Như tất cả mọi người đều đã biết, chúng đang ở trong một cơn đại dịch toàn cầu về lây nhiễm HIV. Vào cuối năm 2010, Tổ chức Y tế Thế giới đã ước tính có khoảng 34 triệu người trên thế giới đang sống cùng với HIV/AIDS. Từ năm 1981, ước tính có hơn 40 triệu người đã chết do AIDS. Ước tính có khoảng 2,7 triệu người mới mắc HIV và 1,8 triệu người chết do HIV chỉ tính trong năm 2010. Hiện nay, có khoảng 90% trong tổng số người bị lây nhiễm sống ở các nước đang phát triển và hai phần ba trong số này là ở Châu Phi. Trong thực tế, một vài quốc gia ở Châu Phi Hạ Sahara, thì có hơn 10% số người lớn bị lây nhiễm! Bệnh dịch HIV đang lây lan nhanh chóng ở Nam và Đông Nam Á. Ngược lại, tổng số các trường hợp AIDS thay đổi rất ít ở Tây Âu, Úc và Mỹ.
Các kiểu lây nhiễm đã thay đổi trong thập kỷ vừa qua. Trước năm 1990, ở Mỹ, Úc và Châu Âu thì phương thức lây truyền chủ yếu là quan hệ đồng tính nam giới (MSM) và thông qua đường tiêm chích ma túy. Hiện tại ở Mỹ, phương thức lây nhiễm chủ yếu vẫn là quan hệ tình dục đồng tính nam giới, nhưng sự lây truyền qua dị tính luyến ái* (heterosexual) đã thay thế đường tiêm chích ma túy như là một phương thức lây truyền phổ biến thứ hai. Trong các quốc gia đang phát triển, như là Châu Phi Hạ Sahara, phương thức lây lan chủ yếu thông qua hoạt động dị tính luyến ái.
Virus HIV lây lan bởi con đường ngoài đường tiêu hóa, rất giống với virus viêm gan B. Điều này xảy ra khi:
1) Quan hệ tình dục: Quan hệ tình dục dị tính và đồng tính là phương thức lây truyền HIV phổ biến nhất. HIV có trong tinh dịch cũng như là dịch tiết âm đạo và cổ tử cung. Trong hoặc sau khi quan hệ, các tiểu thể virus xâm nhập qua các vết loét rất nhỏ ở trong âm đạo, trực tràng, dương vật hoặc niêm mạc niệu đạo. Phụ nữ có nguy cơ nhiễm HIV cao gấp hơn 20 lần so với nam giới khi quan hệ ở âm đạo, có thể là do sự tiếp xúc kéo dài với tinh dịch ở âm đạo, cổ tử cung và tử cung. Quan hệ tình dục ở dường hậu môn dường như làm tăng tỷ lệ lây nhiễm, có lẽ là do tổn thương niêm mạc thứ phát ở lớp thành mỏng của trực tràng. Các bệnh lây truyền qua đường tình dục cũng làm tăng tỷ lệ lây nhiễm. Các vi sinh vật như là Treponema pallidum, herpes simplex virus, Chlamydia trachomatis và Neisseria gonorrhoeae gây bào mòn lớp niêm mạc và thậm chí có thể làm gia tăng nồng độ HIV ở tinh dịch và dịch âm đạo. (Nhiễm khuẩn mào tinh, niệu đạo và niêm mạc âm đạo dẫn đến sự gia tăng các tế bào lympho và đại thực bào có chứa HIV). Quan hệ tình dục bằng đường miệng ít có khả năng dẫn đến sự lây nhiễm.
2) Truyền chế phẩm máu: HIV có thể bị lây nhiễm vào máu toàn phần, hồng cầu lắng, tiểu cầu, bạch cầu, các yếu tố đông máu và huyết tương. Gamma – globulin không có vai trò trong sự lây nhiễm. Để làm giảm nguy cơ lây nhiễm từ các chế phẩm từ máu, những người hiến máu sẽ được cho sàng lọc về các yếu tố nguy cơ và các dấu ấn huyết thanh học (serologic marker) trong nhiễm khuẩn HIV. Phương pháp thứ hai bao gồm sàng lọc các kháng thể đối với HIV – 1 và HIV – 2 (bằng ELISA) và kháng nguyên p24. Bắt đầu từ năm 1999, Mỹ bắt đầu thực hiện việc khuếch đại acid nucleic để kiểm tra chất liệu di truyền ARN HIV – 1 trong máu. Kết quả ước tính là rủi ro lây nhiễm HIV do truyền máu đã giảm từ 1/500.000 trong năm 1995 xuống còn 1/1.600.000 trong năm 2003.
3) Tiêm chích ma túy dùng chung bơm kim tiêm: Điều này đã dẫn tới việc ngày càng gia tăng số lượng người bị lây nhiễm HIV ở các trung tâm đô thị.
4) Lây nhiễm từ mẹ sang con: Virus có thể lây truyền qua nhau thai, trong lúc sanh hoặc trong thời kỳ chu sinh với tỷ lệ lây nhiễm là 30%.
5) Cần chú ý đến sinh viên và nhân viên trong các cơ sở y tế: Nguy cơ lây nhiễm HIV từ việc bị kim tiêm đâm phải hay từ máu bị nhiễm HIV là 3/1000 (0,3%). Nguy cơ thấp hơn nhiều khi vô tình tiếp xúc với dịch cơ thể ở vùng da bị tổn thương. Hầu như không có nguy cơ khi tiếp xúc với bệnh nhân bị lây nhiễm HIV, trừ khi có sự tiếp xúc trực tiếp với máu hoặc dịch cơ thể. Nguy cơ tăng lên nếu như vết thương ở sâu, tiêm kiêm đâm vào trong động mạch hoặc tĩnh mạch của bệnh nhân mà nhìn thấy có máu nằm sẵn ở trong đó, hoặc nếu bệnh nhân có tải lượng virus (viral load) cao (MMWR, 1995). So với nguy cơ lây nhiễm HIV do kim tiêm (nguy cơ lây nhiễm 0,3%) thì nguy cơ bị lây nhiễm virus viêm gan B sau khi bị kim tiêm từ bệnh nhân có dương tính kháng nguyên HBe đâm phải vào khoảng 30% và trong virus viêm gan C là 3%.
6) Bằng chứng dịch tễ học cho thấy rằng virus KHÔNG hề lây lan qua muỗi đốt hay qua tiếp xúc thông thường (hôn, dùng chung thức ăn). Cũng không có bằng chứng về việc nước bọt, nước tiểu, nước mắt hoặc mồ hôi có thể làm lây truyền virus.
Lây Nhiễm Tế Bào
Một khi virion HIV đi vào trong dòng máu thì các glycoprotein gp160 của nó (bao gồm gp 120 và gp 41) sẽ liên kết với receptor CD4 trên các tế bào đích. Các receptor CD4 này hiện diện rất nhiều trên các tế bào lympho T hỗ trợ. Các tế bào thực sự được xem như là tế bào T – hỗ trợ CD4+. Các tế bào khác có lượng receptor CD4 thấp hơn và có thể trở nên bị lây nhiễm như là đại thực bào, mono bào và tế bào tua (dendritic cell) ở hệ thần kinh trung ương. Sau khi gắn kết với receptor CD4, lớp vỏ ngoài của virus kết dính với tế bào chủ bị lây nhiễm để cho phép lớp capsid đi vào bên trong. Một phần của bí mật làm thế nào mà HIV liên kết với thụ thể CD4 như sau: Để HIV kết dính và di chuyển qua màng tế bào thì màng tế bào phải có sự hiện diện của cả receptor CD4 và coreceptor (đồng thụ thể), như CCR5 hay CXCR4. Những receptor này được tìm thấy ở các tế bào lympho T – hỗ trợ và các đại thực bào.
Ở những bệnh nhân không thể tạo ra lượng CCR5 như người bình thường dường như có khả năng chống lại sự lây nhiễm HIV, và một số tế bào lympho nhất định có nguồn gốc từ protein (RANTES, MIP1 – α và MIP1 – β) liên kết với CCR5 dường như gây ức chế được sự lây nhiễm HIV. Những phát hiện này đã dẫn tới sự phát triển gần gây của một số loại thuốc HIV mới: các hoạt chất ức chế CCR5. (Cohen, 1996; Deng, 1996; Dragic, 1996; Alkhatib, 1996).
ARN của virus được phiên mã ngược thành AND bên trong tế bào chất. Chuỗi kép ADN được hình thành và được vận chuyển vào trong nhân tế bào, khi đó sẽ xảy ra tích hợp vào ADN của túc chủ. ADN được tích hợp có thể ẩn đi hoặc có thể kích hoạt để chỉ huy việc nhân lên của virus. Có một vài bằng chứng nói rằng những nhiễm khuẩn như lao, viêm phổi do nhiễm khuẩn bào tử Pneumocystis (PCP), nhiễm virus Cytomegalo, herpes, Mycoplasma hoặc tiêm ngừa, sẽ làm hoạt hóa các tế bào T và có thể thúc đẩy sự nhân đôi của virus bên trong các tế bào T. Việc kích thích các tế bào T làm sản xuất ra các protein liên kết với HIV LTR, thúc đẩy sự phiên mã của virus.
Tiếp theo sự nhân lên của virus, các vỏ capsid mới được hình thành sẽ bao xung quanh hai sợi ARN mới. Virion mới được tạo thành sẽ đi qua lớp màng tế bào chủ, chúng lấy đi một phần của màng tế bào để sử dụng như là một lớp vỏ bao ngoài, bỏ lại tế bào T bị chết.
Miễn Dịch Và Bệnh Lý
Sau khi nhiễm khuẩn ban đầu, HIV có thể ngay lập tức bắt đầu thực hiện quá trình sao chép, dẫn đến sự tiến triển nhanh chóng thành AIDS, hoặc có thể trở thành giai đoạn nhiễm khuẩn tiềm ẩn mạn tính. Trước đây, khuôn mẫu phổ biến nhất xảy ra qua 3 giai đoạn bắt đầu với việc lây nhiễm ban đầu, được biểu hiện bởi bệnh lý nhiễm virus cấp tính giống chứng tăng bạch cầu đơn nhân (mononucleosis). Giai đoạn thể ẩn không có biểu hiện bệnh lý này có khoảng thời gian bất định (có thể từ 1 năm cho đến 20 năm, trung bình là khoảng 8 năm). Sau khi tiến triển AIDS, hầu như bệnh nhân sẽ tử vong trong vòng 2 năm nếu như họ không được điều trị kháng virus tích cực.
(Mục 26.7)
1) Bệnh lý nhiễm virus cấp tính giống chứng tăng bạch cầu đơn nhân (sốt, mệt mỏi, bệnh hạch bạch huyết, viêm họng v.v.) 80% tiến triển trong khoảng 1 tháng sau khi phơi nhiễm ban đầu. Có lượng HIV cao trong máu (virus huyết) ở giai đoạn này và virus lây nhiễm đến các các hạch bạch huyết và đại thực bào. Sau đó có sự gia tăng đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với HIV, dẫn đến việc làm giảm lượng virus trong máu và các triệu chứng trên lui khỏi. Tuy nhiên HIV vẫn tiếp tục nhân đôi trong các hạch bạch huyết và tế bào lympho ở máu ngoại vi.
2) Thể ẩn lâm sàng tiếp diễn trung bình khoảng 8 năm, trong thời gian này sẽ không có các triệu chứng của AIDS, mặc dù cũng có một vài bệnh nhân tiến triển một khối u hạch bạch huyết lan tỏa (generalized lymphodenopathy), có thể là do sự tấn công thứ phát của hệ miễn dịch chống lại HIV ẩn núp trong các hạch bạch huyết. Virus ẩn náo thật ra không phải là không thực hiện sự sao chép, virus HIV vẫn tiếp tục sao chép ở trong các mô bạch huyết và làm phá hủy dần dần các tế bào lympho T – hỗ trợ CD4. Các tế bào T – hỗ trợ CD4 là một trong các tế bào đích của HIV. Virus tái tạo trong các tế bào này và làm phá hủy chúng.
Dần về cuối thời hạn 8 năm, bệnh nhân rất dễ bị mẫn cảm với vi khuẩn và các nhiễm khuẩn ở da và có thể tiến triển các triệu chứng toàn thân như là sốt, sụt cân, đổ mồ hôi đêm và u ở hạch bạch huyết.
3) AIDS tiến triển trung bình trong khoảng 2 năm sau đó là tử vong. Hiện nay ADIS được định nghĩa là khi số lượng tế bào lympho T CD4 giảm xuống dưới mức 200 (xác định bằng huyết thanh học trong nhiễm HIV như là xét nghiệm ELISA hoặc western blot) và/hoặc mắc một trong các nhiễm khuẩn cơ hội, trong đó các nhiễm khuẩn này chỉ thường xảy ra ở những bệnh nhân có tiến triển AIDS. Chúng bao gồm viêm thực quản do Candida, viêm phổi do Pneumocystis carinii, ung thư Kaposi ác tính, và nhiều loại khác.
26.7. Thời kỳ nhiễm HIV lâm sàng (bệnh nhiễm virus cấp, thể ẩn lâm sàng và AIDS) cũng như các tế bào T CD4+ giảm theo thời gian và các nhiễm khuẩn cơ hội sẽ tiến triển vào lúc lượng tế bào T CD4 giảm dưới một mức nhất định.
1) Lượng tế bào T CD4+ bình thường là khoảng 1000 tế bào/μl máu. Ở những người bị nhiễm HIV thì số lượng sẽ giảm xuống khoảng 60 tế bào/μl máu/năm.
2) Số lượng tế nào T CD4+ giảm xuống còn khoảng 200 – 400 (sau khoảng 7 năm): Có các triệu chứng toàn thân (sốt, sụt cân, đổ mồ hôi đêm, u hạch) cũng như tiến triển các nhiễm khuẩn phức tạp ở da như bệnh bàn chân lực sỹ (athlete’s foot) nghiêm trọng (hay nấm ở bàn chân), nấm
miệng (Candida albicans), herpes zoster. Các nhiễm khuẩn, nhất là với Mycobacterium tuberculosis, trở nên phổ biến hơn khi số lượng tế bào CD4 giảm xuống dưới 400!!
3) Số lượng tế bào giảm xuống hơn 200 (sau khoảng 8 năm): Khi hệ miễn dịch bị suy giảm nghiêm trọng thì một loạt các nhiễm khuẩn cơ hội chết người sẽ hình thành, như là viêm phổi do Pneumocystis carinii, Cryptococcus neoformans và Toxoplasma gondii.
4) Số lượng tế bào T CD4+ giảm xuống hơn 50: Ở mức độ này thì hệ thống miễn dịch hầu như sụp đổ hoàn toàn. Mycobacterium avium ký sinh nội bào, thông thường chỉ lây nhiễm ở các loài chim thì bây giờ chúng lây truyền bệnh trên những bệnh nhân AIDS. Nhiễm virus Cytomegalo cũng tăng lên khi lượng tế bào giảm xuống từ 50 cho đến 0.
Tải Lượng Virus
Số lượng CD4 được sử dụng để xác định mức độ nghiêm trọng nhiễm HIV, nguy cơ nhiễm khuẩn cơ hội, tiên lượng và sự đáp ứng trong điều trị kháng virus. Hiện nay chúng ta có thể đo lường ARN HIV bằng phản ứng chuỗi polymerase (PCR) hoặc phân tích chuỗi phân nhánh của ADN (branched chain ADN assay). Các phương pháp này giúp củng cố chắc chắn rằng sự gia tăng nồng độ ARN HIV tăng cao (tải lượng virus*) có tương quan đến việc gia tăng nguy cơ nhiễm khuẩn cơ hội, nguy cơ tiến triển thành AIDS và nguy cơ tử vong (Mellors, 1996; Galetto – Lacour, 1996).
*Virus load: hay còn gọi là tải lượng virus, là số lượng virus được tìm thấy trong người bị lây nhiễm. -ND-
Cho đến nay thì số lượng CD4 vẫn là yếu tố tiên lượng tốt nhất về nguy cơ hiện tại của bệnh nhân đối với các nhiễm khuẩn cơ hội. David Ho đã mô phỏng sự tương tự của đoàn tàu hỏa để giải thích các giá trị tiên lượng của tải lượng virus và số lượng CD4. Tải lượng virus nói cho bạn biết rằng tốc độ tại thời điểm tàu đang chạy hướng về vách núi (CD4 càng thấp thì càng nhanh tiến triển nhiễm khuẩn cơ hội và tử vong) trong khi số lượng CD4 cho bạn biết hiện tại đoàn tàu hỏa đang ở đâu! Ví dụ, nếu một bệnh nhân có lượng CD4 là 450 tế bào/μl và tải lượng virus là
>106 nhân bản/ml vậy thì hiện tại bệnh nhân có nguy cơ thấp để tiến tiển cơn viêm phổi do Pneumocystis carinii (CD4 > 200 tế bào/μl) nhưng trong tương lai gần có nguy cơ cao suy giảm nhanh chóng số lượng CD4, nhiễm khuẩn cơ hội và tử vong nếu bệnh nhân không được điều trị.
Cơ Chế Gây Chết Tế Bào T
Dấu hiệu của nhiễm HIV đó là sự suy giảm dần số lượng tế bào T CD4+, làm cho hệ thống miễn dịch bị suy yếu đi và gây ra nhiễm khuẩn cơ hội thứ phát. Sinh bệnh học của việc suy giảm tế bào T CD4 vẫn còn đang bàn cãi. Cơ chế chính trong việc suy kiệt tế bào T CD4+ đó là việc tế bào chết theo chương trình (apoptosis). Các tế bào T CD4+ có thể bị tiêu diệt theo rất nhiều cách:
1) Có thể làm các tế bào T bị lây nhiễm liên hợp với nhau thông qua gp160 ở lớp vỏ ngoài protein của chúng và hình thành nên các tế bào đa nhân khổng lồ có đời sống ngắn ngủi.
2) gp160 ở trên màng tế bào T có thể làm cho tế bào không còn là chúng như trước nữa, dẫn đến sự phá hủy của tế bào T tự miễn (autoimmuno) bằng độc tố tế bào của tế bào lympho T CD8.
3) Các tế bào T CD4 không bị lây nhiễm ở bên cạnh cũng bị phá hủy bởi cơ chế qua trung gian Fas (Fas mediated mechanism) trong lúc kích hoạt chương trình gây ra cái chết của tế bào, hoặc là do quá trình ly giải của các protein HIV (Tat, gp120, Nef, Vpu) từ các tế bào bị lây nhiễm làm kích hoạt chương trình chết của những tế bào lân cận. Sự đa dạng của những cơ chế gây ra sự tự chết của tế bào T CD4+ này luôn là những mục tiêu có thể giúp ích cho việc điều trị.
Ý Nghĩa Lâm Sàng Của Những Điều Này Là Gì ?
Sự chết đi của tế bào T: Một người có sức khỏe tốt sẽ có khoảng 1000 tế bào T – hỗ trợ CD4+ trên mỗi μl máu. Sự chết đi của tế bào T do HIV sẽ làm suy giảm khoảng 60 tế bào T CD4/μl trong mỗi năm. Tế bào T – hỗ trợ có vai trò rất quan trọng trong việc điều hòa hệ thống miễn dịch qua trung gian tế bào, hoạt hóa và “chiêu mộ” các đại thực bào, bạch cầu đơn nhân, tế bào lympho B và các hệ thống miễn dịch khác. Khi các tế bào lympho T CD4+ bị chết đi thì hệ thống miễn dịch từ đó cũng bị suy giảm một cách nghiêm trọng.
Các tế bào đa nhân khổng lồ: Là những tế bào T liên hợp với nhau, điều này cho phép virus đi từ một tế bào đã bị lây nhiễm đến một tế bào khác vẫn chưa bị lây nhiễm mà không cần phải đi vào trong máu. Điều này sẽ bảo vệ virus khỏi các kháng thể ở trong hệ tuần hoàn.
Các tế bào lympho B: Thực tế HIV không lây nhiễm lên các tế bào B; tuy nhiên, các tế bào lympho vẫn sẽ bị rối loạn chức năng khi có xảy ra lây nhiễm với HIV. Sự hoạt hóa các tế bào B đa dòng (polyclonal), dẫn đến sự lan tràn các globulin miễn dịch. Chứng tăng gamma – globulin huyết (hypergammaglobulinemia) làm hình thành nên phức hợp miễn dịch và tạo ra các tự kháng thể (autoantibody). Rối loạn chức năng quan trọng nhất đó là giảm khả năng sản xuất ra các kháng thể để đáp ứng với các kháng nguyên mới hoặc khi tiêm chủng. Điều này rất nghiêm trọng ở những đứa trẻ sơ sinh bị nhiễm AIDS bởi vì chúng không thể phát triển hệ thống miễn dịch dịch thể (humoral immunity) để đáp ứng với rất nhiều loại kháng nguyên mới mà chúng tiếp xúc.
Bạch cầu đơn nhân và đại thực bào: Khi HIV lây nhiễm vào các tế bào này, lúc đó sẽ hoạt hóa quá trình phân chia bên trong chúng. Tuy nhiên, các tế bào này lại không bị phá hủy bởi HIV. Điều này có ý nghĩa về mặt lâm sàng theo 2 hướng:
1) Các bạch cầu đơn nhân và đại thực bào có vai trò như là nơi cư trú để HIV thực hiện việc sao chép, khi đó sẽ làm những tế bào này tránh khỏi sự phá hủy của hệ thống miễn dịch.
2) Các tế bào di chuyển qua hàng rào máu – não, mang theo virus HIV vào hệ thống thần kinh trung ương. HIV gây ra bệnh lý ở não, và loại tế bào chiếm ưu thế đang ẩn nấp bên trong hệ thống thần kinh trung ương đó là dòng tế bào đơn nhân – đại thực bào (monocyte macrophage cell line).