KỸ THUẬT SẢN XUẤT NƯỚC TINH KHIẾT
ĐẶC ĐIỂM CỦA NƯỚC TRONG SẢN XUẤT THUỐC
Nước đóng vai trò là nguyên liệu quan trọng trong sản xuất thuốc, nhưng quy trình sản xuất nước khác biệt so với các nguyên liệu khác Đặc biệt, nước dùng để pha chế thuốc tiêm cần tuân thủ những tiêu chuẩn nghiêm ngặt để đảm bảo chất lượng và an toàn cho người sử dụng.
Nước không được sản xuất theo từng lô mẻ riêng biệt, do đó không thể lấy mẫu để phân tích cho từng lô như các loại nguyên liệu khác.
- Ngay khi có kết quả phân tích một mẫu nước, có thể mẫu đó đã không còn đạt tiêu chuẩn
Vì vậy phải kiểm tra đều đặn chất lượng của nước để khẳng định chắc chắn nước đƣợc sản xuất chất lƣợng hằng định
Nước cất pha tiêm không nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng quá 3 giờ Nếu cần bảo quản lâu hơn, hãy giữ trong bình kín để tránh bụi và vi sinh vật, đồng thời duy trì nhiệt độ của nước trên 80 độ C.
Mặc dù nước cất có độ tinh khiết cao nhưng có hai loại tạp ở mức vi lượng có ảnh hưởng nhiều đến độ ổn định của dược chất là:
Oxy hòa tan trong nước ở nhiệt độ phòng khoảng 6 ml/1 lít, tuân theo định luật Henry, với nồng độ oxy phụ thuộc vào áp suất riêng phần theo phương trình c = k.p, trong đó c là nồng độ, p là áp suất riêng phần, và k là hệ số tỷ lệ Để loại bỏ oxy hòa tan, phương pháp phổ biến trong sản xuất thuốc tiêm là sục khí nitơ vào nước và nạp khí nitơ vào ống cùng với thuốc.
Tạp kim loại nặng trong nước có thể làm tăng tốc độ phân hủy của thuốc, gây ra tác động bất lợi Để giảm thiểu lượng tạp kim loại nặng, các phương pháp sản xuất nước và thiết kế thùng chứa ngày càng được cải tiến Đồng thời, việc phát triển công thức thuốc tiêm phù hợp cũng là cần thiết để loại bỏ ảnh hưởng tiêu cực từ tạp chất này.
MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TINH LỌC NƯỚC
Nước được lấy từ các nguồn khác nhau và trải qua quá trình xử lý như lọc, đánh phèn và xử lý hóa chất để đạt tiêu chuẩn nước sinh hoạt, với mức cho phép tối đa là 500 vi sinh vật trong 1 ml cho nước uống Để sử dụng trong sản xuất thuốc, nước cần được xử lý thêm để đáp ứng các tiêu chuẩn nghiêm ngặt hơn.
2.2 Sản xuất nước bằng phương pháp trao đổi ion
Phương pháp trao đổi ion là một kỹ thuật hiệu quả để sản xuất nước tinh khiết nhờ vào năng suất cao và khả năng tái sinh dễ dàng của cột trao đổi Để tối ưu hóa hiệu suất, nước sinh hoạt cần được tiền xử lý nhằm loại bỏ các tạp chất cơ học, từ đó kéo dài tuổi thọ của cột trao đổi ion và hệ thống thiết bị Quá trình tiền xử lý thường bao gồm nhiều phương pháp khác nhau, như lắng lọc để loại bỏ tạp chất rắn thông qua các kỹ thuật như lọc cát, lọc bằng than hoạt tính, và lọc qua bông thủy tinh.
Hình 1.1 Sơ đồ cột trao đổi ion
Nước sau khi đã qua giai đoạn xử lý sơ bộ, còn chứa các tạp ion (cation: Ca +2 ,
Mg +2 kết hợp với các anion như Cl - và SO4 -2 được xử lý qua hai cột trao đổi ion, bao gồm cột trao đổi cation và cột trao đổi anion Quá trình này giúp giữ lại các tạp ion có trong nước, trong đó các cation sẽ được thay thế bằng ion hydro, trong khi các anion sẽ được thay thế bằng ion hydroxyl.
Cột trao đổi ion thường được làm từ hạt gel polyme, như zeolit, có các nhóm đặc trưng trên bề mặt Hạt trao đổi cation chứa nhóm (-SO3H), trong khi hạt trao đổi anion có nhóm (≡N-OH) Khi cột trao đổi bị bão hòa, cần tái hoạt hóa bằng cách cho dung dịch acid loãng (HCl) chảy qua cột cation và dung dịch NaOH chảy qua cột anion Để đảm bảo nước tinh khiết, cần theo dõi điện trở của nước sau khi ra khỏi hệ thống, với giới hạn tối đa là 10^-6 Ohm/cm; nếu điện trở vượt quá mức này, cột trao đổi ion cần được tái hoạt hóa.
Để đảm bảo an toàn cho hệ thống cột trao đổi ion, việc ngăn ngừa nguy cơ nhiễm khuẩn là rất quan trọng Điều này có thể đạt được thông qua việc rửa cột định kỳ bằng dung dịch phù hợp hoặc lắp đặt các thiết bị tiệt khuẩn như đèn UV vào hệ thống.
Nước, tạp cation (Ca 2+ ) và tạp anion (Cl - )
Nước; tạp anion (HCl) Nước TK
Dung dịch HCl Dung dịch NaOH
Ca hòa tan (muối Cl(2))
Cất nước là quá trình tách nước khỏi các tạp chất hòa tan và không hòa tan bằng cách làm nước bay hơi và sau đó ngưng tụ Đầu tiên, nước cần được đun nóng đến nhiệt độ sôi 100°C trong nồi cất, điều này yêu cầu một lượng năng lượng tương đối nhỏ Sau đó, cần cung cấp thêm năng lượng để các phân tử nước vượt qua lực liên kết hydro và chuyển sang dạng hơi.
Hơi nước được đưa qua quá trình sinh hàn sẽ ngưng tụ thành nước cất, yêu cầu một lượng lớn nước mát khoảng 5 thể tích nước lạnh ở 5 độ C, với năng lượng tiêu thụ gấp khoảng 7 lần so với năng lượng cần thiết để làm sôi nước.
Năng lượng cần thiết để cất nước rất lớn, do đó nhiều nghiên cứu đã được tiến hành nhằm giảm thiểu chi phí năng lượng Các thiết bị cất cải tiến như thiết bị cất nước hai lần khép kín và thiết bị cất nén hơi đang được phát triển để nâng cao hiệu quả năng lượng trong quá trình cất nước.
Nước cất dùng để pha tiêm thường là nước cất hai lần, được sản xuất từ nước tinh khiết, và có thể là nước đã qua lọc thẩm thấu ngược để đảm bảo tiêu chuẩn chất lượng.
Tiêu chuẩn của nước cất pha tiêm được trình bày trong Dược điển các nước
2.4 Sản xuất nước bằng phương pháp thẩm thấu ngược
Phương pháp thẩm thấu ngược đã được phát minh nhằm khắc phục nhược điểm tốn năng lượng của phương pháp cất Trước đây, công nghệ này chủ yếu được ứng dụng trong lĩnh vực quân sự, chẳng hạn như lọc nước biển để uống Hiện nay, thẩm thấu ngược đã trở nên phổ biến và được sử dụng rộng rãi trong các hộ gia đình để lọc nước uống.
Phương pháp lọc thẩm thấu ngược được phát triển dựa trên nguyên lý của hiện tƣợng áp suất thẩm thấu và màng bán thấm đực trình bày trên hình 1.3 (A)
Cột thông nhau hình chữ U được ngăn cách bằng một màng bán thấm, với một nhánh chứa dung dịch nước muối có áp suất thẩm thấu cao và nhánh còn lại chứa nước cất Ban đầu, mực nước ở hai nhánh bằng nhau, nhưng do chênh lệch áp suất thẩm thấu, nước sẽ thẩm thấu qua màng bán thấm vào nhánh có áp suất cao, dẫn đến việc mực nước tăng lên cho đến khi đạt được sự cân bằng áp suất thẩm thấu Quá trình này được gọi là thẩm thấu.
Khi áp dụng một áp lực P lớn hơn áp suất thẩm thấu lên nhánh chứa nước muối, các phân tử nước sẽ di chuyển ngược lại so với quá trình tự nhiên, điều này thể hiện nguyên lý của quá trình lọc thẩm thấu ngược.
Hình 1.2 Sơ đồ thiết bị cất nước một lần
Hình 1.3 Nguyên lí hoạt động của lọc thẩm thấu ngược
Mô hình thiết bị lọc thẩm thấu ngược sử dụng màng bán thấm để loại bỏ tạp chất có trọng lượng phân tử khoảng 200 D, bao gồm tiểu phân, vi sinh vật, vi khuẩn, virus, pyrogen và ion Quá trình lọc này cho phép loại bỏ nhanh chóng các ion đa hóa trị hơn so với ion đơn hóa trị, mặc dù vẫn có một tỷ lệ nhỏ ion thấm qua màng Với áp suất nén khoảng 30 at, hơn 95% muối có thể bị loại bỏ khỏi dung dịch Tiêu chuẩn nước đầu vào rất quan trọng trong việc đảm bảo chất lượng nước đầu ra Trong sản xuất thực tế, nước trao đổi ion thường được sử dụng để lọc Tuy nhiên, việc duy trì hệ thống lọc thẩm thấu ngược vô khuẩn là một thách thức lớn trong quy trình sản xuất.
KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG NƯỚC
Chất lượng nước có thể được kiểm soát bằng cách đo độ dẫn hoặc điện trở của nước
Tiêu chuẩn tính khiết sinh học được xác định thông qua các phương pháp trong Dược điển, với việc đánh giá các chất gây sốt bằng thử nghiệm trên thỏ hoặc theo phương pháp LAL test (limulus amebocyte lysate test), được công nhận bởi các Dược điển.
1 Dƣợc điển Việt Nam III, 2002
2 James Swarbrick, James C Boylan, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, second edition,
1 Trình bày các loại nước, đặc điểm, yêu cầu của nước dùng trong sản xuất thuốc
2 Trình bày các tạp chất thường có trong nước
3 Trình bày tiêu chuẩn của nước dùng pha tiêm và phương pháp đánh giá.
KỸ THUẬT LỌC
LỌC DUNG DỊCH
Lọc là phương pháp loại bỏ tạp chất rắn trong dung dịch hoặc khí bằng cách cho chất lỏng hoặc khí đi qua màng lọc, giữ lại các chất rắn Ngoài ra, kỹ thuật này cũng được sử dụng để loại bỏ vi sinh vật và ion trong dung dịch Lọc đóng vai trò quan trọng trong sản xuất dung dịch thuốc, đặc biệt là thuốc tiêm Để thực hiện quá trình lọc, cần tạo ra chênh lệch áp suất giữa hai bên màng lọc, thường áp dụng một số phương pháp nhất định.
- Tạo chênh lệch áp suất nhờ trọng lực của chính cột dung dịch cần lọc
- Tạo chênh lệch áp suất nhờ hút chân không (lọc hút)
- Tạo áp lực bằng khí nén (lọc nén)
Mỗi phương pháp lọc được phân thành các kỹ thuật khác nhau, như lọc liên tục và lọc gián đoạn, và tùy thuộc vào từng cách lọc, sẽ có những thiết bị lọc phù hợp.
1.2 Phân loại màng lọc và kỹ thuật lọc
Màng lọc có thể được chia thành hai nhóm chính dựa trên nguyên lý lọc: nhóm thứ nhất là loại lọc dựa vào đường kính lỗ xốp của màng, trong khi nhóm thứ hai là loại lọc phụ thuộc vào độ dày của lớp màng.
Loại lọc phụ thuộc vào độ dày của lớp màng lọc (depth filter) có khả năng giữ lại các tiểu phân chất rắn trong vật liệu lọc Màng lọc này sở hữu những đặc tính nổi bật giúp nâng cao hiệu quả lọc.
+ Có khả năng giữ tạp lớn
+ Có khả năng lọc bỏ các tạp có kích thước khác nhau nhiều
Loại lọc này được thiết kế để loại bỏ các dị vật thô, thực hiện chức năng lọc sơ bộ nhằm bảo vệ màng lọc tinh, bao gồm màng lọc vô khuẩn, màng lọc thẩm thấu ngược và cột trao đổi ion.
Loại màng lọc phụ thuộc vào đường kính lỗ xốp, giữ lại các tiểu phân chất rắn trên bề mặt Tuy nhiên, nhược điểm chính của màng lọc này là dễ bị tắc nghẽn Màng lọc này có một số đặc điểm nổi bật cần lưu ý.
+ Kích thước lỗ xốp của màng lọc đồng nhất hơn
+ Có khả năng kiểm tra đƣợc tính nguyên vẹn của màng
Màng lọc này được thiết kế đặc biệt để loại bỏ vi sinh vật có trong dung dịch, với kích thước lỗ xốp 0,2 mcm phù hợp cho việc lọc nước và 0,45 mcm cho các dung dịch dầu.
Phương pháp lọc màng được sử dụng để loại bỏ vi sinh vật trong quy trình sản xuất thuốc vô trùng mà không cần tiệt khuẩn sản phẩm cuối cùng Ngoài các yêu cầu về sản xuất thuốc vô khuẩn theo tiêu chuẩn GMP, việc đánh giá tính nguyên vẹn của màng lọc cũng rất quan trọng Một trong những phương pháp đánh giá này là xác định điểm sủi bọt, được thực hiện theo sơ đồ mô tả trong hình 2.1 Phương pháp này xác định áp suất tối thiểu cần thiết để không khí có thể đi qua một màng lọc ướt, với màng lọc 0,22 mcm có điểm sủi bọt tại áp suất khoảng 3,5 bar.
1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ lọc Để miêu tả đặc tính chảy của một chất lỏng qua một màng xốp dưới áp suất thủy tĩnh có thể sử dụng phương trình:
Trong công thức này, Q đại diện cho tốc độ chảy theo thể tích, A là diện tích của màng, L là độ dày của màng, P là chênh lệch áp suất hai bên màng, là độ nhớt của chất lỏng, và K là hệ số thấm của màng.
Tốc độ lọc tỷ lệ thuận với độ chênh lệch áp suất giữa hai bên màng lọc Trong quá trình lọc, lượng cặn sẽ làm tăng bề dày của màng lọc theo thời gian, dẫn đến việc giảm hệ số K do giảm độ xốp Mặc dù áp suất được giữ hằng định, tốc độ lọc sẽ giảm dần theo thời gian Để duy trì tốc độ lọc ổn định, cần phải tăng dần áp lực nén hoặc chân không.
Tốc độ lọc tỷ lệ nghịch với độ nhớt của dung dịch, theo phương trình đã nêu Khi nhiệt độ tăng, độ nhớt của dung dịch giảm, do đó, lọc nóng trở thành một phương pháp hiệu quả để tăng tốc độ lọc.
Tốc độ lọc tỷ lệ thuận với diện tích màng lọc; diện tích màng nhỏ dẫn đến lượng tạp chất tích tụ nhiều hơn, làm tăng độ dày của màng Điều này gây ra sự giảm tốc độ lọc nhanh chóng theo thời gian.
1.3.4 Hệ số thấm của màng
Hệ số thấm của màng lọc phụ thuộc vào độ xốp và diện tích bề mặt của màng, trong đó độ xốp đóng vai trò quan trọng Trong quá trình lọc, độ xốp của màng giảm dần do tạp chất làm bít kín các lỗ mao quản Sự suy giảm độ xốp này bị ảnh hưởng mạnh bởi kích thước và phân bố kích thước của tiểu phân trong dung dịch.
Diện tích bề mặt của tiểu phân ảnh hưởng lớn đến khả năng lọc, với kích thước tiểu phân tỷ lệ nghịch với đường kính của chúng Vì vậy, việc lọc các tiểu phân thô thường dễ dàng hơn so với lọc các tiểu phân mịn.
LỌC KHÍ
Quá trình lọc không khí qua màng lọc có nguồn gốc từ nghiên cứu lọc khói vào năm 1930, và ngày nay, nó trở nên thiết yếu trong việc cung cấp không khí sạch cho các phòng sạch (LAF) và sản xuất thuốc Kỹ thuật lọc khí cũng đóng vai trò quan trọng trong việc xử lý khí sử dụng trong bao bì đóng gói thuốc, đặc biệt là đối với các loại thuốc tiêm như N2 và CO2.
Quá trình lọc không khí hiệu quả phụ thuộc vào loại màng lọc và các điều kiện thực hiện Những yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giữ lại các tiểu phân trong khí bao gồm chất liệu màng, kích thước lỗ lọc, và tốc độ dòng khí.
- Hiệu ứng khuếch tán do chuyển động Brown
- Lực hút tĩnh điện giữa các tiểu phân và vật liệu lọc
- Các tiểu phân bị màng lọc chặn giữ lại
- Tiểu phân bị giữ lại do va đập vào lưới lọc (va đập do tác động của quán tính của chúng gây ra)
- Lắng đọng do lực trọng trường
2.1 Lọc không khí cấp cho xưởng sản xuất
Nhà xưởng sản xuất thuốc được chia thành nhiều khu vực, mỗi khu vực có yêu cầu điều kiện sản xuất riêng Do đó, khí cấp cho các phòng cần được lọc với các mức độ khác nhau để đảm bảo chất lượng sản phẩm.
Phòng sản xuất vô khuẩn yêu cầu tiêu chuẩn cao để duy trì điều kiện làm việc sạch sẽ, theo hướng dẫn GMP Không khí cung cấp cho phòng này phải được lọc bằng phương pháp thích hợp, thường là lọc HEPA (High Efficiency Particulate Air) Phương pháp này loại bỏ ít nhất 99,97% các tiểu phân có kích thước lớn hơn 0,3 mcm, đảm bảo không khí sạch Màng lọc HEPA được cấu tạo từ các màng đặc biệt, thường là giấy phức hợp sợi thủy tinh, gấp nếp và gắn trên các giá chất dẻo hoặc nhôm.
Tại các vị trí làm việc yêu cầu môi trường nghiêm ngặt, công việc được thực hiện trong điều kiện thổi gió lọc định hướng, nhằm tránh các dòng xoáy nhiễu không khí Điều này giúp đảm bảo môi trường làm việc được kiểm soát chặt chẽ Một ví dụ điển hình là các hệ thống LAF thổi gió vô khuẩn, rất phổ biến trong thực tế.
Các hệ thống lọc khí cần đƣợc bảo hành, bảo trì và thẩm định hiệu quả lọc theo định kỳ
Hiệu quả lọc và tính nguyên vẹn của màng lọc có thể được đánh giá thông qua việc sử dụng aerosol dioctyl phtalat Quá trình này bao gồm việc cho aerosol đi qua hệ thống lọc và sử dụng máy đếm tiểu phân để xác định số lượng tiểu phân còn lại sau khi đã qua màng lọc.
Tốc độ khí thổi định hướng cũng là một thông số cần đánh giá bằng cách sử dụng một dụng cụ đo tốc độ gió
2.2 Lọc khí nạp trong bao bì đóng gói
Khí trơ, thường là N2 hoặc CO2, được sử dụng để thay thế oxy trong bao bì đóng gói nhằm bảo quản sản phẩm Trước khi nạp khí vào bao bì, cần lọc sạch khí khỏi tạp chất cơ học và vi sinh vật trong các giai đoạn sản xuất Phương pháp lọc khí thường áp dụng là sử dụng màng lọc với kích thước lỗ xốp phù hợp.
MỘT SỐ LOẠI VẬT LIỆU LỌC
Có nhiều loại vật liệu lọc phục vụ cho các mục đích khác nhau, từ vải và bông đơn giản đến các vật liệu lọc tiêu chuẩn cao cho thuốc tiêm truyền và thuốc nhỏ mắt Bài viết này sẽ giới thiệu sơ lược về một số vật liệu lọc phổ biến.
Hình 2.2 LAF thổi gió định hướng
Lọc ở quy mô nhỏ thường sử dụng phễu và giấy lọc, với phễu được chế tạo từ nhiều loại vật liệu khác nhau như thủy tinh, chất dẻo và thép không gỉ.
Trường hợp cần lọc nóng có thể sử dụng loại phễu thành hai vỏ, sử dụng nước nóng tuần hoàn để điều nhiệt
Giấy lọc có nhiều loại và được sử dụng cho các mục đích và quy mô lọc khác nhau Để tăng tốc quá trình lọc, kỹ thuật lọc hút chân không thường được áp dụng, sử dụng phễu lọc Buchner kết hợp với bình chịu áp lực và chân không.
3.2 Lọc Seitz Để lọc ở qui mô lớn, cần sử dụng các vật liệu lọc có độ bền cơ học cao hơn so với giấy lọc
Nhiều loại vật liệu lọc đa lớp, chủ yếu chế tạo từ sợi cellulose đã đƣợc phát triển (đặc biệt hãng
Thiết bị lọc Seitz nhiều lớp, như mô tả trong Hình 2.5, bao gồm nhiều tấm lọc được gắn chắc chắn trong giá đỡ Thiết bị này hoạt động hiệu quả nhờ vào lực hút chân không hoặc áp lực nén trong quá trình lọc.
Lọc thủy tinh xốp, từng phổ biến trong sản xuất thuốc, hiện đã được các màng lọc tiêu chuẩn thay thế Đĩa lọc thủy tinh xốp, được chế tạo từ các tiểu phân thủy tinh nung ở nhiệt độ khoảng 1200°C, có dạng đĩa mỏng và kích thước lỗ xốp đa dạng, có khả năng lọc cả vi sinh vật Kích thước lỗ xốp được xác định bằng phương pháp đo điểm sủi bọt Đĩa lọc này có thể gắn trên các giá đỡ bằng sứ hoặc thủy tinh và hỗ trợ nhiều kỹ thuật lọc như lọc nhúng-hút, lọc nén và lọc hút Để đảm bảo hiệu quả, việc vệ sinh sạch sẽ sau mỗi lần sử dụng là rất quan trọng.
Hình 2.3 Lọc hút dùng phễu lọc Buchner
Hình 2.5 Lọc thủy tinh xốp
Hình 2.4 Lọc Seitz nhiều lớp lọc
Sử dụng màng lọc đã trở nên phổ biến trong sản xuất dƣợc phẩm, đặc biệt để lọc dung dịch tiêm truyền, thuốc nhỏ mắt
Màng lọc được chế tạo từ nhiều loại vật liệu khác nhau như este cellulose, nylon, teflon và polyvinyl chloride Quá trình sản xuất bao gồm hòa tan vật liệu trong dung môi, sau đó tráng thành màng mỏng và làm khô Khi khô, màng tạo thành một hệ mạng xốp ba chiều, với kích thước lỗ xốp phụ thuộc vào nhiều yếu tố, đặc biệt là điều kiện trong quá trình sấy.
Màng lọc có độ dày từ 150 đến 200 mcm, với khoảng 10^8 lỗ xốp/cm² và tổng thể tích lỗ xốp chiếm 80% Đường kính lỗ xốp đa dạng, từ 10 nm đến 10.000 nm, phục vụ cho nhiều mục đích khác nhau Khi sử dụng, màng lọc được đặt trên giá đỡ phù hợp, và kích thước lỗ xốp cùng tính nguyên vẹn của màng được kiểm tra bằng phương pháp xác định điểm sủi bọt.
1 Nhà xuất bản Y học, Kĩ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, Tập 1 và Tập 2, Hà Nội 2004
2 Leon Lachman, The Theory and practice of Industrial Pharmacy, 1986
1 Trình bày vai trò của quá trình lọc trong sản xuất thuốc
2 Trình bày các phương pháp lọc ứng dụng trong sản xuất thuốc
4 Trình bày các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình lọc.
KỸ THUẬT LÀM GIẢM VÀ PHÂN ĐOẠN KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN
VAI TRÕ CỦA YẾU TỐ KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN TRONG CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM
Quá trình này nhằm giảm kích thước tiểu phân và thu được phân đoạn kích thước tiểu phân phù hợp của các nguyên liệu, đóng vai trò quan trọng trong việc cải thiện chất lượng sản phẩm và tối ưu hóa hiệu suất sản xuất.
- Giảm kích thước tiểu phân hoạt chất làm tăng tốc độ hòa tan
- Làm cho quá trình trộn hỗn hợp thuận lợi hơn
- Giúp thu đƣợc viên có hình thức đẹp hơn, điều này đặc biệt quan trọng khi trong viên có thành phần là một chất màu
Tuy nhiên nếu kích thước tiểu phân nhỏ hơn mức cần thiết thì lại gây ra nhiều nhƣợc điểm nhƣ:
- Giảm độ bền của hoạt chất do tăng diện tích tiếp xúc với môi trường
- Nếu kích thước tiểu phân quá nhỏ (