadin trong HPTR bằng máy thử độ hòa tan 708-DS Dissolution Apparatus Phép thử độ hòa tan thực hiện theo phụ lục 11.4 DĐVN V với các thông số sau:
• Thiết bị cánh khuấy, tốc độ: 100 ± 2 vòng/phút
• Nhiệt độ môi trường thử: 37ºC ± 0,5ºC
• Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8
• Khối lượng mẫu thử: cân một lượng mẫu là bột loratadin nguyên liệu hoặc bột phun sấy tương ứng với 10 mg loratadin
Để thực hiện quy trình, trước tiên cần vận hành máy và cho môi trường hòa tan vào cốc, sau đó đợi nhiệt độ môi trường đạt 37ºC ± 0,5ºC Tiếp theo, cho mẫu thử vào cốc và ghi nhận kết quả sau các khoảng thời gian 5, 10, 15 và 30 phút.
60 phút hút mẫu đem định lượng Mỗi lần hút 10 ml dung dịch thử sau đó bổ sung ngay
KẾ T QU Ả NGHIÊN C Ứ U
Định lượ ng loratadin b ằng phương pháp đo quang
3.1.1 Xác định đỉnh cực đại hấp thụ của loratadin
Quột phổ hấp thụ quang của dung dịch loratadin chuẩn cú nồng độ 10 àg/ml ở bước sóng từ800 nm đến 200 nm
Kết quả nghiên cứu cho thấy dung dịch loratadin với nồng độ 10 µg/ml đạt đỉnh hấp thụ quang ở bước sóng 250 nm Vì vậy, các nghiên cứu định lượng tiếp theo sẽ được thực hiện bằng phương pháp đo quang UV-VIS tại bước sóng này.
3.1.2 Đường chuẩn định lượng loratadin bằng phương pháp đo quang
Pha các dung dịch loratadin với nồng độ 5; 7,5; 10; 12,5; 15 µg/ml trong môi trường methanol và đo độ hấp thụ tại bước sóng λ = 250 nm Kết quả cho thấy mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ dung dịch được thể hiện qua đường chuẩn Thông tin chi tiết được trình bày trong bảng 1 (Phụ lục I) và hình 3.1.
Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ loratadin và độ hấp thụ đo được tại bước sóng 250 nm
Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng có sự tương quan tuyến tính mạnh mẽ giữa nồng độ dược chất và độ hấp thụ trong khoảng từ 5 àg/ml đến 15 àg/ml, với hệ số tương quan R² đạt 0,9999 (cao hơn 0,995) tại bước sóng λ = 250 nm Phương trình hồi quy được xác định là y = 0.045x - 0.0112, cho thấy mối liên hệ chặt chẽ giữa các biến số này.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 Độ h ấp th uụ q ua ng (A bs )
Nồng độ loratadin ( àg/ml)
Nồng độ loratadin trong mẫu thử có thể xác định bằng cách so sánh với mẫu chuẩn có nồng độ từ 5-15 µg/ml Trong các nghiên cứu định lượng loratadin bằng phương pháp đo quang, chúng tôi sử dụng dung dịch chuẩn loratadin với nồng độ 10 µg/ml để so sánh với mẫu thử.
Kh ảo sát độ hòa tan c ủ a loratadin nguyên li ệ u
Đánh giá độ hòa tan của loratadin dạng bột mịn qua rây số 180 được thực hiện trong môi trường đệm phosphat pH 6,8, như đã mô tả ở mục 2.2.3.5 Kết quả thí nghiệm được thể hiện trong bảng 3.1 và hình 3.2.
Bảng 3.1 Độ hòa tan của bột loratadin nguyên liệu (n = 3, TB ± SD)
Tỷ lệ loratadin hòa tan
Hình 3.2 Đồ thị hòa tan của loratadin nguyên liệu
Loratadin nguyên liệu sau 15 phút hòa tan tan được 11,32% và sau 60 phút hòa tan được 12,69% so với lượng ban đầu trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 Từ phút
Nghiên cứu cho thấy độ hòa tan của loratadin trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 không tăng đáng kể từ 15 đến 60 phút, cho thấy loratadin ít tan trong điều kiện này Để cải thiện độ hòa tan, có thể bào chế loratadin với các chất mang thân nước nhằm nâng cao khả năng thấm ướt và chuyển đổi dược chất từ dạng tinh thể sang vô định hình.
Kh ảo sát sơ bộ khi xây d ự ng công th ứ c h ệ phân tán r ắn theo phương pháp phun s ấ y
3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng của chất mang tới khảnăng hòa tan của loratadin
Hệ phân tán rắn của loratadin được bào chế với các polyme thân nước như PVP K30, HPMC E6, HPMC E15 theo tỷ lệ 1:5, như trình bày ở bảng 3.2 Quá trình bào chế HPTR được thực hiện bằng phương pháp phun sấy, được mô tả chi tiết trong mục 2.2.1.1, cùng với hỗn hợp vật lý ở mục 2.2.2 Kết quả thử nghiệm độ hòa tan của các mẫu HPTR được thể hiện trong bảng 3.3 và hình 3.3.
Bảng 3.2 Công thức HPTR loratadin sử dụng các chất mang khác nhau và công thức hỗn hợp vật lý
(ml) vđ vđ vđ vđ
Bảng 3.3 Tỷ lệ loratadin hòa tan theo thời gian trong HPTR với chất mang khác nhau và hỗn hợp vật lý (n = 3, TB ± SD)
Tỷ lệ loratadin hòa tan (%)
Hình 3.3 Đồ thị hòa tan của loratadin trong HPTR với chất mang khác nhau và hỗn hợp vật lý
Độ hòa tan của loratadin tăng lên khi được phân tán vào chất mang rắn thân nước, làm tăng tỷ trọng và khả năng thấm ướt trong môi trường hòa tan So với HHVL, HPTR loratadin cho thấy sự cải thiện đáng kể về độ tan nhờ sự chuyển đổi một phần của dược chất từ trạng thái kết tinh sang dạng vô định hình.
Kết quả thí nghiệm cho thấy việc bào chế HPTR loratadin bằng phương pháp phun sấy đã tăng cường mức độ và tốc độ hòa tan của loratadin lên khoảng 3-4 lần sau 30 phút so với loratadin nguyên liệu Đặc biệt, độ hòa tan của loratadin được cải thiện rõ rệt sau khi áp dụng phương pháp này.
5 phút, tỷ lệ phần trăm hòa tan ở cả ba mẫu HPTR đều hơn loratadin nguyên liệu khoảng
Độ hòa tan của loratadin với các chất mang khác nhau theo cùng một tỷ lệ công thức cho thấy thứ tự giảm dần: HPMC E6 > HPMC E15 > PVP K30 Vì lý do này, HPMC E6 đã được chọn làm chất mang trong các nghiên cứu tiếp theo.
3.3.2 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệdược chất và chất mang HPMC E6
Sau khi chọn chất mang HPMC E6, chúng tôi đã tiến hành khảo sát tỷ lệ giữa dược chất và chất mang, nhằm đánh giá ảnh hưởng của chúng đến độ hòa tan của HPTR loratadin Các mẫu được bào chế với tỷ lệ chất mang/dược chất khác nhau, như thể hiện trong bảng 3.4.
Tỷ lệ loratadin hòa tan được trình bày ở bảng 3.5
Bảng 3.4 Công thức HPTR loratadin sử dụng các tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác nhau
Ethanol 50% vđ vđ vđ vđ vđ
Bảng 3.5 Tỷ lệ loratadin hòa tan theo thời gian trong HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang
HPMC E6 khác nhau (n = 3, TB ± SD)
Tỷ lệ loratadin hòa tan (%)
Hình 3.4 Đồ thị hòa tan của loratadin trong HPTR sử dụng các tỷ lệ chất mang HPMC
Từ kết quảvà đồ thị hòa tan của HPTR loratadin được bào chế với chất mang là
HPMC E6 ở các tỷ lệ khác nhau cho thấy:
Tất cả các mẫu HPTR sử dụng chất mang HPMC E6 với các tỷ lệ khác nhau đều cải thiện đáng kể độ hòa tan của loratadin, tăng từ 2 đến 4 lần so với loratadin nguyên liệu.
Độ hòa tan của các mẫu HPTR loratadin với chất mang ở các tỷ lệ khác nhau được xếp hạng từ cao đến thấp như sau: 1:7 > 1:10 > 1:5 > 1:2 > 1:1 Tỷ lệ 1:7 cho thấy giá trị độ hòa tan cao nhất sau 60 phút, gấp 4 lần so với độ hòa tan của loratadin nguyên liệu trong cùng thời điểm.
Do vậy, tỷ lệ LOR/HPMC E6 = 1/7 được lựa chọn trong các nghiên cứu tiếp theo
3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ chất diện hoạt dùng trong hệ phân tán rắn đến khảnăng hòa tan của loratadin
Tween 80 là chất diện hoạt không ion hóa so với các chất diện hoạt thường sử dụng khác như Poloxame 188 hay Natri lauryl sulfat thì ít khả năng gây ra độc tính nên quyết định lựa chọn Tween 80 cho công thức bào chế HPTR Từ hoạt chất loratadin, chất mang HPMC E6 và chất diện hoạt Tween 80 bào chế các mẫu HPTR với tỷ lệ Tween 80/Loratadin là 0,05; 0,1 và 0,15 theo phương pháp phun sấy (như phần 2.2.1.1) Công thức bào chế cố định chất mang là HPMC E6 với tỷ lệ loratadin/HPMC E6 = 1/7 được trình bày như bảng 3.6 Kết quả độ hòa tan của các HPTR như bảng 3.7 và hình 3.5
Bảng 3.6 Công thức HPTR loratadin sử dụng các tỷ lệ Tween 80 khác nhau
Ethanol 50% (ml) vđ vđ vđ
Bảng 3.7 Tỷ lệ loratadin hòa tan theo thời gian trong HPTR sử dụng tỷ lệ Tween 80 khác nhau (n = 3, TB ± SD)
Tỷ lệ loratadin hòa tan (%)
Hình 3.5 Đồ thị hòa tan của loratadin trong HPTR sử dụng các tỷ lệ Tween 80 khác nhau
Từ kết quả và đồ thị hòa tan của HPTR loratadin được bào chế với các tỷ lệ chất diện hoạt Tween 80 khác nhau cho thấy:
Các mẫu HPTR với bất kỳ tỷ lệ nào của chất diện hoạt Tween 80 đều cho thấy sự gia tăng đáng kể độ hòa tan so với loratadin nguyên liệu, ngay từ 5 phút và 10 phút thử nghiệm Đặc biệt, tỷ lệ Tween 80/loratadin = 0,1 mang lại hiệu quả hòa tan tối ưu.
Sau 5 phút hòa tan, tan của HPTR loratadin đạt 52,24%, gấp hơn 5 lần so với nguyên liệu ban đầu Tỷ lệ Tween 80/loratadin là 0,1 cho thấy độ hòa tan cao hơn so với hai tỷ lệ còn lại là 0,05 và 0,15.
Thi ế t k ế thí nghi ệ m và t ối ưu hóa công thứ c bào ch ế HPTR loratadin
Sau khi thực hiện khảo sát sơ bộ công thức thông qua một số thí nghiệm, chúng tôi đã chọn lựa các yếu tố quy trình và thành phần công thức phù hợp để thiết kế thí nghiệm, với các biến đầu vào được xác định rõ ràng.
HPMC E6 (g) có thể thay đổi từ 8 – 20
Tween 80 (g) có thểthay đổi từ 0,1 – 0,3
Tốc độ bơm dịch (ml/giờ) 1000 – 1400
Các biến đầu vào được lựa chọn như bảng 3.8
Bảng 3.8 Thiết kế các biến đầu vào Tên biếnđầu vào Kí hiệu Đơn vị Loại biến Khoảng biến thiên
Tỷ lệ HPMC E6/LOR X1 g/g Quantitative Từ 4 đến 10
Tỷ lệ Tween 80/LOR X2 g/g Quantitative Từ 0,05 đến 0,15 Nhiệt độ đầu vào X3 ºC Quantitative Từ 110 đến 150 Tốc độ bơm dịch X4 ml/giờ Quantitative Từ 1000 đến 14000
Với mục tiêu bào chế được HPTR cải thiện độ hòa tan của loratadin, các biến đầu ra được chọn và yêu cầu được trình bày ở bảng 3.9
Bảng 3.9 Kí hiệu và yêu cầu với biến đầu ra Tên biếnđầu ra Kí hiệu Đơn vị Yêu cầu
Tỷ lệ loratadin hòa tan sau 5 phút Y5 % → Max
Tỷ lệ loratadin hòa tan sau 15 phút Y15 % → Max
3.4.3 Thiết kế thí nghiệm và kết quả
Sử dụng phần mềm MODDE 12.0, chúng tôi thiết kế thí nghiệm hợp tử với 4 biến đầu vào, thực hiện 24 thí nghiệm và 3 thí nghiệm tại tâm Chúng tôi tiến hành bào chế HPTR loratadin theo công thức đã thiết kế bằng phương pháp phun sấy Sau khi hoàn tất bào chế, các mẫu HPTR được đánh giá độ hòa tan sau 5 và 15 phút bằng phương pháp đo quang, đồng thời xác định hiệu suất quá trình phun sấy Kết quả được trình bày chi tiết trong bảng 3.10.
Bảng 3.10 Thiết kế thí nghiệm và kết quả độ hòa tan sau 5 phút, 15 phút thử nghiệm và hiệu suất phun sấy của HPTR loratadin
Tốc độ bơm dịch (ml/giờ)
Sự thay đổi tỷ lệ các thành phần trong công thức ảnh hưởng lớn đến độ hòa tan loratadin trong HPTR và hiệu suất của quá trình phun sấy
3.4.4 Phân tích các yếu tốảnh hưởng Ảnh hưởng của các biến đầu vào đến các biến đầu ra được xử lý bằng phần mềm FormRules v2.0, kết quả được trình bày ở bảng 3.11
Bảng 3.11 Ảnh hưởng của các biến đầu vào tới các biến đầu ra
(+: có ảnh hưởng -: không ảnh hưởng)
Tỷ lệ HPMC E6/LOR và nhiệt độ đầu vào có ảnh hưởng đáng kể đến hiệu suất phun sấy cũng như phần trăm loratadin được giải phóng sau 5 phút và 15 phút Trong khi đó, tỷ lệ Tween/LOR không tác động đến hiệu suất phun sấy, và tốc độ phun dịch chỉ ảnh hưởng đến hiệu suất mà không làm thay đổi phần trăm loratadin giải phóng Phân tích chi tiết về ảnh hưởng của các yếu tố này sẽ được trình bày trong các phần tiếp theo.
• Ảnh hưởng của các biến đầu vào tới phần trăm loratadin hòa tan sau 5 phút
Hình 3.6 minh họa tác động của tỷ lệ HPMC/LOR và tỷ lệ Tween/LOR đến tỷ lệ loratadin được giải phóng sau 5 phút, với điều kiện nhiệt độ đầu vào là 130ºC và tốc độ phun dịch là 1200 ml/giờ.
Hình 3.7 thể hiện sự ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC/LOR và nhiệt độ đầu vào đến phần trăm loratadin được giải phóng sau 5 phút, với tỷ lệ Tween/LOR và tốc độ phun dịch tại tâm được cố định lần lượt là 0,1 và 1200 ml/giờ.
Biểu đồ mặt đáp chỉ ra rằng phần trăm hòa tan của loratadin tăng nhẹ sau 5 phút khi nhiệt độ đầu vào được nâng từ 110ºC lên 130ºC Tuy nhiên, khi nhiệt độ tiếp tục tăng lên 150ºC, phần trăm hòa tan giảm mạnh.
Khi tỷ lệ HPMC/LOR tăng từ 4 đến 7, phần trăm loratadin hòa tan sau 5 phút tăng lên, nhưng khi tỷ lệ này tiếp tục từ 7 đến 10, khả năng hòa tan của loratadin lại giảm nhẹ Điều này cho thấy rằng độ hòa tan tốt nhất của loratadin đạt được tại tỷ lệ HPMC/LOR là 7 Sự cạnh tranh giữa HPMC và loratadin trong dung môi hòa tan có thể là nguyên nhân dẫn đến sự giảm khả năng hòa tan khi tỷ lệ HPMC/LOR tăng Đối với tỷ lệ Tween/LOR, phần trăm hòa tan tăng nhanh khi tỷ lệ Tween tăng từ 0,05 đến 0,1, nhưng lại giảm nhẹ khi tỷ lệ Tween đạt 0,15 Chất diện hoạt Tween 80 có thể làm tăng độ tan của loratadin khi nồng độ dưới nồng độ micell tới hạn, nhưng nếu nồng độ quá cao, nó có thể làm thay đổi cấu trúc micell và giảm độ hòa tan của loratadin.
• Ảnh hưởng của các biến đầu vào tới phần trăm loratadin hòa tan sau 15 phút
Hình 3.8 minh họa sự ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC/LOR và nhiệt độ đầu vào đến phần trăm loratadin được giải phóng sau 15 phút, trong đó tỷ lệ Tween/LOR và tốc độ phun dịch tại tâm được cố định lần lượt là 0,1 và 1200 ml/giờ.
Biểu đồ mặt đáp cho thấy tỷ lệ HPMC/LOR có mối quan hệ tỷ lệ thuận với phần trăm hòa tan của loratadin sau 15 phút Khi nhiệt độ đầu vào tăng từ 110ºC lên 130ºC, phần trăm hòa tan có sự gia tăng nhẹ, nhưng sau đó giảm khi nhiệt độ tiếp tục tăng lên 150ºC.
Hình 3.9 thể hiện ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC/LOR và tỷ lệ Tween/LOR đến phần trăm loratadin giải phóng sau 15 phút, với điều kiện nhiệt độ đầu vào là 130ºC và tốc độ phun dịch tại tâm là 1200 ml/giờ.
Tỷ lệ Tween/LOR ảnh hưởng đến phần trăm hòa tan của loratadin sau 15 phút, với mối quan hệ tỷ lệ thuận trong khoảng từ 0,05 đến 0,1 Phần trăm hòa tan đạt đỉnh tại tỷ lệ Tween/LOR = 0,1, trong khi sau đó, khi tăng tỷ lệ Tween lên 0,15, phần trăm hòa tan giảm không đáng kể.
Tốc độ bơm dịch không ảnh hưởng tới phần trăm hòa tan của loratadin sau 5 phút và 15 phút
• Ảnh hưởng của các biến đầu vào tới hiệu suất phun sấy
Mặt đáp thể hiện ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC/LOR và tốc độ bơm dịch đến hiệu suất phun sấy, trong đó tỷ lệ Tween/LOR và nhiệt độ đầu vào được giữ cố định.
Mặt đáp trong Hình 3.11 thể hiện sự ảnh hưởng của nhiệt độ đầu vào và tốc độ bơm dịch đến hiệu suất phun sấy, với tỷ lệ HPMC/LOR và tỷ lệ Tween/LOR được cố định lần lượt là 7 và 0,1.
Từ hình 3.10 và hình 3.11 cho thấy hiệu suất phun sấy chịu ảnh hưởng bởi tỷ lệ HPMC/LOR, nhiệt độ đầu bào và tốc độ bơm dịch
Hiệu suất phun sấy giảm khi nhiệt độ đầu vào tăng Khi nhiệt độ đầu vào thấp, quá trình bay hơi của dung môi diễn ra chậm hơn, dẫn đến kích thước tiểu phân phun sấy lớn hơn Tiểu phân lớn hơn sẽ ít bị cuốn theo khí thải ra ngoài môi trường, từ đó nâng cao hiệu suất phun sấy.
