5. Ds. Việt Anh- Tdm Tac (Hội Nghi Nhi Khoa - 31.10.2024).Pptx

Nguyễn Việt Anh tốt nghiệp Trường Đại học Dược Hà Nội năm 2020 với tấm bằng loại Xuất sắc, sau đó được nhận vào công tác tại Khoa Dược – Bệnh viện Nhi Trung ương với chuyên môn Nghiệp vụ

Trang 1

HỘI NGHỊ NHI KHOA TOÀN QUỐC LẦN THỨ 25

PHIÊN ĐÀO TẠO TIỀN HỘI NGHỊ

Thành phố Huế, ngày 31 tháng 10 năm 2024

Trang 2

HỘI NGHỊ NHI KHOA TOÀN QUỐC LẦN THỨ 25

PHIÊN ĐÀO TẠO TIỀN HỘI NGHỊ

DS.

Nguyễn Việt Anh

Dược sĩ Khoa Dược, Bệnh viện Nhi Trung ương

DS Nguyễn Việt Anh tốt nghiệp Trường Đại học Dược Hà Nội năm 2020 với tấm bằng loại Xuất sắc, sau đó được nhận vào công tác tại Khoa Dược – Bệnh viện Nhi Trung ương với chuyên môn Nghiệp vụ Dược và Dược lâm sàng

Bên cạnh các công việc liên quan tới đấu thầu và cung ứng thuốc, DS Việt Anh còn tham gia hỗ trợ, tư vấn cho các bác sĩ và điều dưỡng về quản lý và sử dụng thuốc, đặc biệt tập trung vào lĩnh vực dược động học/dược lực học kháng sinh, sử dụng thuốc trên bệnh nhân nhi hồi sức, an toàn thuốc.

DS Việt Anh đã có tên trong 02 bài báo được công bố trên các tạp chí khoa học: về sử dụng kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn do một số chủng Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem năm 2021, và về thực trạng hoạt động phân liều thuốc tại Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2023.

Trang 3

THEO DÕI NỒNG ĐỘ TACROLIMUS TRONG MÁU:

TỪ GÓC NHÌN DƯỢC LÂM SÀNG

Người trình bày: DS Nguyễn Việt Anh

Khoa Dược, Bệnh viện Nhi Trung ương

HỘI NGHỊ NHI KHOA TOÀN QUỐC LẦN THỨ XXV

Trang 4

NỘI DUNG

Trang 5

1

TAC CÓ VAI TRÒ GÌ

TRONG ĐIỀU TRỊ?

Trang 6

Chất ức chế calcineurin

Tacrolimus – TAC

De Nicolo A., Pinon M., et al (2021), "Monitoring Tacrolimus Concentrations in Whole Blood and Peripheral Blood Mononuclear Cells: Inter- and Intra-Patient Variability in a Cohort of Pediatric Patients", Front Pharmacol, 12, pp 750433.

Kwong A J., Ebel N H., et al (2022), "OPTN/SRTR 2020 Annual Data Report: Liver", American Journal of Transplantation, 22, pp 204-309.

Lentine K L., Smith J M., et al (2022), "OPTN/SRTR 2020 Annual Data Report: Kidney", Am J Transplant, 22 Suppl 2, pp 21-136.

Thuốc ức chế miễn dịch đầu tay được sử dụng rất phổ biến

để ngăn ngừa tình trạng thải ghép;

1 TAC CÓ VAI TRÒ GÌ TRONG ĐIỀU TRỊ?

Báo cáo thường niên năm 2020 tại Hoa Kỳ: > 90% các phác đồ ức chế miễn dịch cho bệnh nhân nhi ghép gan/thận có chứa TAC.

Trang 7

Chất ức chế calcineurin

De Nicolo A., Pinon M., et al (2021), "Monitoring Tacrolimus Concentrations in Whole Blood and Peripheral Blood Mononuclear Cells: Inter- and Intra-Patient Variability in a Cohort of Pediatric Patients", Front Pharmacol, 12, pp 750433.

Jahan A., Prabha R., et al (2015), "Clinical efficacy and pharmacokinetics of tacrolimus in children with steroid-resistant nephrotic syndrome", Pediatr Nephrol, 30(11), pp 1961-7.

Trindade V C., Carneiro-Sampaio M., et al (2021), "An Update on the Management of Childhood-Onset Systemic Lupus Erythematosus", Paediatr Drugs, 23(4), pp 331-347.

Thuốc ức chế miễn dịch đầu tay được sử dụng rất phổ biến để ngăn ngừa tình trạng thải ghép;

Là lựa chọn thay thế cho steroid trong điều trị hội

chứng thận hư ở trẻ em Trong đó, TAC hay được

sử dụng hơn CYS nhờ hiệu quả tương đương, ít tác dụng phụ về thẩm mỹ hơn, và khả năng tuân thủ điều trị tốt hơn

Thuốc ức chế calcineurin, trong đó có TAC, nằm trong

số các lựa chọn điều trị lupus ban đỏ hệ thống nói chung và viêm thận lupus nói riêng.

Trang 8

Tổng hợp các chỉ định của TAC

1 Dự phòng thải ghép (gan, thận, tim…), sử dụng phối hợp cùng thuốc ức chế miễn dịch khác (corticoid, acid mycophenolic…)

2 Điều trị thải ghép đồng loại kháng với các thuốc ức chế miễn dịch khác

3 Điều trị các bệnh tự miễn qua trung gian tế bào T (như bệnh viêm não tủy)

4 Điều trị hội chứng thận hư trên trẻ em: sử dụng đối với các trường hợp thường xuyên tái phát, phụ thuộc steroid hoặc kháng trị với steroid

5 Viêm thận lupus: phác đồ phối hợp TAC + glucocorticoid (GC) cũng đã được chứng minh là một lựa chọn điều trị an toàn và hiệu quả trên bệnh nhân mắc viêm thận lupus nhưng không kiểm soát được bởi phác đồ steroid đơn độc

6 Điều trị viêm da cơ địa (hay eczema): được lựa chọn để điều trị ngắn hạn hoặc cách quãng bệnh eczema thể vừa hoặc nặng ở người bệnh không có nguy cơ về miễn dịch và không đáp ứng với các liệu pháp điều trị thông thường

7 Là lựa chọn có thể thay thế cho steroid trên bệnh nhân nhi ngoại trú mắc viêm loét đại trực tràng không nghiêm trọng

Trang 9

2 TẠI SAO CẦN

TDM TAC?

Trang 10

Udomkarnjananun S, Francke MI, De Winter BCM, et al Therapeutic drug monitoring of immunosuppressive drugs in hepatology and gastroenterology Best Pract Res Clin Gastroenterol Oct-Dec

2021;54-55:101756 doi:10.1016/j.bpg.2021.101756

2 TẠI SAO CẦN TDM TAC?

Tương quan nồng độ thuốc trong máu với hiệu quả và độc tính ☺

Biến thiên nồng độ giữa các bệnh nhân (Inter-IV) lớn ☺Biến thiên nồng độ của bệnh nhân theo thời gian (Intra-IV) nhỏ và dự

Trang 11

Marfo K., Altshuler J., et al (2010), "Tacrolimus Pharmacokinetic and Pharmacogenomic Differences between Adults and Pediatric Solid Organ Transplant Recipients", Pharmaceutics, 2(3), pp 291-299.

Wieland Kiess, Matthias Schwab, et al (2020), Pediatric Pharmacotherapy, The Springer, Switzerland.

• TAC phân bố rộng tới các tế bào hồng cầu; tỷ lệ nồng độ thuốc trong máu toàn phần và trong huyết tương trong khoảng 15:1 đến 35:1 → TDM TAC bằng máu toàn phần TAC còn phân bố tới nhiều vị trí trong cơ thể như phổi, lách, gan, thận, tim, tụy, não và cơ.

• Các protein huyết tương ở bệnh nhân nhi giảm ái lực liên kết với TAC → tăng nồng

độ thuốc tự do → cần dùng mức liều cao hơn so với người lớn

Phân

bố

• Nhiều yếu tố ảnh hưởng tới thanh thải ở trẻ em: CYP3A, cân nặng, hematocrit.

• Chuyển hóa chủ yếu qua enzym CYP3A5 và mức độ nhỏ hơn của CYP3A4 Sự biểu hiện/không biểu hiện gen CYP3A4/5 dẫn tới khác biệt lớn về chuyển hóa → liều dùng khác nhau giữa các cá thể.

Trang 12

Bộ Y tế (2022), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Khoa học và Kỹ thuật, Hà Nội.

Hardinger Karen (2021, 03/12/2021), "Pharmacology of cyclosporine and tacrolimus", Retrieved 02/02, 2023, from www.uptodate.com.

Độc tính trên tiêu hóa

2.2 Nhiều tác dụng không mong muốn

Trang 13

Scott L J., McKeage K., et al (2003), "Tacrolimus: a further update of its use in the management of organ transplantation", Drugs, 63(12), pp 1247-97.

Smets F 18 - Anti-rejection Strategies In: Hadžić N, Baumann U, McLin VA, eds Pediatric Liver Transplantation Elsevier; 2021:157-163.

Thuốc chẹn kênh calci

(diltiazem, nicardipin, nifedipin,

2.3 Nhiều tương tác với các thuốc khác

Trang 14

Coste G., Lemaitre F (2022), "The Role of Intra-Patient Variability of Tacrolimus Drug Concentrations in Solid Organ Transplantation: A Focus on Liver, Heart, Lung and Pancreas", Pharmaceutics, 14(2)

Kuypers D R J (2020), "Intrapatient Variability of Tacrolimus Exposure in Solid Organ Transplantation: A Novel Marker for Clinical Outcome", Clin Pharmacol Ther, 107(2), pp 347-358

Venkataramanan R., Swaminathan A., et al (1995), "Clinical pharmacokinetics of tacrolimus", Clin Pharmacokinet, 29(6), pp 404-30.

2.4 Biến thiên nồng độ giữa các cá thể và trong cùng một cá thể

Trang 15

- Thông số phổ biến nhất được sử dụng trong TDM TAC.

- Tuy nhiên chưa có khuyến cáo/đồng thuận về giá trị mục tiêu và hiệu chỉnh liều trên trẻ em

2.5 Chưa có các khuyến cáo/đồng thuận, dữ liệu nghiên cứu hạn chế trên trẻ em

Trang 16

Các hướng dẫn đang được áp dụng tại Bệnh viện Nhi Trung ương

Đích C 0 (ng/ml)

• Liều đầu tiên trong

vòng 12h sau khi tái

tưới máu gan: 0,1

2 tuần đầu

Trang 17

Chỉ định Liều dùng, cách dùng Tần suất thực hiện

• 1 tuần đầu: 2 lần

• T1*: 2 tuần/lần

• Sau đó: 4-6 tuần/lần

4-8 (12-15 nếu lâm sàng chưa ổn định ở mức

Trang 18

3

DƯỢC SĨ LÂM SÀNG

CÓ THỂ LÀM GÌ?

Trang 19

Kuypers DRJ Intrapatient Variability of Tacrolimus Exposure in Solid Organ Transplantation: A Novel Marker for Clinical Outcome Clin Pharmacol Ther Feb 2020;107(2):347-358 doi:10.1002/cpt.1618

ảnh hưởng lên IPV TAC và khả năng có thể điều

chỉnh được bằng các can thiệp trên lâm sàng (hiệu

chỉnh liều, giáo dục người bệnh, các chỉ dẫn…)

3 Dược sĩ lâm sàng có thể làm gì?

Dược lý di truyền

Chuyển đổi thuốc

Tương tác thuốc Tuân thủ điều trị

Trang 20

Khuyến cáo xây dựng đồng thuận chuẩn hoá việc

xác định giá trị IPV TAC ở bệnh nhân ghép tạng rắn:

 Lấy các giá trị C0 trong giai đoạn chế độ liều TAC đang

ổn định;

 Thời điểm xác định IPV: 6 – 12 tháng sau ghép;

 Thông số được sử dụng: C/D (nồng độ/liều);

 Số giá trị C0 trong cần để tính toán IPV: 4 – 6 giá trị

trong vòng 6 tháng (tránh lấy ít hơn 3 giá trị);

 Công thức tính IPV: CV%;

 Mục tiêu IPV TAC: CV ≤ 20% (tránh CV > 30%)

Trang 21

Đề tài nghiên cứu cấp cơ sở:

Khảo sát thực trạng sử dụng tacrolimus và theo

dõi nồng độ tacrolimus trong máu trên bệnh nhân

nhi tại Bệnh viện Nhi Trung ương

• Nghiên cứu hồi cứu trên 69 bệnh nhân được điều trị bằng

TAC tại Bệnh viện Nhi Trung ương với 04 chỉ định chính

• Quy ước nghiên cứu theo các hướng dẫn đang được áp

dụng tại Bệnh viện Nhi Trung ương

Đặc điểm Tổng

(N = 69)

Ghép gan (N = 22)

Ghép thận (N = 18)

HCTH (N = 25)

Lupus (N = 4) Tuổi, TB±SD (min-max) 8,3±4,6

(1-17)

4,0±3,6 (1-14)

11,9±2,8 (7-17)

8,9±3,3 (3-16)

11,8±1,1 (10-13)

Trang 22

Đề tài nghiên cứu cấp cơ sở (2023-2024) Bệnh viện Nhi Trung ương

IPV đánh giá thông qua hai chỉ số CV (%) và MLVI/SD (ng/ml)

Trang 23

Đặc điểm khả năng đạt đích của các mẫu định lượng

 Tỷ lệ đạt đích dao động ở mức dưới 50%

 Tỉ lệ dưới ngưỡng cao trong 2 tuần đầu (50-60%) (tiềm ẩn nguy cơ không đạt hiệu quả điều trị TAC đặc biệt nguy cơ thải ghép trên BN ghép tạng)

 Bệnh nhân ghép gan có tỷ lệ vượt ngưỡng trong tất cả giai đoạn cao so với các chỉ định còn lại.

Trang 24

3.1 Tuân thủ điều trị

- Là tình trạng gây tác động lớn nhất tới biến thiên

nồng độ TAC; tuy nhiên có khả năng cao nhất can

thiệp được hiệu quả

- Phối hợp nhiều phương pháp/công cụ để xác

định tình trạng không tuân thủ điều trị của người

 Dùng sai liều được chỉ định;

 Uống thuốc kèm thức ăn/đồ uống/thuốc khác…

- Cần sự phối hợp của nhóm đa ngành (bác sĩ,

điều dưỡng, dược sĩ) để giúp tăng cường tuân

thủ điều trị của người bệnh

Trang 25

3.2 Tương tác thuốc – thuốc; thuốc – thức ăn

Zhao Y-C, Xiao C-L, Hou J-J, et al The Effect of Voriconazole on Tacrolimus in Kidney Transplantation Recipients: A Real-World Study Pharmaceutics 2022;14(12)doi:10.3390/pharmaceutics14122739

- Nghiên cứu hồi cứu trên 91 bệnh nhân ghép thận (trung vị tuổi 70) có sử dụng đồng thời voriconazole

- Liều TAC trung bình ngày trong khi dùng cùng voriconazole thấp hơn gần 5 lần so với khi không dùng cùng voriconazole (p < 0,0001);

- Chỉ số Nồng độ/Liều dùng (C/D) của TAC tăng lên đáng kể khi dùng cùng voriconazole (p < 0,0001)

Cân nhắc giảm liều khi cần sử dụng voriconazole trên bệnh nhân đang dùng phác

đồ duy trì có TAC.

KHÔNG nên “chủ động” sử dụng voriconazole

để tăng nồng độ TAC do có thể gặp khó khăn trong việc điều chỉnh chế độ liều TAC đảm bảo hiệu quả - an toàn.

Trang 26

Ghép gan:

Ghép thận: HCTH:

• BN ghép gan sử dụng nhiều nhất các thuốc có nguy cơ tương tác với TAC

• Esomeprazole là thuốc có tỷ lệ sử dụng cùng TAC nhiều nhất

• Fluconazole là thuốc có nguy cơ tương tác mạnh với TAC và thường được

sử trong đợt nội trú đầu tiên trên bệnh nhận ghép gan

Đặc điểm thuốc dùng đồng thời và có nguy cơ tương tác với TAC

Trang 27

Can thiệp của Dược sĩ lâm sàng trong việc xây dựng thời gian

biểu uống thuốc cho BN sau ghép tạng điều trị ngoại trú

• BN nam, sinh ngày 27/01/2020, tiền sử mổ teo mật bẩm sinh.

• Chẩn đoán xơ gan tiên phát, đã ghép gan ngày 27/3/2023

Được sử dụng phác đồ ức chế miễn dịch tacrolimus +

Trang 28

Không phụ thuộc bữa ăn

Uống lúc đói (2h trước hoặc sau ăn) Uống ngay sau ăn

Cố định thời điểm uống thuốc;

Nếu dùng 02 liều khác nhau trong ngày, uống liều lớn hơn vào buổi tối

Uống ngay sau ăn

Uống cùng nước, thức ăn hoặc sữa Uống ít nhất 1h trước ăn sáng

Uống với nhiều nước, ngay sau ăn

Uống ngay sau ăn sáng

Uống ngay sau ăn

Kiểm tra tương tác thuốc:

Uống các thuốc Prednisolon, Tacrolimus, Ursodeoxycholic acid cách thuốc antacid chứa nhôm ít nhất 2 giờ.

Trang 29

Can thiệp của Dược sĩ lâm sàng trong việc xây dựng

thời gian biểu uống thuốc cho BN sau ghép tạng

điều trị ngoại trú

Trang 30

3.3 Chuyển đổi thuốc: Biệt dược gốc vs Generic

Cutler C, Kesselheim A, Gabardi S, et al Generic immunosuppressants in hematopoietic cell transplantation Biol Blood Marrow Transplant Mar 2011;17(3):285-90 doi:10.1016/j.bbmt.2010.11.006

Theo FDA:

• Chế phẩm generic cần tương đương với biệt

dược gốc về dạng bào chế, hoạt lực, đường

dùng, chất lượng, và mục đích sử dụng; chứng

minh thông qua thử nghiệm tương đương sinh

học (bioequivalence testing) (TĐSH).

• Các nhà sản xuất thuốc generic không cần thực

hiện lại các thử nghiệm lâm sàng pha I-III, chỉ

cần tiến hành thử nghiệm tương đương sinh học

• TĐSH thường được tiến hành trên người tình

nguyện khoẻ mạnh, yêu cầu giá trị AUC hoặc

Cmax của chế phẩm generic so với biệt dược

gốc khác biệt trong khoảng 20%

Với thuốc khoảng điều trị hẹp (NTI, gồm TAC):

• Có thể làm thay đổi hiệu quả điều trị khi

chuyển đổi thuốc

• Giá thành thuốc generic thấp hơn, tuy nhiên

chi phí TDM tăng lên

Trang 31

Đánh giá tương đương sinh học với thuốc NTI

EMA đưa ra khoảng chấp nhận tương

đương sinh học với thuốc NTI là 90% -

111.11% áp dụng cho cả Cmax và AUC 3.3 Chuyển đổi thuốc: Biệt dược gốc vs Generic

Trang 32

Tại Việt Nam

Không có thuốc ức chế miễn dịch!

Trang 33

khi chuyển đổi từ liều

ổn định Prograf trong nhiều tháng sang TAC

generic;

• BN #4 có SCr tăng đáng kể và được xác định thải ghép bằng sinh thiết thận

Trang 34

Duong SQ, Lal AK, Joshi R, Feingold B, Venkataramanan R Transition from brand to generic tacrolimus is associated with a decrease in trough

blood concentration in pediatric heart transplant recipients Pediatric transplantation Dec 2015;19(8):911-7 doi:10.1111/petr.12608

• 12 bệnh nhân nhi ghép tim xác định được ngày chuyển đổi từ Prograf sang TAC

generic (giữ nguyên mức liều) vs 31 bệnh nhân nhóm chứng không có sự

chuyển đổi

• Nhóm chuyển đổi: Ctrough giảm 14% (p = 0,037) so với trước chuyển đổi, biến

thiên trung bình là - 1,15 ± 1,76 ng/mL (p = 0,045) Nhóm chứng không có thay

đổi về Ctrough (khác biệt so với nhóm chuyển đổi, p = 0,005)

• Trong 1 năm sau chuyển đổi: tỷ lệ ghi nhận biến cố thải ghép ở nhóm chuyển

đổi là 24% vs 18% của nhóm chứng.

Tiêu đề	Theo Dõi Nồng Độ Tacrolimus Trong Máu: Từ Góc Nhìn Dược Lâm Sàng
Tác giả	Nguyễn Việt Anh
Trường học	Trường Đại học Dược Hà Nội
Chuyên ngành	Dược
Thể loại	Hội nghị
Năm xuất bản	2024
Thành phố	Thành phố Huế

Định dạng
Số trang	43
Dung lượng	14,77 MB