1.3.1. Những nghiên cứu về hiện tƣợng tăng tính thấm thành mạch Những biểu hiện lâm sàng của nhiễm dengue gợi ý rối loạn chức năng nội mô mạch máu là yếu tố chính của bệnh. Hai mươi năm qua đã có những tiến bộ đáng kể trong việc tìm hiểu cấu trúc, chức năng của tế bào nội mô và lớp glycocalyx bề mặt cũng như mối liên quan của chúng đối với tính thấm vi mạch máu [95].
Lớp glycocalyx là một phức hợp với nhiều anion của proteoglycan, glycosaminoglycans (GAG) và protein huyết tương dính bám vào chúng, nằm ở mặt trong của lớp nội mạc mạch máu. Hiện nay, lớp glycocalyx được coi là rào cản chính cho sự di chuyển của nước và các phân tử khác;
sự hạn chế di chuyển của các phân tử này tùy thuộc kích thước, hình dạng và điện tích của chúng [57]. Tuy nhiên, ảnh hưởng của bệnh nhiễm dengue trên lớp glycocalyx rất khó đánh giá. Có rất ít nghiên cứu xem xét tác động của bệnh nhiễm dengue lên cấu trúc mao mạch con người và người ta chỉ ghi nhận những thay đổi mô học nhỏ, không đặc hiệu xảy ra ở các vi mạch cũng như không có đủ bằng chứng thuyết phục virus lây nhiễm các tế bào nội mô mạch máu [88].
Glycosaminoglycan (GAG) là polysaccharide được phân bố rộng trên bề mặt tế bào và tổ hợp thành lớp glycocalyx trên bề mặt tế bào nội mô trong lòng mạch. Trong một số nghiên cứu ở động vật và các nghiên cứu bệnh sinh của những bệnh lý gây mất protein như hội chứng thận hư, hội chứng thoát mạch toàn thân như trong bệnh cảnh nhiễm trùng huyết do não mô cầu, người ta tìm thấy có sự rối loạn thành phần GAG của lớp glycocalyx gây gia tăng thanh thải các protein vào trong dịch thoát ra khỏi mao mạch [89].
Mặc dù có sự khác nhau trong cấu trúc tế bào nội mô mạch máu ở những cơ quan khác nhau, lực Starling kiểm soát tính thấm vi mạch tương tự nhau trong toàn hệ thống mạch máu và chính đặc trưng của lớp glycocalyx là yếu tố chủ yếu xác định tính thấm có chọn lọc của mạch máu.
Đối với người bình thường, các cơ chế bảo vệ tại cầu thận có khuynh hướng giữ albumin lại trong huyết tương vì vậy nước tiểu hoàn toàn không có albumin. Độ thanh thải trong nước tiểu của protein cần phải tương quan với độ thanh thải của một chất đối chứng được điều chỉnh theo tốc độ lọc cầu thận. Phương pháp tính độ thanh thải sử dụng creatinine như chất đối chứng được thiết lập trong các nghiên cứu bệnh lý thận ở trẻ em và đã cung cấp thông tin hữu ích về bệnh sinh của hiện tượng thoát mạch toàn thân trong bệnh nhiễm trùng huyết do não mô cầu [95].
Nghiên cứu trước đây của các tác giả tại Đơn vị nghiên cứu lâm sàng Đại học Oxford (OUCRU) đã chứng minh những phân tử protein có kích thước nhỏ như albumin và transferrin dễ bị ảnh hưởng bởi tình trạng tăng tính thấm thành mạch hơn những phân tử protein có kích thước lớn như immunoglobulin G (IgG). Điều này cho thấy tính chọn lọc kích thước vẫn giữ vai trò quan trọng trong hiện tượng thoát mạch liên quan với những bệnh nhiễm trùng cấp tính. Trong nghiên cứu này, có sự gia tăng bài tiết
GAG trong nước tiểu ở trẻ em bị thoát huyết tương nặng nặng, điều này cho thấy hiện tượng thoát mạch có ảnh hưởng lên lớp glycocalyx bề mặt [95].
Gần đây, một nghiên cứu khảo sát chi tiết hơn về độ thanh thải protein bằng cách sử dụng dung dịch dextran truyền vào mao mạch in vitro, nghiên cứu này không tìm thấy sự khác biệt về độ thanh thải phân tử dextran tại các thời điểm khác nhau ở những bệnh nhân nhiễm dengue có biểu hiện thoát huyết tương và cũng không có sự khác biệt so với các kết quả từ một nhóm người khỏe mạnh. Giải thích kết quả nghiên cứu này có thể do trong quá trình nhiễm dengue, protein nội sinh được di dời từ các lớp glycocalyx gây thay đổi tính thấm của màng; tuy nhiên, trong quá trình truyền dextran, các phân tử dextran có thể thay thế protein bị mất và phục hồi tạm thời tính thấm bình thường [59].
Một cách khác để khảo sát những thay đổi lớp glycocalyx ở bề mặt nội mô là nghiên cứu đặc tính của những loại protein bị mất trong quá trình nhiễm dengue. Trong ngăn dịch ngoại bào, huyết tương và dịch kẽ tồn tại ở trạng thái cân bằng động, được chia cắt bởi màng mao mạch bán thấm. Sự vận chuyển nước và các phân tử một cách thụ động qua nội mô vi tuần hoàn và chịu sự chi phối của các lực Starling, quyết định sự cân bằng giữa áp lực thủy tĩnh và áp lực keo. Nồng độ protein/ huyết tương cao hơn nồng độ protein trong dịch kẽ là yếu tố quan trọng để giữ sự cân bằng này. Kích thước, cấu hình và điện tích của các phân tử xác định sự phân bố và di chuyển của các phân tử trong ngăn ngoại bào. Các chất có trọng lượng phân tử (TLPT) nhỏ được lọc tự do, trong khi sự thanh thải (clearance) của các phân tử lớn hơn bị giảm tương ứng với kích thước phân tử.
Ngoài ra trong bệnh nhiễm dengue, không chỉ albumin bị thoát ra ngoài lòng mạch mà nhiều loại protein khác nhau cũng bị ảnh hưởng, đặc biệt các yếu tố đông máu huyết tương bản chất cũng là protein [95].
1.3.2. Những nghiên cứu về bản chất rối loạn đông máu
Jong. JB và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu cắt ngang mô tả 49 bệnh nhân nhiễm dengue. Chẩn đoán nhiễm dengue dựa trên tiêu chuẩn của TCYTTG năm 1997. Thực hiện các xét nghiệm đông máu (PT, APTT , fibrinogen và D-dimer ), antithrombin III và albumin khi bệnh nhân bớt sốt và giảm số lượng tiểu cầu thấp nhất (giai đoạn ngày 4- ngày 6 của bệnh), nhằm phân tích mối tương quan giữa các xét nghiệm đông máu (PT, APTT fibrinogen, D-dimer ) và albumin với antithrombin III trong nhiễm dengue.
Qua nghiên cứu này, các tác giả nhận thấy PT và D-dimer có tương quan tỷ lệ nghịch với AT- III, tuy nhiên albumin tương quan tỷ lệ thuận với AT- III. PT, D-dimer và AT- III có tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh nhiễm dengue [38].
Những nghiên cứu về rối loạn đông máu gần đây đã tập trung tìm kiếm bằng chứng rối loạn ba con đường chính: thiết lập đông máu, chống đông máu và tiêu sợi huyết trong tiến trình bệnh thông qua các giai đoạn khác nhau. Bảng 1.3 tóm tắt kết quả chính của các nghiên cứu này. Đã có nhiều tranh luận về vấn đề đông máu nội mạch lan tỏa có phải là bản chất nội sinh của bệnh nhiễm dengue cấp hay các rối loạn liên quan đến các chất chống đông máu và / hoặc hiện tượng tiêu sợi huyết nguyên phát.
Bảng 1.2: Biểu hiện rối loạn đông máu trong các nghiên cứu gần đây Nghiên
cứu
Cỡ mẫu Con đường tiền đông Con đường chống đông
Con đường tiêu sợi huyết
Kết luận
1.Krishnam urti 2001 [43]
- 21 trẻ sốt dengue, 8 SXH-D độ I, 30 SXH- D độ II và 9 SXH-D độ III
-PT bình thường,
APTT
-Không giảm nồng độ các yếu tố đông máu -prothrombin fragment F1.2
- Fibrinogen - D-Dimer - Plasminogen, α2 antiplasmin
Xuất huyết do hoạt hóa tiểu cầu hơn do đông máu tiêu thụ
2. Huang 2001 [36]
- 17 trẻ em và người lớn sốt dengue, 8 SXH-D/sốc dengue - 17 khỏe mạnh (nhóm chứng)
-PT bình thường, APTT: SXH-D nặng hơn sốt dengue
- tPA
- PAI-1: bình thường trong giai đoạn cấp, trong giai đoạn hồi phục - tPA/PAI-1 trong giai đoạn cấp: SXH-D/sốc dengue rối loạn nặng hơn sốt dengue
Hoạt hóa cả 2 con đường đông máu và tiêu sợi huyết:
SXH-D/sốc dengue nặng hơn sốt dengue
Nghiên cứu
Cỡ mẫu Con đường tiền đông Con đường chống đông
Con đường tiêu sợi huyết
Kết luận
3. Wills 2002 [96]
- 167 trẻ em sốc dengue làm xét nghiệm tầm soát đông máu, 48 trẻ em được khảo sát xét nghiệm đông máu chuyên sâu
- nhẹ PT - APTT - TF
- Protein S,
Protein C, AT III, liên quan tới độ nặng của sốc
Thrombomodulin , TFPI bình thường
- Fibrinogen - PAI-1
Không giống đông máu nội mạch lan tỏa (ĐMNMLT) thật sự
4.Van Gorp 2002 [86]
- 37 TE SXH-D độ III và 13 TE SXH-D độ IV
- PT (nhóm chết),
APTT
-prothrombin fragment F1.2, phức bộ thrombin-AT III
- Protein S,
Protein C
- Fibrinogen - D-Dimer - tPA, PAI-1 - PAP
Hoạt hóa hệ đông máu nhưng ít ảnh hưởng trên hiện tượng tiêu sợi huyết
5. Carlos 2005 [19]
- 239 trẻ em sốt dengue và 120 SXH-D
PT bình thường trong đa số bệnh nhân
- Fibrinogen 30 – 40%
bệnh nhân - FDP 1/5 BN
Tăng tiêu sợi huyết,không giống ĐMNMLT cổ điển
Nghiên cứu
Cỡ mẫu Con đường tiền đông Con đường
chống đông
Con đường tiêu sợi huyết
Kết luận
6.
Sosothikul 2007 [76]
- 20 trẻ em sốt dengue, 22 SXH-D - 38 trẻ em khỏe mạnh (nhóm chứng)
- PT bình thường , APTT
- phức hợp thrombin- AT III, TF, VIIa, và
yếu tố VIII
- TAFIa - Fibrinogen - nhẹ D-Dimer - tPA, PAI-1
Giống ĐMNMLT trong bệnh cảnh nhiễm trùng
7. Wills 2009 [94]
- 367 trẻ em nhiễm dengue đưa vào nghiên cứu sớm trong tiến trình bệnh, phân độ nặng thoát huyết tương theo DTHC - 40 bệnh nhân sốt do nguyên nhân khác (nhóm chứng)
- PT bình thường (không khác kết quả ở nhóm chứng)
- APTT (liên quan độ nặng thoát huyết tương, không liên quan với độ nặng xuất huyết)
- Fibrinogen (liên quan với độ nặng thoát huyết tương, không liên quan với độ nặng xuất huyết)
- FDPs âm tính hoặc dương tính yếu trong đa số BN
Không phù hợp với ĐMNMLT
Đa số tác giả nghiên cứu hiện tượng rối loạn đông máu trong bệnh nhiễm dengue nhận thấy xét nghiệm PT ít bị ảnh hưởng, thường gặp APTT kéo dài và giảm fibrinogen máu. Gần đây, tác giả Wills chứng minh APTT kéo dài và fibrinogen máu giảm liên quan với độ nặng của thoát huyết tương. Bản chất rối loạn đông máu huyết tương trong bệnh nhiễm dengue không giống hiện tượng đông máu nội mạch lan tỏa cổ điển, rối loạn đông máu có liên quan với độ nặng của thoát huyết tương. Xét nghiệm PT chỉ kéo dài trong nhóm bệnh nhân rất nặng (tử vong).
1.3.3. Những nghiên cứu về các yếu tố ảnh hưởng lên nồng độ albumin huyết thanh
Có nhiều loại protein khác nhau trong huyết tương. Albumin là loại protein tương đối dễ khảo sát, có trọng lượng phân tử trung bình và dễ bị thoát mạch trong nhiều bệnh lý gây biến đổi tính thấm thành mạch.
Albumin người là một chuỗi polypeptide đơn, gồm 585 acid amin, TLPT trung bình khoảng 66.248. Nó là một protein huyết tương với kích thước tương đối nhỏ ( so với fibrinogen có TLPT 340.000 và IgG TLPT khoảng 150.000), dễ hòa tan trong nước, tích điện âm (-17). Albumin là protein chính trong huyết tương, chiếm tỷ lệ 55-60% protein huyết tương. Nồng độ albumin huyết thanh tùy thuộc vào khối lượng albumin trong máu và thể tích huyết tương [52].
HT= huyết tương
Sơ đồ 1.2. Dược động học của albumin trong sinh lý bình thường
" Nguồn: Margarson, M. P, 1998 " [52].
HT= huyết tương. HTTĐL= Huyết tương tươi đông lạnh. NT= nước tiểu
Sơ đồ1.3. Dược động học của albumin trong tình trạng bệnh nặng
" Nguồn: Margarson, M. P, 1998 " [52].
Có nhiều cơ chế tác động lên nồng độ albumin huyết thanh. Mỗi cơ chế gây giảm albumin huyết thanh với tốc độ và mức độ khác nhau. Truyền nhiều dịch có thể gây giảm albumin với tốc độ nhanh vài giờ nhưng mức độ giảm albumin huyết thanh thường không nhiều, trừ khi đi kèm với tình trạng mất albumin ra ngoài lòng mạch. Tái phân bố albumin do thoát huyết tương ra ngoài lòng mạch có khuynh hướng giảm albumin huyết thanh chậm nhiều ngày nhưng mức độ giảm nặng. Giảm sản xuất, tăng thoái biến hay mất albumin qua đường tiêu hóa và qua lọc cầu thận có khuynh hướng gây giảm nặng nồng độ albumin huyết thanh nhưng tốc độ giảm albumin huyết thanh chậm nhiều tuần. Xuất huyết nặng không gây giảm nồng độ albumin máu tức thời, nhưng có khuynh hướng giảm nặng sau vài ngày bù dịch thay thế.
Truyền albumin hay FFP
Giảm thoái biến Tăng tổng hợp
Giảm thể tích trong lòng mạch (co mạch)
Nồng độ albumin huyết thanh
Tăng thoái biến
Giảm tổng hợp
Xuất huyết/
mất do tiết dịch Mất qua thận/
ruột
Tăng tính thấm thành mạch Giảm dẫn lưu bạch huyết
Truyền nhiều dịch
Sơ đồ1.4. Các yếu tố ảnh hưởng albumin máu trong bệnh nặng " Nguồn: Margarson, M. P, 1998 " [52]
Trong diễn biến của bệnh nhiễm dengue có nhiều yếu tố góp phần gây giảm albumin máu:
- Tình trạng tăng tính thấm thành mạch gây thoát huyết tương vào mô kẽ, là yếu tố sinh lý bệnh đặc trưng của bệnh nhiễm dengue.
- Tình trạng xuất huyết với nhiều mức độ khác nhau do rối loạn đông máu. Xuất huyết góp phần gây giảm albumin máu do thoát các thành phần của máu ra ngoài lòng mạch, trong đó có albumin.
- Tình trạng pha loãng máu do bệnh nhân được hồi sức bằng dịch truyền, đặc biệt ở giai đoạn nặng và giai đoạn tái hấp thu dịch.
1.3.4. Những nghiên cứu giá trị tiên lƣợng của albumin máu trong các bệnh lý nặng khác
Albumin huyết thanh là một yếu tố tiên lượng trong nhiều bệnh lý khác nhau. Một nghiên cứu gần đây cho thấy albumin huyết thanh có thể là một trong những yếu tố tiên đoán tử vong trong những bệnh cảnh nặng [60]. Nó có thể gây tăng OR chết từ 24-56% khi albumin huyết thanh giảm 2,5g/L [60]. Những nghiên cứu lớn trong cộng đồng cũng cho thấy có mối liên quan giữa nồng độ albumin huyết thanh thấp và sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh nặng và tử vong. Trong các nghiên cứu trên những bệnh nhân đang nằm viện, giảm albumin máu có liên quan với gia tăng thời gian nằm viện, tỷ lệ biến chứng và tỷ lệ tử vong cao hơn. Trong một nghiên cứu, người ta nhận thấy nồng độ albumin huyết thanh <34g/L liên quan tỷ lệ tử vong 30 ngày là 24,6%. Tỷ lệ này gia tăng tới 62% nếu nồng độ albumin huyết thanh
<20g/L [60], [84].
Giá trị tiên lượng của albumin huyết thanh ở các bệnh nhân nặng cũng được báo cáo trong nhiều nghiên cứu. Nồng độ albumin huyết thanh thấp liên quan với gia tăng thời gian ở Khoa hồi sức tích cực và tỷ lệ biến chứng như phụ thuộc vào máy thở và tỷ lệ nhiễm trùng bệnh viện cao [99]. Theo
dõi khuynh hướng biến đổi albumin máu hàng ngày là công cụ hữu ích tiên đoán khả năng cai máy thở.
Những bệnh nhân tử vong có nồng độ albumin huyết thanh thấp hơn những bệnh nhân sống. Kết quả từ một nghiên cứu cho thấy những bệnh nhân tử vong có nồng độ albumin huyết thanh thấp lúc nhập viện và giảm nhanh sau 24-48 giờ đầu [99].
Ngoài ra, đối với những bệnh nhân nằm lâu ở Khoa hồi sức tích cực (> 7 ngày), có sự khác biệt đáng kể về nồng độ albumin huyết thanh giữa bệnh nhân sống và tử vong [99].
Trong vài nghiên cứu, albumin huyết thanh được dùng để đánh giá tình trạng dinh dưỡng của bệnh nhân [8]. Một số tác giả cho rằng albumin truyền tỉnh mạch có thể có lợi trong việc giảm tỷ lệ tử vong [15]. Nhìn chung hiện nay đa số nghiên cứu chấp nhận albumin huyết thanh không phải là yếu tố tin cậy để đánh giá tình trạng dinh dưỡng của bệnh nhân.
Mối liên quan giữa giảm albumin huyết thanh với độ nặng của bệnh và dự hậu xấu đã được công bố trên nhiều nghiên cứu. Mặc dù có mối liên quan rõ giữa nồng độ albumin huyết thanh và tiên lượng bệnh nhưng trong nhiều nhóm bệnh nhân, độ nhạy và độ đặc hiệu của tình trạng giảm albumin máu rất yếu trong tiên đoán tử vong [63].
Xét nghiệm albumin huyết thanh ít có giá trị tiên lượng đối với bệnh nhân nặng nếu được xem xét đơn độc. Theo dõi nồng độ albumin huyết thanh trong tiến trình bệnh có thể hữu ích hơn. Sau một biến cố nặng, nồng độ albumin huyết thanh có khuynh hướng giảm và sau đó gia tăng trở lại khi bệnh nhân hồi phục. Ở những bệnh nhân không hồi phục, nồng độ albumin máu tiếp tục giảm thấp. Khuynh hướng này được ghi nhận bằng sự khác nhau về nồng độ albumin huyết thanh giữa những bệnh nhân tử vong và bệnh nhân sống [60].
Nồng độ albumin huyết thanh thấp là hậu quả của một tiến trình bệnh lý và điều trị thành công bệnh gốc sẽ dẫn tới hồi phục dần dần nồng độ albumin huyết thanh [14].
1.3.5. Những nghiên cứu biến đổi albumin máu trong bệnh nhiễm dengue
Tổng quan y văn trong nước về bệnh nhiễm dengue hầu như không có nghiên cứu đề cập vấn đề biến đổi albumin máu liên quan với tăng tính thấm thành mạch hay rối loạn đông máu. Vấn đề biến đổi albumin máu trong bệnh nhiễm dengue cũng ít được nghiên cứu ở nước ngoài.
Bridget A Wills và cộng sự (2004) khảo sát nồng độ trong huyết tương và hệ số thanh thải của những protein có kích thước và tích điện khác nhau (albumin, traferrin và IgG) ở 48 trẻ bị hội chứng sốc dengue và nhóm chứng khỏe mạnh. Tác giả này nhận thấy nồng độ trong huyết tương của cả 3 loại protein đều giảm kèm gia tăng độ thanh thải trong nước tiểu. Loại protein có kích thước nhỏ bị ảnh hưởng nhiều hơn loại protein có kích thước lớn [95].
Carlos A.A.Brito (2007) khảo sát ý nghĩa của xét nghiệm albumin máu giúp phát hiện tình trạng tăng tính thấm thành mạch trong bệnh nhiễm dengue. 14 bệnh nhân nhiễm dengue được theo dõi DTHC và albumin máu mỗi ngày. Siêu âm và X quang ngực cũng được thực hiện. 8/14 (57%) có cô đặc máu (DTHC> 20%). Giảm albumin xảy ra 10/14 (71%) trường hợp.
Giảm albumin máu giúp phát hiện 6/14 (43%) bệnh nhân không có cô đặc máu. Sử dụng giá trị albumin máu làm tăng độ nhạy phát hiện tình trạng thoát huyết tương trong bệnh nhiễm dengue. Giá trị albumin máu của bệnh nhân nhiễm dengue là 31,4 ± 4,6g/L. Giảm albumin máu được định nghĩa khi albumin máu ≤34 g/L [16].