BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐÀO VĂN LƢU KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ CARCINO EMBRYONIC ANTIGEN (CEA) VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÓA SINH TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2014 BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐÀO VĂN LƢU KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ CARCINO EMBRYONIC ANTIGEN (CEA) VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÓA SINH TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH HÓA SINH DƯỢC MÃ SỐ: 60720408 Người hướng dẫn khoa học: TS. Đỗ Hồng Quảng TS. Bùi Thị Thanh Hà HÀ NỘI 2014 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội đã cho phép và tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn TS. Đỗ Hồng Quảng –giảng viên bộ môn Hóa Sinh trường Đại học Dược Hà Nội và TS. Bùi Thị Thanh Hà – Phó Giám đốc, Trưởng Khoa Nội A Bệnh viện Hữu Nghị là những người Thầy, người Cô đã trực tiếp tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn này. Tôi xin chân thành cảm ơn tới các thầy cô, các cán bộ bộ môn Hóa Sinh – trường Đại học Dược Hà Nội, các cán bộ phòng kế hoạch tổng hợp, phòng Đào tạo, Ban giám đốc Bệnh viện Hữu Nghị đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và làm luận văn tốt nghiệp. Tôi xin cảm ơn TS. Nguyễn Thị Phương Ngọc và các cô các chú, các anh chị đang công tác tại Khoa Hóa sinh – Bệnh viện Hữu Nghị những người luôn tận tình giải đáp những thắc mắc trong công việc ậ Tôi luôn biết ơn tới sự giúp đỡ của BS. Đào Văn Ninh - Khoa Nội A bệnh viện Hữu Nghị, người thầy người anh trai đã luôn theo sát, bảo ban, dạy dỗ và giúp đỡ tôi từ tuổi thơ cho đến lúc trưởng thành, giúp tôi vượt qua mọi khó khăn trong cuộc sống cũng như trong việc hoàn thành luận văn này. Cuối cùng, tôi xin cảm ơn những tình cảm chân thành, sự giúp đỡ nhiệt tình, tạo điều kiện tốt nhất của những người thân trong gia đình, những đồng nghiệp bạn bè – những người đã luôn bên cạnh, giúp đỡ và động viên tôi trong suốt thời gian qua. Hà Nội, ngày 30 tháng 8 năm 2014 Đào Văn Lưu MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 3 1.1. Dịch tễ học ung thƣ đại trực tràng 3 1.1.1. Trên thế giới 3 1.1.2. Tại Việt Nam 3 1.2. Sinh bệnh học UTĐTT và phòng ngừa 3 1.2.1. Cơ sở phân tử của UTĐTT 3 1.2.1.1 Sự mất ổn định của bộ gen 4 1.2.1.2. Sự bất hoạt do đột biến của các gen ức chế khối u 5 1.2.1.3 Sự hoạt hóa các con đường sinh ung thư 7 1.2.1.4. Các con đường của yếu tố tăng trưởng 7 1.2.1.5. Các con đường của tế bào gốc 9 1.2.2. Các yếu tố nguy cơ 9 1.2.3. Phòng bệnh 12 1.3. Đặc điểm bệnh học của ung thƣ đại trực tràng 13 1.3.1. Lâm sàng 13 1.3.1.1. Triệu chứng cơ năng 13 1.3.1.2. Triệu chứng thực thể 13 1.3.2. Cận lâm sàng 13 1.3.3. Phân chia giai đoạn 14 1.3.3.1.Phân chia giai đoạn theo Dukes (1932), cải tiến bởi Dukes và Bussey (1958) 14 1.3.3.2. Phân chia giai đoạn theo Asler và Coller (1954) 14 1.3.3.3.Phân loại TNM của AJCC (2010) 14 1.4. Điều trị 16 1.4.1. Phẫu thuật 16 1.4.1.1 Phẫu thuật ung thư đại tràng 16 1.4.1.2 Phẫu thuật ung thư trực tràng 17 1.4.2. Xạ trị……………………………………………………………………………17 1.4.3. Hoá chất………………… …………………… ……………………………18 1.5. Chất chỉ điểm khối u 18 1.5.1. Khái niệm về các chất chỉ điểm khối u 18 1.5.2. Ứng dụng lâm sàng của các chất chỉ điểm khối u 19 1.5.2.1. Sàng lọc 19 1.5.2.2. Chẩn đoán 19 1.5.2.3. Tiên lượng 19 1.5.2.4. Đánh giá kết quả điều trị 20 1.5.2.5. Phát hiện tái phát 20 1.5.3. Các tiêu chuẩn của các chất chỉ điểm khối u lí tưởng 21 1.5.4. Phân loại các chất chỉ điểm khối u 21 1.5.5. Kháng nguyên ung thư bào thai CEA 21 1.5.5.1. Bản chất hóa học và nguồn gốc 21 1.5.5.2. Vai trò của CEA 22 1.5.5.3. Phương pháp định lượng CEA 23 1.6. Các công trình nghiên cứu trong ngoài nƣớc về CEA 23 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1. Đối tƣợng, thời gian, địa điểm 26 2.1.1. Nhóm bệnh ung thư đại trực tràng 26 2.1.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 26 2.1.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 26 2.1.2. Nhóm chứng 26 2.1.3. Thời gian nghiên cứu, địa điểm nghiên cứu 27 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 27 2.2.1. Phương pháp chọn mẫu 27 2.2.2. Thiết kế nghiên cứu 27 2.2.3. Phương pháp định lượng CEA 27 2.2.3.1. Nguyên tắc của quy trình 29 2.2.3.2 Quy trình xét nghiệm 30 2.2.4. Phương pháp đánh giá kết quả 31 2.2.4.1. Chỉ tiêu nghiên cứu 31 2.2.4.2. Chỉ tiêu đánh giá 32 2.2.5. Phương pháp xử lý số liệu 33 2.3. Đạo đức nghiên cứu 35 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36 3.1. Đặc điểm đối tƣợng nghiên cứu 36 3.1.1. Đặc điểm về tuổi 36 3.1.2. Đặc điểm về giới 37 3.1.3. Phân loại Dukes 38 3.1.4. Tiền sử bản thân và gia đình 38 3.2. Khảo sát nồng độ CEA trong huyết tƣơng ở bệnh nhân UTĐTT 39 3.2.1. Nồng độ CEA huyết thanh của các nhóm nghiên cứu 39 3.2.2. Nồng độ CEA huyết tương theo giới của bệnh nhân UTĐTT 40 3.2.2.1. Nhóm bệnh nhân UTĐT 40 3.2.2.1. Nhóm bệnh nhân UTTT 40 3.2.3. Nồng độ CEA huyết tương theo tuổi của bệnh nhân UTĐTT 40 3.2.3.1. Nhóm bệnh nhân UTĐT 41 3.2.3.1. Nhóm bệnh nhân UTTT 41 3.2.4. Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm CEA 42 3.2.5. Mối liên quan giữa nồng độ CEA và đáp ứng điều trị. 42 3.2.5.1. Nồng độ CEA huyết thanh trước và sau phẫu thuật trên bệnh nhân UTĐTT 42 3.2.5.2. Nồng độ CEA trên bệnh nhân di căn sau điều trị 44 3.5.2.3. Nồng độ CEA với phương pháp phẫu thuật 44 3.3. Liên quan giữa nồng độ CEA huyết thanh với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và chỉ số hóa sinh khác 45 3.3.1. Liên quan giữa nồng độ CEA với phân loại Dukes trước và sau điều trị phẫu thuật 45 3.3.2. Liên quan giữa nồng độ CEA với kích thước u, tính chất di động khối u, di căn trước điều trị 46 3.3.3. Mối tương quan giữa CEA với CA19-9 47 3.3.3.1. Tương quan giữa CEA với CA19-9 nhóm bệnh nhân UTĐT 48 3.3.3.2. Tương quan giữa CEA với CA19-9 nhóm bệnh nhân UTTT 48 3.3.4. Tƣơng quan giữa CEA với các chỉ số hóa sinh khác 49 3.3.4.1. Mối tương quan giữa CEA với Enzym AST, ALT 49 3.3.4.2. Mối tương quan giữa CEA với Ure, Creatinin 51 3.4. Xác định điểm cắt của CEA để phân biệt các nhóm bệnh 52 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN 54 4.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 54 4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới 54 4.1.2. Tiền sử bản thân và gia đình 55 4.1.3. Phân loại Dukes trước điều trị 56 4.2. Khảo sát nồng độ CEA trong huyết thanh ở bệnh nhân UTĐTT 57 4.2.1 Nồng độ CEA giữa các nhóm nghiên cứu UTĐT và UTTT 57 4.2.2. Nồng độ CEA theo tuổi và giới 58 4.2.3. Nồng độ CEA theo phân loại Dukes 59 4.2.4. Nồng độ CEA huyết thanh trước và sau phẫu thuật 60 4.2.5. Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm CEA 62 4.3. Mối tƣơng quan giữa CEA với một sô đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh, các chỉ số hóa sinh khác 62 4.3.1. Liên quan giữa nồng độ CEA huyết thanh với đặc điểm lâm sàng và giải phẫu bệnh 63 4.3.2. Liên quan CEA huyết thanh với CA19-9 và các chỉ số hóa sinh khác 64 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT 15-PGDH 15- prostaglandin dehydrogenase APC Adenomatous polyposis coli ASR Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi BRAF B-Raf proto-oncogene, serine/threonin kinase CEA Kháng nguyên ung thư bào thai (Carcino embryonic antigen) COX-2 Cyclooxygenase – 2 EGFR Thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor receptor) FAP Bệnh đa polyp tuyến gia đình (Familial Adenomatous Polypois) KRAS Kirsten Rat Sarcoma viral oncogene homolog PI3K Phosphatidylinositol 3-kinase ROC Receiver Operating Characteristis TGF-β Transforming Growth Factor – Beta TM Chất chỉ điểm khối u (Tumor marker) TP53 Tumor protein p53 UTĐT Ung thư đại tràng UTĐTT Ung thư đại trực tràng UTTT Ung thư trực tràng VEGF Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (vascular endothelial growth factor) DANH MỤC CÁC BẢNG STT Bảng Tên bảng Trang 1 Bảng1.1 Phân loại giai đoạn bệnh UTĐTT theo AJCC 2002 15 2 Bảng 2.1 Đánh giá đáp ứng với điều trị theo tiêu chuẩn của WHO 33 3 Bảng 2.2 Bảng giới hạn bình thường của một số chỉ số hóa sinh 33 4 Bảng 2.3 Đánh giá xét nghiệm chẩn đoán 34 5 Bảng 3.1 Phân bố nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu 37 6 Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân UTĐTT theo phân loại Dukes 38 7 Bảng 3.3 Phân bố đối tượng theo tiền sử gia đình 38 8 Bảng 3.4 Phân bố đối tượng theo tiền sử bản thân 39 9 Bảng 3.5 Nồng độ CEA ở các nhóm bệnh và nhóm chứng 39 10 Bảng 3.6 Nồng độ CEA theo giới trên bệnh nhân UTĐT 40 11 Bảng 3.7 Nồng độ CEA theo giới trên bệnh nhân UTTT 40 12 Bảng 3.8 Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm CEA trước điều trị 42 13 Bảng 3.9 Nồng độ CEA trước và sau phẫu thuật nhóm UTĐT 43 14 Bảng 3.10 Nồng độ CEA trước và sau phẫu thuật nhóm UTTT 43 15 Bảng 3.11 Nồng độ CEA với tình trạng di căn sau điều trị phẫu thuật 44 16 Bảng 3.12 Nồng độ CEA với phương pháp phẫu thuật 45 17 Bảng 3.13 Nồng độ CEA trước và sau điều trị theo phân loại Dukes 45 18 Bảng 3.14 Nồng độ CEA với kích thước u, tính chất di động khối u và di căn trước điều trị 47 [...]... “ Khảo sát nồng độ carcino embryonic antigen và một số chỉ số hóa sinh trên bệnh nhân ung thƣ đại trực tràng tại bệnh viện Hữu Nghị với hai mục tiêu sau: 1/ Phân tích nồng độ carcino embryonic antigen (CEA) trong huyết thanh bệnh nhân UTĐTT tại bệnh viện Hữu Nghị 2/ Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ CEA huyết thanh với một số chỉ số hóa sinh, lâm sàng, cận lâm sàng khác trên bệnh nhân UTĐTT tại bệnh. .. lâm sàng, chất chỉ điểm CEA 1 và sự bộc lộ P53, Her- 2/NEU của ung thư trực tràng điều trị phẫu thuật tại bệnh viện K (Nguyễn Công Hoàng, 2008) [17]… Tuy nhiên nghiên cứu riêng về CEA trên bệnh nhân UTĐTT còn chưa nhiều, đặc biệt là bệnh viện Hữu Nghị trong 10 năm gần đây Vì vậy có rất nhiều khó khăn trong việc theo dõi kết quả điều trị cũng như tiên lượng bệnh tại bệnh viện Hữu Nghị Trên cơ sở đó,... tổng số các loại ung thư và là loại ung thư phổ biến thứ ba trên thế giới sau ung thư phổi (1,8 triệu người mắc tương ứng 13%) và ung thư vú (1,7 triệu người mắc tương ứng 11,9%) [83] Hàng năm có khoảng 572.000 ca mới mắc và gần một nửa trong số đó chết vì căn bệnh này, đặc biệt tỷ lệ mắc bệnh đang ngày càng gia tăng [44] Tại Việt Nam, UTĐTT đứng hàng thứ ba trong các loại ung thư tiêu hoá sau ung thư. .. Bá Đức và cộng sự tại Hội thảo phòng chống ung thư Quốc gia lần thứ XIII (tháng 6/2006) về tình hình ung thư ở Việt Nam giai đoạn 2001-2004 ASR của UTĐTT tại Hà Nội là: 13,9/100.000 dân, tại Cần Thơ là:15,5/100.000 dân [12] 1.2 Sinh bệnh học ung thƣ đại trực tràng và phòng ngừa 1.2.1 Cơ sở phân tử của ung thƣ đại trực tràng UTĐTT thư ng bắt đầu từ một polyp u tuyến lành tính, phát triển thành một u... dụng để phòng chống và điều trị ung thư 1.2.2 Các yếu tố nguy cơ Người ta thấy rằng có mối liên quan giữa bệnh ung thư đại trực tràng với một số yếu tố nguy cơ * Chế độ ăn Chế độ ăn quyết định thành phần sinh hoá của phân, làm thay đổi môi trường và nhịp độ hoạt động của niêm mạc ruột, do vậy đây là một trong những yếu tố bệnh sinh quan trọng trong UTĐTT [81] Chế độ ăn nhiều mỡ động vật, đạm, thịt... không được điều trị thì polyp sẽ bị ung thư hoá [38] Viêm loét đại trực tràng chảy máu: bệnh có nguy cơ ung thư hoá cao chiếm khoảng 20 – 25% sau thời gian mắc bệnh 10 năm và tăng cao sau 20 năm Thể thư ng gặp là UTĐT ở nhiều vị trí [15] Bệnh Crohn đại tràng: bệnh Crohn có nguy cơ ung thư hoá nhưng thấp hơn nhiều so với viêm loét chảy máu đại trực tràng Bệnh này ít gặp tại Việt Nam [15] * Các yếu tố di... nhân UTĐTT tại bệnh viện Hữu Nghị 2 CHƢƠNG I TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học ung thƣ đại trực tràng 1.1.1 Trên thế giới Ung thư đại trực tràng là bệnh thuờng gặp ở các nước phát triển Bệnh được xếp hàng thứ hai tính riêng theo giới, sau ung thư phổi ở nam và sau ung thư vú ở nữ [19], [23], [30] Tỷ lệ mắc cao ở các nước Bắc Mỹ, Tây Âu, Đông Âu Ở Hoa Kỳ, tỷ lệ người mang chủng tộc châu Âu mắc bệnh của năm 2001... tế bào và chết theo chương 11 trình Khi các gen này bị đột biến sẽ dẫn đến tăng sinh tế bào một cách bất thư ng, gây ung thư Đến nay đã xác định đựơc khoảng hơn 50 gen ung thư nhưng chỉ có 20 gen thư ng bị biến đổi trong ung thư của người và vài gen trong ung thư đại trực tràng [59], [62] Ví dụ: Gen K ras nằm trên nhiễm sắc thể 12 p, Gen C myc nằm trên nhiễm sắc thể 8q24 Gen kháng u: các gen kháng u... mức độ nhất định nhưng tăng lên khi bị ung thư như GGT, một số hormon… 1.5.5 Kháng nguyên ung thƣ bào thai (CEA) 1.5.5.1 Bản chất hóa học và nguồn gốc CEA là một trong những chất chỉ điểm khối u chính của ung thư trực tràng Năm 1965, Gold - Freedman đã phát hiện CEA từ một khối u của đại tràng Về bản chất hóa học, CEA là một tập hợp các glycoprotein tham gia vào quá 21 trình kết dính tế bào CEA cụ... mô ung thư và cả ở nước tiểu 1.5.5.2 Vai trò của CEA CEA thư ng được tạo ra ở các mô tiêu hóa trong quá trình phát triển của thai nhi và dừng lại trước khi sinh Vì vậy, CEA thư ng chỉ ở nồng độ rất thấp trong máu của người trưởng thành Tuy nhiên, nồng độ CEA lại tăng cao trong một số loại ung thư, có nghĩa là nó có thể được sử dụng như một tiêu chí để đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng Nồng độ . tài “ Khảo sát nồng độ carcino embryonic antigen và một số chỉ số hóa sinh trên bệnh nhân ung thƣ đại trực tràng tại bệnh viện Hữu Nghị với hai mục tiêu sau: 1/ Phân tích nồng độ carcino embryonic. TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐÀO VĂN LƢU KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ CARCINO EMBRYONIC ANTIGEN (CEA) VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÓA SINH TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ LUẬN. TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐÀO VĂN LƢU KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ CARCINO EMBRYONIC ANTIGEN (CEA) VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÓA SINH TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ LUẬN