Chương 1: TỔNG QUAN VỀ TÀI LIỆU
1.2. Tình hình đề kháng kháng sinh
1.2.2. S ự đề kháng của vi khuẩn với kháng sinh
1.2.2.2. Cơ chế đề kháng kháng sinh
Hình 1.3: Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn
Vi khuẩn phát triển nhiều cơ chế đề kháng để tạo nên đề kháng kháng sinh.
Những cơ chế chính mà các vi khuẩn dùng để chống lại tác dụng của kháng sinh được chia thành các loại sau [7], [29]:
- Khả năng gây bất hoạt của enzyme: β-lactamin, chloramphenicol,…;
- Biến đổi đích vi khuẩn của kháng sinh: β-lactamin, rifampicin, quinolon, tetracyclin,… ;
- Làm giảm hay loại trừ khả năng thấm của kháng sinh vào vi khuẩn, gọi là tính không thấm: β-lactamin, quinolon, tetracyclin,…;
- Thải trừ tích cực ra ngoài tế bào vi khuẩn: β-lactamin, tetracyclin,...
- Vi khuẩn thay đổi đường biến dưỡng làm mất tác dụng của thuốc;
- Vi khuẩn có enzyme đã bị thay đổi;
Khả năng gây bất hoạt của enzyme: vi khuẩn sản xuất enzyme có thể thay đổi hoặc làm giảm tác dụng của kháng sinh, bằng cách này chúng phá hủy hoạt tính của kháng sinh. Cơ chế này được biết đến nhiều nhất và sớm nhất với penicillinase phá hủy vòng β-lactam, biến penicillin thành penicilloic acid, làm mất tác dụng của thuốc. Chloramphenicol được biết đến với sự bất hoạt kháng sinh bởi enyme
acetyltransferase acetyl hóa 2 nhóm hydroxyl của chloramphenicol. Các kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosides và macrolides cũng bị đề kháng bằng cơ chế này.
Biến đổi đích vi khuẩn của kháng sinh: mỗi chất kháng sinh có đích tác động, điểm gắn kết khác nhau ở vi khuẩn. Các đích cho kháng sinh có thể bị thay đổi hoặc được bảo vệ bởi sự gắn kết của một protein, do đó thuốc không thể gắn vào và tác động đến vi khuẩn. Cơ chế đề kháng này xảy ra với hầu hết kháng sinh.
Kháng sinh nhóm β-lactam tác động bằng cách gắn vào cấu trúc trên thành tế bào vi khuẩn gọi là penicillin binding protein (PBP). Staphylococcus aureus đề kháng methicillin có một yếu tố di truyền gọi là SCCmec (Staphylococcal cassette chromosome mec) chứa gen meA mã hóa cho sự sản xuất một PBP biến đổi (PBP2a), không bị tác động bởi sự gắn kết của kháng sinh nhóm β-lactam. Những vi khuẩn có gen này có khả năng đề kháng nhiều kháng sinh nhóm β-lactam, ngay cả carbapenem. Fluoroquinolon hoạt động bằng cách ức chế ADN gyrase (mã hóa bởi gen gyrA và gyrB) và topoisomerase (mã hóa bởi gen parC và parE), yếu tố cần thiết cho vi khuẩn tái bản ADN. Đột biến một vùng riêng biệt của gene gyrA hoặc parC; kết quả làm thay đổi ADN gyrase hoặc topoisomerase và vì thế làm thay đổi đích tác động dẫn đến đề kháng fluoroquinolon. Kháng sinh nhóm aminoglycoside hoạt động diệt khuẩn bằng cách gắn kết với ribosome, ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn. Sự sửa đổi ribosome do đột biến ở protein S12 của tiểu đơn vị 30S dẫn đến đề kháng với nhóm kháng sinh này [24].
Làm giảm hay loại trừ khả năng thấm của kháng sinh vào vi khuẩn: đây là một cơ chế quan trọng của sự đề kháng ở vi khuẩn Gramâm. Thuốc đi vào tế bào vi khuẩn thông qua kênh ở ngoài màng, sự đột biến dẫn tới đóng hoặc làm giảm kích thước của kênh, thường đem lại đề kháng kháng sinh với mức độ thấp. Những thay đổi ở thành tế bào vi khuẩn Gram âm dẫn đến giảm hấp thu kháng sinh vào trong tế bào vi khuẩn cũng dẫn đến đề kháng. Cơ chế này xảy ra với các kháng sinh nhóm β-lactams, quinolones, aminoglycosides, sulfamethoxazole và trimetoprim [24].
Thải trừ tích cực ra ngoài tế bào vi khuẩn: hệ thống bơm thoát dòng có tác dụng chuyển kháng sinh ra ngoài, làm giảm nồng độ thuốc trong tế bào của vi
khuẩn. Trước đây, cơ chế này được biết đến như là một trong những cơ chế chính của vi khuẩn đề kháng với kháng sinh nhóm tetracycline mã hóa bởi gene Tet (Tet- pump). Hiện nay cơ chế này được đề cập đến như là một cơ chế đề kháng nhiều nhóm kháng sinh (đa đề kháng) với các bơm được mã hóa bởi các gen MefA/E (nhóm macrolides), AmrAB-OprA, MexXY-OprM và AcrD (nhóm aminoglycosides), MexAB-OprM (nhóm β-lactam),…[24].
Vi khuẩn thay đổi đường biến dưỡng làm mất tác dụng của thuốc: một số vi khuẩn kháng sulfonamides, không còn cần PABA ở ngoài tế bào nữa để tổng hợp folic acid, mà có thể sử dụng folic acid có sẵn cho quá trình biến dưỡng.
Vi khuẩn có enzyme đã bị thay đổi: enzyme bị thay đổi vẫn còn thực hiện được chức năng biến dưỡng, nhưng ít bị ảnh hưởng của thuốc so với enzyme ở vi khuẩn nhạy cảm. Ví dụ: ở vi khuẩn nhạy cảm sulfonamides, tetrahydropteroic acid synthetase có ái lực với sulfonamides cao hơn nhiều so với PABA, còn ở vi khuẩn kháng sulfonamides do đột biến thì ngược lại.
Một số cơ chế này có ở những vi khuẩn Gram dương và cả vi khuẩn Gram âm: do enzyme gây bất hoạt kháng sinh, thay đổi đích của vi khuẩn. Ngược lại tính làm giảm hay loại trừ khả năng thấm của kháng sinh chỉ thuộc về vi khuẩn Gram âm. Thật vậy, các vi khuẩn Gram dương không có màng ngoài nên rất dễ thấm ở lớp peptidoglycan, do vậy thường cho phép kháng sinh đi qua. Hiện tượng thải trừ tích cực đã được mô tả ở các vi khuẩn Gram dương như các tụ cầu: một hệ thống thải trừ thuộc ATP bơm macrolid ra khỏi tế bào vi khuẩn ở các Staphylococcus spp.
[29].
*** Sự đề kháng với một số họ kháng sinh:
Sự đề kháng với kháng sinh nhóm β-lactam chủ yếu do:
- Sự hiện diện của enzyme β-lactamase phá hủy vòng lactam,
- Hoặc sự hiện diện của các PBP biến đổi , thay thế PBP (penicillin binding protein) của vi khuẩn làm penicillin không thể gắn kết được,
- Hoặc được bơm ra ngoài với bơm được mã hóa bởi gene MexAB-OprM [24].
Sự đề kháng với kháng sinh nhóm aminoglycoside bao gồm các cơ chế:
- Vô hoạt kháng sinh bởi enzyme,
- Sửa đổi ribosome do đột biến ở protein S12 của tiểu đơn vị 30S, - Giảm sự thẩm thấu kháng sinh vào tế bào,
- Bơm thuốc ra [24], [29].
Sự đề kháng với kháng sinh nhóm macrolide, lincosamide, streptogramin - Đề kháng với macrolide do thay đổi của đích, đây là cơ chế chính của đề
kháng, có ảnh hưởng lên nhiều loại vi khuẩn như Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp.
- Khả năng bất hoạt các macrolide của enzyme, đây là một cơ chế được mô tả ở những chủng E. coli và Pseudomonas spp.
- Đề kháng với macrolide bởi thấm/tích tụ không đủ trong tế bào vi khuẩn, tính không thấm của màng vi khuẩn Gramâm với macrolide là yếu tố chính làm chúng không nhạy cảm, đó là sự đề kháng tự nhiên.
- Cơ chế thải ra các macrolide [29].
Sự đề kháng với kháng sinh nhóm quinolon
Có 3 cơ chế dẫn đến đề kháng với kháng sinh nhóm quinolone đã được mô tả:
- Enzyme biến đổi đích tác động: những biến dị làm thay đổi khả năng liên kết của đích vi khuẩn, ADN-gyrase hay topoisomerase IV, được tạo ra với những tần suất khác nhau. Cơ chế này được gặp ở cả vi khuẩn Gram âm, Gram dương và Mycobacterium spp.
- Cơ chế thải trừ tích cực các quinolon có ở E. coli, Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris.
- Sự giảm tính thấm cũng là một cơ chế hay gặp ở vi khuẩn Gram âm [29].