Phân tích đặc điểm lâm sàng, vi sinh và phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do klebsiella pneumoniae tại khoa hồi sức tích cực, bệnh viện bạch mai

TỔNG QUAN

Nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae

1.1.1 Đặc điểm vi sinh và khả năng gây bệnh

Klebsiella pneumoniae là vi khuẩn Gram âm thuộc họ vi khuẩn đường ruột

Vi khuẩn Gram âm có cấu trúc bao gồm vỏ nhày, thành tế bào, màng tế bào, tế bào chất, vùng nhân, lông và pili Khác với vi khuẩn Gram dương, thành tế bào của vi khuẩn Gram âm có hai lớp: lớp peptidoglycan mỏng bên trong và lớp màng ngoài Lớp màng ngoài được cấu tạo từ hai lớp, gồm lớp phospholipid bên trong và lớp lipopolysaccharid bên ngoài, cùng với các phân tử protein và lipoprotein Cấu trúc này không chỉ là yếu tố độc lực mà còn ảnh hưởng đến khả năng đề kháng kháng sinh của vi khuẩn Gram âm.

Họ vi khuẩn đường ruột (Enterobacteriaceae) là nhóm vi khuẩn Gram âm, có khả năng hiếu khí hoặc kị khí tùy tiện, và có khả năng lên men glucose cùng các loại đường khác Chúng khử nitrat thành nitrit, sản sinh men catalase nhưng không có men oxidase Phần lớn các vi khuẩn trong họ này có khả năng di động nhờ lông quanh thân và không sinh nha bào Một số đại diện tiêu biểu của họ vi khuẩn này bao gồm Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Salmonella spp., và Shigella spp.

Vi khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae là nguyên nhân gây nhiễm khuẩn phổ biến trong cộng đồng và bệnh viện, ảnh hưởng đến cả người khỏe mạnh lẫn người có bệnh lý nền Chúng thường được phân lập từ các mẫu như nước tiểu, máu, đường hô hấp, khoang màng bụng, dịch não tủy, dịch hoạt và dịch áp xe Nhiễm khuẩn do vi khuẩn đường ruột có thể xảy ra đơn lẻ hoặc bùng phát thành dịch.

Klebsiella pneumoniae là một trong ba loài vi khuẩn thuộc chi Klebsiella gây bệnh ở người, chịu trách nhiệm cho 70% các ca nhiễm khuẩn do chi này Giống như nhiều vi khuẩn khác trong chi, K pneumoniae có khả năng lên men lactose và tạo ra khuẩn lạc có độ nhày cao nhờ lớp vỏ polysaccharid phong phú.

Trung tâm DI & ADR Qu ố c gia - Tài li ệ u đư ợ c chia s ẻ mi ễ n phí t ạ i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

4 di động và không sinh nha bào [6], [10] Ở người, K.pneumoniae đa số khu trú ở đường tiêu hóa, trên da và vòm họng [60]

K.pneumoniae là căn nguyên chính gây ra nhiễm khuẩn đường tiết niệu, áp xe gan và viêm phổi ở người khỏe mạnh Tuy nhiên, từ những năm 1970, dịch tễ nhiễm khuẩn gây ra bởi K.pneumoniae thay đổi mạnh mẽ khi vi khuẩn này xuất hiện trong bệnh viện và trở thành nguyên nhân quan trọng của nhiễm khuẩn bệnh viện trên các bệnh nhân có thể trạng suy yếu bởi tình trạng đa bệnh lý [60], [80] Bên cạnh viêm phổi và nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn bệnh viện gây ra bởi K.pneumoniae bao gồm: nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn vết thương, nhiễm khuẩn nội mạc, nhiễm khuẩn đường mật, nhiễm khuẩn ổ bụng và viêm màng não [10], [60]

Vi khuẩn xâm nhập, phát triển và nhân lên trong mô cơ thể có thể gây nhiễm trùng cho vật chủ Khả năng gây bệnh của vi khuẩn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau.

1 - Khả năng bám vào tế bào vật chủ;

2 - Khả năng xâm nhập của vi khuẩn;

3 - Độc tố của vi khuẩn;

Các enzym ngoại bào và độc tố do vi khuẩn tiết ra có khả năng làm rối loạn cơ chế điều hòa của cơ thể, gây mất cân bằng nội môi Điều này dẫn đến các triệu chứng lâm sàng như sốt, ho, đau, sưng tấy và nổi mẩn Hậu quả có thể là tổn thương tại chỗ hoặc tổn thương hệ thống khi các tác nhân này lan tỏa vào hệ bạch huyết hoặc hệ tuần hoàn.

K.pneumoniae có yếu tố độc lực chính là lớp vỏ nhày polysaccharid dày, giúp vi khuẩn ức chế quá trình thực bào của bạch cầu đa nhân trung tính và hạn chế bị tiêu diệt bởi miễn dịch dịch thể, đặc biệt là do ức chế hoạt hóa bổ thể C3b Ngoài ra, K.pneumoniae còn sản xuất nhiều loại fimbriae/pili, hỗ trợ vi khuẩn bám vào vật chủ.

K.pneumoniae gây bệnh thông qua hai cơ chế chính: đầu tiên, lớp lipopolysaccharid của vi khuẩn kích hoạt C3b ở xa màng tế bào, làm ức chế sự hình thành phức hợp tấn công màng tế bào C5b-C9, từ đó ngăn chặn việc phá hủy màng tế bào và tiêu diệt vi khuẩn; thứ hai, vi khuẩn cạnh tranh hấp thu sắt với vật chủ, gây cản trở khả năng chống lại nhiễm trùng.

1.1.3 Hiện tượng đề kháng kháng sinh và cơ chế đề kháng kháng sinh

Hiện tượng K.pneumoniae kháng kháng sinh đã gia tăng mạnh mẽ từ năm 1980 Các cơ chế kháng thuốc của K.pneumoniae bao gồm: sản xuất enzym phân hủy kháng sinh, giảm tính thấm của kháng sinh, tạo ra bơm tống thuốc, và thay đổi vị trí tác động của kháng sinh.

1.1.3.1 Sinh enzym phân hủy kháng sinh

Klebsiella pneumoniae bacteria produce extended-spectrum beta-lactamase (ESBL), classified as class A according to Ambler's classification These enzymes are encoded by plasmid genes and can degrade penicillins, cephalosporins from the first to the fourth generation, and aztreonam, but they do not affect carbapenems.

K.pneumoniae không chỉ sản xuất enzym ESBL phân giải beta-lactam mà còn tiết ra các carbapenemase, có khả năng phân hủy kháng sinh carbapenem Theo phân loại Ambler, carbapenemase được chia thành ba lớp dựa trên cấu trúc phân tử: lớp A, B và D, trong đó lớp A và D sử dụng serine làm vị trí hoạt động, còn lớp B sử dụng ion kẽm để phân hủy cơ chất Thông tin chi tiết về phân loại này được trình bày trong bảng 1.1.

Bảng 1.1 Phân loại enzym beta-lactamase theo Ambler Lớp Trung tâm hoạt động

Loại enzym Ví dụ Cơ chất

A Serin Penicilinase SHV-1 Penicilin, cephalosporin phổ hẹp ESBL Các ESBL Các beta-lactam phổ rộng, aztreonam Carbapenemase Các KPC,

C Serin Cephalosporinase AmpC Các cephalosporin

D Serin Carbapenemase OXA-48 Penicilin, cephalosporin, cephamycin, carbapenem

Các carbapenemase nổi bật trong lớp A bao gồm Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC), GES, IMI, NMC-A, SFC và SME, trong đó KPC là loại phổ biến nhất toàn cầu KPC có khả năng phân hủy nhiều loại kháng sinh như penicilin, cephalosporin, cephamycin, carbapenem và monobactam, và chỉ bị ức chế một phần bởi acid clavulanic, tazobactam, acid boronic và avibactam Gen blaKPC mã hóa cho KPC nằm trên plasmid, giúp nó dễ dàng lây lan trong họ trực khuẩn đường ruột Các chủng mang gen blaKPC thường phát triển thêm kháng thuốc với fluoroquinolon, aminoglycosid và trimethoprim-sulfamethoxazol.

Các enzym lớp B, metallo-beta-lactamase (MBL), là một nhóm enzym phức tạp với cấu trúc amino acid đa dạng, nhưng đều có ba đặc điểm chung: khả năng phân hủy carbapenem, đề kháng với các chất ức chế beta-lactamase, và nhạy cảm với các chất chelat như EDTA do yêu cầu ion Zn để phân hủy cơ chất.

K.pneumoniae chứa các enzym carbapenemase như NDM, VIM và IMP, trong đó NDM là phổ biến nhất Vi khuẩn này kháng với penicilin, cephalosporin và carbapenem, nhưng nhạy cảm với monobactam và không bị ức chế bởi các chất ức chế beta-lactamase hiện có Các gen mã hóa VIM, IMP, NDM-1 được tìm thấy trên nhiều plasmid khác nhau Ngoài việc sản sinh carbapenemase NDM-1, các vi khuẩn này còn có thêm các cơ chế đề kháng khác như beta-lactamase (AmpC, ESBL, carbapenemase khác), enzym 16S rRNA methyltransferase giúp kháng aminoglycosid, và các enzym thay đổi cấu trúc macrolid và rifampicin.

Loại carbapenemase duy nhất của lớp D được tìm thấy trên K.pneumoniae là

OXA-48 và các dẫn xuất [60] OXA-48 chỉ phân hủy hoàn toàn được penicilin phổ hẹp, tác dụng yếu trên carbapenem và không tác dụng trên cephalosporin phổ mở rộng [44],

[60], [80], [85] Gen blaOXA-48 mã hóa OXA-48 nằm trên plasmid, giúp cho enzym này phát tán giữa các vi khuẩn K.pneumoniae và những vi khuẩn đường ruột khác [80]

Các phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do K.pneumoniae

1.2.1 Các nhóm kháng sinh quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn do K.pneumoniae

Mặc dù đề kháng với carbapenem đang gia tăng, nhóm kháng sinh này vẫn giữ vai trò quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện do K.pneumoniae ở bệnh nhân nặng Theo đặc điểm dược động học/dược lực học (PK/PD), carbapenem cho thấy hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian, đặc biệt khi nồng độ thuốc tự do vượt quá MIC của vi khuẩn (fT>MIC) ít nhất 40-50% thời gian giữa các liều.

Thông số PK/PD được tối ưu hóa qua liều cao và truyền kéo dài hoặc liên tục Chế độ truyền kéo dài giúp tăng khả năng diệt khuẩn so với truyền ngắn, với liều 2g mỗi 8 giờ trong 3 giờ cho meropenem có thể đạt fT>MIC > 50% với MIC từ 2 – 8 àg/mL, theo mô phỏng Monte Carlo Tuy nhiên, imipenem không thích hợp cho liều cao truyền kéo dài do tính không ổn định trong dung dịch ở nhiệt độ phòng và nguy cơ độc tính thần kinh.

Hình 1.3 Mô phỏng tỷ lệ đạt đích PK/PD với các chế độ liều khác nhau của carbapenem [18]

Carbapenem đóng vai trò quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn do chủng CR-KP, với nghiên cứu của Daikos cho thấy bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ có chứa carbapenem có tỷ lệ tử vong thấp hơn (19,3% so với 30,6%) so với nhóm không sử dụng Nghiên cứu của Qureshi cũng xác nhận rằng phác đồ phối hợp có carbapenem mang lại tỷ lệ đáp ứng lâm sàng cao nhất Đặc biệt, khi MIC của carbapenem ≤ 8 mg/mL, việc sử dụng carbapenem vẫn được khuyến cáo trong điều trị nhiễm khuẩn do CR-KP.

Một trong những chiến lược tối ưu hóa việc sử dụng carbapenem trong điều trị K.pneumoniae đa kháng là phối hợp hai loại kháng sinh carbapenem (double carbapenem) Enzym KPC có ái lực cao với ertapenem hơn so với các kháng sinh khác trong cùng nhóm.

Khi sử dụng ertapenem kết hợp với một carbapenem khác trên các chủng vi khuẩn sinh KPC, ertapenem có thể cải thiện hoạt tính của carbapenem còn lại Nghiên cứu đã báo cáo rằng 211 bệnh nhân nhiễm khuẩn do CRE được điều trị bằng ertapenem (1g mỗi 24 giờ, truyền 30 phút) kết hợp với meropenem (2g mỗi 8 giờ, truyền 3 giờ) đạt tỷ lệ đáp ứng lâm sàng 70% và tỷ lệ tử vong chung là 26%.

Colistin là một loại kháng sinh peptid cationic, hoạt động bằng cách tương tác với màng tế bào của vi khuẩn có điện tích âm Cơ chế này làm giảm độ bền vững của màng ngoài, tăng tính thấm của màng tế bào và cuối cùng dẫn đến sự chết của tế bào vi khuẩn do mất dịch.

[33] Colistin có tác dụng trên các vi khuẩn Gram âm, trong đó có A.baumanii,

P.aeruginosa đa kháng, kháng mở rộng, và vi khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae, bao gồm cả K.pneumoniae sinh ESBL và sinh carbapenemase [33] Do đó, colistin đóng vai trò quan trọng trong điều trị họ vi khuẩn đường ruột kháng carbapenem đã và đang bùng nổ trong một thập kỉ qua Trong một số trường hợp, colistin còn trở thành kháng sinh duy nhất còn nhạy cảm [77]

Colistin có hai dạng dược dụng, trong đó dạng tiêm truyền tĩnh mạch là colistin methansulfonat (CMS), một tiền chất không hoạt tính Thuốc này được phát hiện vào những năm 1950 nhưng chưa được sử dụng trên người do độc tính trên thận và thần kinh Mặc dù colistin và CMS chưa được nghiên cứu đầy đủ về tính chất hóa học, dược động học và dược lực học, nhưng các nghiên cứu gần đây đã làm sáng tỏ những đặc tính quan trọng của colistin, từ đó đưa ra khuyến cáo về chế độ liều cho bệnh nhân nặng nhiễm vi khuẩn đa kháng.

Colistin được thải trừ chủ yếu qua thận, với khoảng 70% là CMS, do đó chức năng thận ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ colistin trong máu Colistin có tác dụng diệt khuẩn nhanh và phụ thuộc vào nồng độ, trong đó chỉ số PK/PD AUC/MIC là chỉ số phù hợp nhất để thể hiện tác dụng EUCAST đã công bố điểm gãy nhạy cảm với colistin là 2 µg/mL Nghiên cứu của Plachouras cho thấy thời gian bán thải của CMS là 2,3 giờ và colistin là 14,4 giờ, đồng thời cảnh báo rằng không sử dụng liều nạp có thể dẫn đến nồng độ colistin trong huyết thanh dưới mức tối thiểu cần thiết trong nhiều ngày Garonzik đã chỉ ra rằng liều cao nhất (9 triệu đơn vị) có thể không đạt ngưỡng tối ưu ở bệnh nhân có chức năng thận trung bình đến tốt, đặc biệt khi vi khuẩn có MIC > 1 µg/mL Từ đó, các tác giả đã xây dựng công thức liều mới cho colistin và cập nhật khuyến cáo vào năm 2017 Đến năm 2019, chế độ liều này được khuyến cáo trong hướng dẫn tối ưu hóa sử dụng kháng sinh nhóm polymyxin của các hiệp hội dược lâm sàng và vi sinh tại Hoa Kỳ và Châu Âu.

Bảng 1.2 Chế độ liều khuyến cáo của colistin

Liều nạp 9 MUI truyền trong 30 phút – 1 giờ, liều duy trì đầu tiên được sử dụng 12 – 24 giờ sau đó

Liều duy trì dựa trên độ thanh thải creatitin Độ thanh thải creatinin

Liều CMS với đích nồng độ 2 mg/L mg/ngày (tính theo colistin base) MIU/ngày

Aminoglycosid, bao gồm gentamicin, tobramycin và amikacin, cho thấy khả năng diệt khuẩn in vitro đối với các trực khuẩn đường ruột kháng carbapenem, tuy nhiên, độ nhạy cảm của nhóm kháng sinh này có sự khác biệt lớn giữa các loại và khu vực Aminoglycosid đã được sử dụng trong nhiều thập kỷ, chủ yếu như một kháng sinh hiệp đồng để tăng cường hiệu quả của kháng sinh khác, thường là beta-lactam Nghiên cứu đã được thực hiện trên 50 bệnh nhân nhiễm.

K.pneumoniae đề kháng carbapenem và colistin đã chỉ ra vai trò của gentamicin trong việc làm giảm có ý nghĩa tỷ lệ tử vong 30 ngày (20,7% với 61,9% ở nhóm không dùng gentamicin, p = 0,02) [27], [90] Nghiên cứu khác của Shields và cộng sự cũng cho thấy hiệu quả của phác đồ phối hợp có chứa aminoglycosid với tỷ lệ sống sau 30 ngày là 70%

Aminoglycosid là một trong những lựa chọn hạn chế để điều trị nhiễm khuẩn nặng do CRE, do đó cần xem xét kỹ lưỡng các đặc điểm dược lý của nó trước khi đưa vào phác đồ phối hợp như một kháng sinh chính.

Aminoglycosid có đặc điểm dược động học với thể tích phân bố (Vd) thấp (0,4 L/kg), thời gian bán thải ngắn và tỷ lệ gắn protein thấp, chủ yếu được thải trừ qua thận dưới dạng hoạt tính Là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ, aminoglycosid có tác dụng diệt khuẩn hậu kháng sinh Thông số PK/PD quan trọng nhất để mô tả tác dụng diệt khuẩn của aminoglycosid là Cmax/MIC, với mục tiêu PK/PD cần đạt là 8 – 10 Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây cho thấy việc đạt được mục tiêu PK/PD này với liều thông thường (15 – 20 mg/kg với amikacin, 5 – 7 mg/kg với gentamicin) là rất khó khăn.

K.pneumoniae cú MIC ở ngưỡng nhạy cảm, dự theo EUCAST (8 àg/mL) hay theo CLSI

Nghiên cứu cho thấy nên sử dụng liều cao ≥ 25 mg/kg/ngày với amikacin và 8 – 10 mg/kg/ngày với gentamicin để đạt được mục tiêu PK/PD đối với vi khuẩn có MIC từ 8 – 16 àg/mL Do sự biến thiên lớn về dược động học và khoảng điều trị hẹp, việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu là cần thiết cho nhóm kháng sinh này.

Tigecyclin là một kháng sinh kìm khuẩn thuộc nhóm glycylcyclin, có tác dụng in vitro trên vi khuẩn CRE Được FDA và EMA phê duyệt vào năm 2005 và 2006, tigecyclin được chỉ định điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp và nhiễm khuẩn da Năm 2009, FDA mở rộng chỉ định cho thuốc này để điều trị viêm phổi cộng đồng Trong suốt một thập kỷ qua, tigecyclin đã trở thành một trong những lựa chọn cuối cùng trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do CRE và các vi khuẩn gram âm đa kháng.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện trên các bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa HSTC của Bệnh viện Bạch Mai, đảm bảo tuân thủ đầy đủ các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ đã đề ra.

- Có thời điểm nhập khoa trong giai đoạn từ 01/01/2018 đến 31/12/2018

- Có kết quả nuôi cấy phân lập vi khuẩn K.pneumoniae

- Có thời gian điều trị tại khoa HSTC < 48 giờ

Không có chẩn đoán nhiễm khuẩn mới tại vị trí lấy bệnh phẩm đầu tiên phân lập K.pneumoniae, điều này được xác định bởi bác sĩ điều trị dựa trên tiêu chí chẩn đoán của CDC và NHSN năm 2018.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả, không can thiệp, theo dõi dọc tiến cứu được thực hiện với mỗi bệnh nhân được theo dõi hàng ngày từ ngày phát hiện vi khuẩn K.pneumoniae đầu tiên cho đến khi bệnh nhân rời khoa hoặc tử vong tại viện Thông tin bệnh nhân từ ngày nhập Khoa HSTC đến khi theo dõi được thu thập đầy đủ Đề cương nghiên cứu đã được Hội đồng Khoa học Bệnh viện Bạch Mai phê duyệt trong khuôn khổ đề tài nghiên cứu khoa học cấp cơ sở của bệnh viện.

2.2.2 Quy trình thu thập dữ liệu

Dựa trên sổ theo dõi kết quả vi sinh của Khoa HSTC, nhóm nghiên cứu đã lập danh sách bệnh nhân có vi khuẩn K.pneumoniae trong thời gian nghiên cứu Quy trình thu thập thông tin bệnh nhân được thể hiện trong hình 2.1 Những bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ đã được theo dõi và dữ liệu được thu thập thông qua Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (Phụ lục 1).

Hình 2.1 Quy trình lựa chọn và thu thập thông tin bệnh nhân

Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn do

K.pneumoniae tại khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai

- Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu:

+ Tuổi, giới tính, cân nặng

+ Điểm APACHE II, điểm SOFA, điểm Charlson vào thời điểm nhập khoa

+ Thời gian điều trị trung bình tại khoa HSTC

+ Tỷ lệ bệnh nhân nhập viện trong 90 ngày trước đó

+ Tỷ lệ bệnh nhân vào thẳng, chuyển tuyến, chuyển khoa

+ Tỷ lệ bệnh nhân có thở máy, lọc máu liên tục, lọc máu ngắt quãng

+ Tình trạng khi ra viện

Mục tiêu 2: Khảo sát đặc điểm vi sinh của nhiễm khuẩn do K.pneumoniae tại khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai

+ Tỷ lệ các loại bệnh phẩm phân lập vi khuẩn K.pneumoniae

+ Độ nhạy cảm của các chủng K.pneumoniae với các kháng sinh được thử

Dữ liệu vi sinh của K.pneumoniae từ

01/2018 -12/2018 của khoa HSTC từ sổ theo dõi kết quả vi sinh của khoa HSTC

Danh sách BN có kết quả phân lập vi khuẩn K.pneumoniae dương tính

Bệnh án đủ điều kiện đưa vào nghiên cứu

Loại trừ những bệnh nhân có thời gian điều trị dưới 48 giờ, bệnh nhân không có chẩn đoán nhiễm khuẩn mới vào thời điểm phân lập

+ Giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của K.pneumoniae với 4 loại kháng sinh: imipenem, meropenem, amikacin, colistin

+ Tỷ lệ nhạy cảm với các kháng sinh ở các chủng K.pneumoniae nhạy cảm và đề kháng với meropenem, colistin

Mục tiêu 3: Phân tích đặc điểm phác đồ và hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn do

K.pneumoniae tại khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai

- Đặc điểm phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn:

+ Các loại phác đồ kháng sinh được sử dụng

Tỷ lệ sử dụng các kháng sinh quan trọng trong phác đồ điều trị sau khi có kết quả kháng sinh đồ ở bệnh nhân nhiễm khuẩn do K.pneumoniae có MIC với carbapenem lớn hơn 8 µg/mL là một yếu tố quan trọng cần được xem xét.

+ Chế độ liều của các kháng sinh nhóm carbapenem, colistin, aminoglycosid

+ Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng

+ Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng vi sinh

+ Tỷ lệ tử vong của các nhóm bệnh nhân có sử dụng phác đồ có carbapenem phân loại theo MIC của carbapenem

2.2.4 Một số quy ước trong nghiên cứu

Phác đồ kháng sinh được phân chia thành hai giai đoạn: Giai đoạn đầu, phác đồ kháng sinh kinh nghiệm được áp dụng trong 48 giờ đầu sau khi lấy bệnh phẩm đầu tiên phân lập K.pneumoniae Giai đoạn tiếp theo, sau khi có đầy đủ kết quả vi sinh từ bệnh phẩm, phác đồ kháng sinh sẽ được điều chỉnh theo kết quả kháng sinh đồ.

Phác đồ kháng sinh dựa trên carbapenem bao gồm việc sử dụng carbapenem một mình hoặc kết hợp với các loại kháng sinh khác, nhưng không bao gồm colistin.

Phác đồ kháng sinh dựa trên colistin là phương pháp điều trị sử dụng colistin, có thể áp dụng đơn độc hoặc kết hợp với các loại kháng sinh khác.

Mỗi lần kê đơn kháng sinh cho bệnh nhân trong quá trình điều trị được coi là một lượt chỉ định, bất kể kháng sinh đó có xuất hiện trong nhiều phác đồ điều trị khác nhau.

Liều dùng của kháng sinh được xác định theo chế độ liều đầu tiên khi kháng sinh được chỉ định cho bệnh nhân.

2.2.5 Một số tiêu chí đánh giá Độ thanh thải creatinin (Cl Cr ) của bệnh nhân được tính theo công thức Cockcroft-Gault [16], trong đó nồng độ creatinin huyết thanh và cân nặng của bệnh nhân được lấy tại thời điểm lấy bệnh phẩm phân lập K.pneumoniae:

Cl Cr (mL/phút)= (140 - tuổi) × cân nặng (kg)

Điểm APACHE II, SOFA và Charlson là các thang điểm quan trọng trong đánh giá tình trạng bệnh nhân Cụ thể, APACHE II được sử dụng để xác định mức độ nặng và tiên lượng tử vong, trong khi điểm SOFA phản ánh mức độ suy đa tạng Điểm Charlson giúp đánh giá tình trạng các bệnh mắc kèm của bệnh nhân, cung cấp cái nhìn toàn diện về sức khỏe của họ.

Chẩn đoán nhiễm khuẩn mới được bác sĩ điều trị thực hiện dựa trên tiêu chí của CDC và NHSN năm 2018, nhằm đảm bảo tính chính xác và hiệu quả trong việc phát hiện các bệnh nhiễm khuẩn.

The type of infection is determined based on the diagnostic criteria established by the US Centers for Disease Control and Prevention and the National Healthcare Safety Network in 2018 An assessment of the antibiotic sensitivity of K pneumoniae was conducted.

Các kháng sinh khác ngoài colistin được đánh giá thông qua kết quả kháng sinh đồ tại Khoa Vi sinh, Bệnh viện Bạch Mai, theo tiêu chuẩn của Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (CLSI) năm 2018.

Colistin không nằm trong danh sách kháng sinh thử nghiệm thường quy tại Khoa Vi sinh, Bệnh viện Bạch Mai Tiêu chuẩn về độ nhạy cảm của K.pneumoniae với colistin chỉ được công bố bởi Ủy ban về Thử Độ nhạy cảm Châu Âu (EUCAST) Độ nhạy cảm này được đánh giá dựa trên kết quả MIC tại Khoa Vi sinh theo phân loại của EUCAST năm 2018.

Giá trị MIC của K.pneumoniae với các kháng sinh:

Với các kháng sinh khác ngoài colistin : Nồng độ ức chế tối thiểu của

K.pneumoniae với imipenem, meropenem, amikacin được xác định dựa trên kết quả xác định MIC tại Khoa Vi sinh, Bệnh viện Bạch Mai bằng phương pháp E-test theo tiêu chuẩn của CLSI năm 2018 [15]

Phương pháp xử lý số liệu

Dữ liệu được xử lý và phân tích bằng phần mềm Excel 2016 và SPSS Statistics 23 Đối với các biến liên tục, phép kiểm định Kolmogorov – Smirnov được sử dụng cho cỡ mẫu trên 50, trong khi phép kiểm định Shapiro – Wilk áp dụng cho cỡ mẫu dưới 50 Biến được coi là phân phối chuẩn khi mức ý nghĩa (Sig.) lớn hơn 0,05 Các biến liên tục với phân phối chuẩn được trình bày dưới dạng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (trung bình ± SD), còn các biến không chuẩn được mô tả bằng trung vị (tứ phân vị) Đối với các biến phân hạng, số lượng và tỷ lệ phần trăm được sử dụng để mô tả.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn do K.pneumoniae tại khoa HSTC

Đặc điểm chung của những bệnh nhân nhiễm khuẩn do K.pneumoniae trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.1

168 bệnh nhân có xét nghiệm dương tính với K.pneumoniae

- 37 BN có thời gian điều trị dưới 48h

- 40 BN không có chẩn đoán nhiễm khuẩn mới vào thời điểm phân lập

91 bệnh nhân đủ điều kiện đưa vào nghiên cứu

141 bệnh phẩm dương tính với

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm Kết quả (N = 91)

Tuổi, trung vị (tứ phân vị) 59,0 (46,0 – 67,0)

Trọng lượng trung bình của bệnh nhân là 57,9 kg với độ lệch chuẩn ± 12,9 Điểm APACHE II vào ngày nhập khoa có giá trị trung vị là 15,0, nằm trong khoảng từ 11,0 đến 21,0 Điểm SOFA cũng vào ngày nhập khoa có giá trị trung vị là 6,0, với khoảng tứ phân vị từ 4,0 đến 9,0 Cuối cùng, điểm Charlson có giá trị trung vị là 1,0, với khoảng từ 0 đến 2,0.

Thời gian điều trị tại khoa HSTC, trung vị (tứ phân vị) 15,0 (9,0 – 25,0)

Nhập viện trong vòng 90 ngày trước đó, n (%) 71 (78,0%) Độ thanh thải creatinin, trung vị (tứ phân vị) 57,6 (31,5 – 82,6)

• 60 mL/phút ≤ ClCr < 130 mL/phút 40 (44,0%)

• 30 mL/phút ≤ ClCr < 60 mL/phút 26 (28,6%)

Trong nghiên cứu, bệnh nhân có độ tuổi trung bình là 59, với tỷ lệ nam giới chiếm 69,2% Cân nặng trung bình của bệnh nhân là 57,9 kg Điểm APACHE II và SOFA cho thấy sự dao động lớn, phản ánh mức độ nặng của bệnh và mức độ suy đa tạng khác nhau giữa các bệnh nhân Điểm Charlson cũng được ghi nhận trong nghiên cứu này.

Trong một nghiên cứu, có 28 bệnh nhân với trung vị điểm số là 1,0 Thời gian điều trị tại khoa trung bình là 15 ngày, với 78% bệnh nhân có tiền sử nhập viện trong vòng 90 ngày trước Về chức năng thận, 3,3% bệnh nhân có thanh thải creatinin trên 130 mL/phút, trong khi 24,2% có thanh thải dưới 30 mL/phút Ngoài ra, 24,2% bệnh nhân thực hiện lọc máu ngắt quãng và 45,1% có lọc máu liên tục Đáng chú ý, 91,2% bệnh nhân cần thở máy Hầu hết bệnh nhân vào khoa chủ yếu do chuyển từ khoa khác (69,2%) hoặc từ bệnh viện khác (27,5%) Tỷ lệ bệnh nhân nặng hơn, xin về hoặc tử vong là 41,8%.

Các loại nhiễm khuẩn do K.pneumoniae trên bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Các loại nhiễm khuẩn do K.pneumoniae trong mẫu nghiên cứu

Loại nhiễm khuẩn Số lượng Tỷ lệ %

Nhận xét: Đa số các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được chẩn đoán viêm phổi do

K.pneumoniae, chiếm tỷ lệ 75,8% K.pneumoniae cũng thường gây nhiễm khuẩn huyết ở các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu, với tỷ lệ 25,3% Nhiễm khuẩn ổ bụng, nhiễm khuẩn tiết niệu và nhiễm khuẩn mô mềm chiếm tỷ lệ dưới 10%

Bảng 3.3 trình bày tỷ lệ đồng nhiễm và các căn nguyên vi khuẩn đồng nhiễm với

K.pneumoniae trên các bệnh nhân

Bảng 3.3 Tỷ lệ vi khuẩn đồng nhiễm trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm Số lượng Tỷ lệ % Đồng nhiễm vi khuẩn (N) 53 58,2

Hơn 50% bệnh nhân trong nghiên cứu có đồng nhiễm với các vi khuẩn khác, trong đó A.baumanii có tỷ lệ đồng nhiễm cao nhất với K.pneumoniae.

69,8% Tỷ lệ đồng nhiễm của P.aeruginosa và E.coli thấp hơn, lần lượt là 18,9% và

Đặc điểm vi sinh của nhiễm khuẩn do K.pneumoniae trong mẫu nghiên cứu

Nghiên cứu này tập trung vào đặc điểm vi sinh của vi khuẩn K.pneumoniae, bao gồm tỷ lệ các loại bệnh phẩm phân lập được, độ nhạy cảm của K.pneumoniae với các kháng sinh khác nhau, và phân bố MIC của vi khuẩn này đối với bốn loại kháng sinh: imipenem, meropenem, amikacin và colistin Bên cạnh đó, nghiên cứu cũng phân tích mối tương quan giữa độ nhạy và kháng thuốc của K.pneumoniae với các kháng sinh này.

Kết quả về các loại bệnh phẩm phân lập được trong mẫu nghiên cứu được trình bày ở bảng 3.4

Bảng 3.4 Tỷ lệ các loại bệnh phẩm phân lập vi khuẩn K.pneumoniae

Loại bệnh phẩm (N = 141) Số lượng Tỷ lệ %

Bệnh phẩm hô hấp 94 66,7 Đờm 82 58,2

Dịch dẫn lưu hố lách 1 0,7

Dịch vết mổ đại tràng 1 0,7

Bệnh phẩm từ mô mềm 3 2,1

Trong nghiên cứu về tỷ lệ phân lập K.pneumoniae, loại bệnh phẩm phổ biến nhất là dịch tiết hô hấp, chiếm 66,7%, trong đó đờm và dịch phế quản lần lượt chiếm 58,2% và 8,5% Bệnh phẩm máu đứng thứ hai với tỷ lệ 12,8%, tiếp theo là bệnh phẩm dịch ổ bụng và catheter, tương ứng 12,1% và 4,3% Cuối cùng, bệnh phẩm nước tiểu và mô mềm chỉ chiếm tỷ lệ nhỏ là 2,1% trong tổng số bệnh phẩm cấy ra K.pneumoniae.

Mức độ nhạy cảm của K.pneumoniae phân lập được trong mẫu nghiên cứu với những kháng sinh được thử được thể hiện trong hình 3.2

C ip ro flo xa ci n

L ev of lo xa ci n

C ot ri m ox az ol

Fo sf om yc in

Hình 3.2 Mức độ nhạy cảm với các kháng sinh của các chủng K.pneumoniae phân lập được trong mẫu nghiên cứu

Trong nghiên cứu, chúng tôi đã phân tích độ nhạy cảm của các kháng sinh đối với vi khuẩn K.pneumoniae Kết quả cho thấy, hầu hết các chủng K.pneumoniae đều kháng lại nhiều nhóm kháng sinh, với tỷ lệ nhạy cảm chỉ dưới 30%, bao gồm cả nhóm carbapenem Tuy nhiên, các kháng sinh aminoglycosid và colistin vẫn giữ được mức độ nhạy cảm tương đối cao, với tỷ lệ nhạy cảm lần lượt đạt trên 50% và 90%.

Trong nghiên cứu, các chủng K.pneumoniae đã được xác định giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) đối với các loại kháng sinh như imipenem, meropenem, amikacin và colistin Kết quả cho thấy sự phân bố giá trị MIC của K.pneumoniae có sự khác biệt rõ rệt, điều này cần được phân tích kỹ lưỡng để hiểu rõ hơn về khả năng kháng thuốc của vi khuẩn này.

4 kháng sinh trên được trình bày trong hình 3.3

* Mức độ nhạy cảm của K.pneumoniae với colistin được xác định thông qua giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) theo phân loại của EUCAST năm 2018 (N = 85)

MIC 50 = 4 àg/mL MIC 90 = 32 àg/mL

Hình 3.3 Phân bố giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) với các kháng sinh imipenem, meropenem, amikacin và colistin của K.pneumoniae

Trong nghiên cứu, 50 và 51 chủng vi khuẩn K.pneumoniae đã được xác định MIC với imipenem và meropenem Kết quả cho thấy khoảng 30% số chủng nhạy cảm với hai kháng sinh nhóm carbapenem, với MIC từ 1,0 àg/mL trở xuống theo tiêu chuẩn CLSI 2018 Tỷ lệ số chủng có MIC từ 1,0 àg/mL đến 8,0 àg/mL lần lượt là 32,0% với imipenem và 13,7% với meropenem Đáng chú ý, có 34,0% số chủng vi khuẩn đề kháng imipenem với MIC cao từ 32,0 àg/mL trở lên, trong khi tỷ lệ này với meropenem là 51,0%.

Số lượng chủng K.pneumoniae được xác định MIC với amikacin là 70 và với colistin là 85 Tỷ lệ nhạy cảm của K.pneumoniae đối với amikacin đạt 82,9%, với giá trị MIC từ 16,0 µg/mL trở xuống, theo ngưỡng nhạy cảm của CLSI 2018 Trong đó, chỉ 42,9% chủng có MIC dưới 4,0 µg/mL, và 25,7% có MIC từ 4,0 µg/mL đến 8,0 µg/mL Hầu hết các chủng vi khuẩn được xác định MIC với colistin đều cho kết quả tương tự.

Trong nghiên cứu, 33 chủng vi khuẩn được xác định có giá trị MIC thấp, với hơn 90% số chủng nhạy cảm, có MIC thấp hơn hoặc bằng 0,5 àg/mL Tuy nhiên, 9,4% số chủng có giá trị MIC với colistin lớn hơn hoặc bằng 2,0 àg/mL đã được xác định là kháng colistin.

Tỷ lệ nhạy cảm của vi khuẩn K.pneumoniae đối với các nhóm kháng sinh được thể hiện rõ trong hình 3.4, đặc biệt khi vi khuẩn này có sự nhạy cảm hoặc đề kháng với hai loại kháng sinh là meropenem và colistin.

C ip ro flo xa ci n

L ev of lo xa ci n

C ot ri m ox az ol

Fo sf om yc in

C ip ro flo xa ci n

L ev of lo xa ci n

C ot ri m ox az ol

Fo sf om yc in 0

Hình 3.4 Tỷ lệ nhạy cảm của các chủng K.pneumoniae đề kháng meropenem

(trên) hay colistin (dưới) với các kháng sinh

1,2 Mức độ nhạy cảm của K.pneumoniae với colistin được xác định thông qua giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) theo phân loại của EUCAST năm 2018

Khi K.pneumoniae vẫn nhạy cảm với meropenem, hầu hết các kháng sinh khác cũng duy trì độ nhạy cảm cao Tuy nhiên, khi xuất hiện kháng thuốc với meropenem, nhiều kháng sinh khác cũng bị kháng Hiện chỉ còn một số nhóm kháng sinh, như aminoglycosid (gentamicin và amikacin) với tỷ lệ nhạy cảm lần lượt là 53,7% và 63,2%, fosfomycin với tỷ lệ nhạy cảm 38,9%, và colistin đạt độ nhạy cảm 87,1% vẫn giữ được hiệu quả điều trị.

Các chủng K.pneumoniae nhạy cảm với colistin có tỷ lệ nhạy cảm với nhiều kháng sinh khác đạt từ 30% trở lên Khi colistin bị đề kháng, nhiều kháng sinh khác cũng trở nên kháng hoàn toàn Tuy nhiên, các chủng K.pneumoniae đề kháng colistin vẫn duy trì tỷ lệ nhạy cảm cao với kháng sinh aminoglycosid, trong đó 100% nhạy cảm với amikacin và 75% nhạy cảm với gentamicin Fosfomycin cũng cho thấy độ nhạy cảm tương đối, với 62,5% số chủng vẫn nhạy cảm khi colistin bị đề kháng.

3.3 Đặc điểm phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do K.pneumoniae trong mẫu nghiên cứu

Kết quả khảo sát các phác đồ kháng sinh kinh nghiệm và phác đồ kháng sinh sau khi có kết quả kháng sinh đồ được trình bày trong bảng 3.5

Bảng 3.5 Đặc điểm phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do K.pneumoniae trong mẫu nghiên cứu

Loại phác đồ Số lượng Tỷ lệ (%)

Phác đồ kháng sinh kinh nghiệm (N = 91)

Phác đồ dựa trên carbapenem 35 38,5 Đơn trị liệu 12 34,3

Phác đồ dựa trên colistin 28 30,8

Phối hợp betalactam/chất ức chế 3 10,7

Phác đồ kháng sinh sau khi có kết quả kháng sinh đồ (N = 80)

Phác đồ dựa trên carbapenem 27 33,8 Đơn trị liệu 3 11,1

Phác đồ dựa trên colistin 40 50,0

Phối hợp beta-lactam/chất ức chế beta-lactamasse 4 10,0

Đa số bệnh nhân được chỉ định phác đồ điều trị kinh nghiệm nhiễm khuẩn do K.pneumoniae dựa trên carbapenem hoặc colistin, với tỷ lệ tương ứng là.

Tỷ lệ sử dụng kháng sinh trong điều trị tăng cao, với 38,5% và 30,8% cho phác đồ kinh nghiệm và sau khi có kết quả kháng sinh đồ, lần lượt là 33,8% và 50,0% Trong phác đồ kinh nghiệm, carbapenem đơn độc chiếm 34,3%, nhưng giảm xuống 11,1% khi có kết quả kháng sinh đồ Aminoglycosid là kháng sinh phổ biến thứ hai kết hợp với carbapenem, với tỷ lệ phối hợp đạt 45,7% và 66,7% cho hai loại phác đồ Phác đồ phối hợp giữa carbapenem và colistin được ưa chuộng nhất, chiếm 89,3% trong phác đồ kinh nghiệm và 80,0% sau khi có kết quả kháng sinh đồ Các kháng sinh như fluoroquinolon, fosfomycin và sulfamethoxazol cũng được xem xét trong điều trị.

36 trimethoprim cũng được lựa chọn để phối hợp với carbapenem hoặc colistin ngay từ phác đồ kinh nghiệm, tuy số lượng không nhiều

Tỷ lệ sử dụng các nhóm kháng sinh trong phác đồ điều trị cho bệnh nhân nhiễm khuẩn do K.pneumoniae kháng carbapenem với MIC > 8 µg/mL được thể hiện trong hình 3.5.

Ca rb ap en em

Am ino gly co sid

Hình 3.5 Tỷ lệ sử dụng các loại kháng sinh trong phác đồ sau khi có kết quả khỏng sinh đồ khi K.pneumoniae khỏng carbapenem với MIC > 8 àg/mL

Với đa số bệnh nhân nhiễm khuẩn do K.pneumoniae có MIC với carbapenem >

Trong phác đồ điều trị, carbapenem vẫn được bác sĩ giữ lại với tỷ lệ 85,0% mặc dù đã có kháng sinh đồ cho thấy sự kháng với giá trị MIC cao Colistin là kháng sinh phổ biến thứ hai, được kê đơn cho 65,0% bệnh nhân Các kháng sinh nhóm aminoglycosid, fosfomycin, và tigecyclin cũng được sử dụng nhưng với tỷ lệ thấp hơn, lần lượt là 25,0%, 15,0%, và 15,0% Đặc điểm về chế độ liều của các kháng sinh này được trình bày chi tiết trong bảng 3.6.

Bảng 3.6 Chế độ liều của các kháng sinh carbapenem, colistin, aminoglycosid trong mẫu nghiên cứu

Chế độ liều Số lượng Tỷ lệ (%)

500mg mỗi 3 giờ (truyền liên tục) 1 1,8

20mg/kg mỗi 24 giờ + 500mg x 2 lần/ngày (khí dung) 1 2,9

Trong nghiên cứu với 91 bệnh nhân, đã có 84 chỉ định kháng sinh carbapenem, trong đó meropenem chiếm 67,9% với 57 lần sử dụng, còn imipenem chiếm 32,1% với 27 lần Chế độ liều phổ biến nhất cho meropenem là 1g mỗi 8 giờ, tiếp theo là 2g mỗi 12 giờ Đối với imipenem, liều 500mg mỗi 6 giờ được chỉ định nhiều nhất, với 22 trường hợp, tương đương 81,5% Chỉ có 5 trường hợp được chỉ định liều cao 2g mỗi 8 giờ cho meropenem và 1 trường hợp được chỉ định liều cao 1g mỗi 6 giờ cho imipenem.

Hiệu quả điều trị

Kết quả đánh giá hiệu quả điều trị được trình bày trong bảng 3.7

Bảng 3.7 Hiệu quả điều trị

Chỉ tiêu Số lượng Tỷ lệ (%)

Tử vong tại viện 4 4,4 Đáp ứng lâm sàng 89

Có đáp ứng lâm sàng 61 68,5

Không đáp ứng lâm sàng 28 31,5 Đáp ứng vi sinh 45

Có đáp ứng vi sinh 24 53,3

Không đáp ứng vi sinh 21 46,7

Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong nghiên cứu cao, với 41,8% bệnh nhân nặng hơn, gia đình xin về hoặc tử vong tại viện Trong số 89 bệnh nhân có thể đánh giá đáp ứng lâm sàng, tỷ lệ đạt 68,5% khá cao Đặc biệt, trong 45 bệnh nhân được chỉ định cấy lại vi khuẩn, có 24 bệnh nhân (53,3%) có đáp ứng vi sinh.

Tỷ lệ tử vong của các nhóm bệnh nhân được sử dụng phác đồ có chứa carbapenem được trình bày ở hình 3.6

Hình 3.6 Tỷ lệ tử vong của các nhóm bệnh nhân được sử dụng phác đồ có chứa carbapenem

Nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ điều trị sau khi có kết quả kháng sinh đồ chứa carbapenem có tỷ lệ tử vong thấp hơn một chút so với tỷ lệ tử vong chung của toàn bộ mẫu nghiên cứu, với tỷ lệ 37,3% so với 41,8% Đặc biệt, trong nhóm bệnh nhân này, những bệnh nhân có MIC của K.pneumoniae với kháng sinh nhỏ hơn hoặc bằng 8 có tỷ lệ tử vong chỉ 22,7%, trong khi nhóm có MIC lớn hơn 8 có tỷ lệ tử vong cao hơn, đạt 47,1%.

BÀN LUẬN

Tiêu đề	Phân Tích Đặc Điểm Lâm Sàng, Vi Sinh Và Phác Đồ Điều Trị Nhiễm Khuẩn Do Klebsiella Pneumoniae Tại Khoa Hồi Sức Tích Cực, Bệnh Viện Bạch Mai
Tác giả	Trần Nhật Minh
Người hướng dẫn	PGS. TS. Nguyễn Hoàng Anh, PGS. TS. Đào Xuân Cơ
Trường học	Trường Đại Học Dược Hà Nội
Chuyên ngành	Dược Sĩ
Thể loại	Khóa Luận Tốt Nghiệp
Năm xuất bản	2019
Thành phố	Hà Nội

Định dạng
Số trang	79
Dung lượng	1,85 MB