CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.2. Tính an toàn của vắc xin Nanocovax
3.2.3. Biến cố bất lợi ngoài dự kiến, biến cố cần thăm khám y khoa và biến cố bất lợi nghiêm trọng
Bảng 3.9. Tỷ lệ có biến cố bất lợi ngoài dự kiến theo mức độ và liên quan đến sản phẩm nghiên cứu
AEs ngoài dự kiến bất kỳ
Giả dược (n= 4.223)
VXNC (n= 9.043)
Tổng
(n= 13.266) p
SL % SL % SL %
Biến cố bất lợi bất kỳ 376 8,9 694 7,7 1.070 8,01 0,02a
Liên quan
Chắc chắn 7 0,17 38 0,42 45 0,34 0,02a Nhiều khả năng 7 0,17 14 0,15 21 0,16 0,99a Có thể có 72 1,7 134 1,48 206 1,55 0,33a Ít 32 0,76 86 0,95 118 0,89 0,32a Không 258 6,11 422 4,67 680 5,13 0,001a
Mức độ nặng
Nhẹ 306 7,25 562 6,21 868 6,54 0,03a Trung bình 49 1,16 99 1,09 148 1,11 0,72a Nặng 14 0,33 29 0,32 43 0,32 0,99a Đe dọa tính mạng 7 0,17 4 0,04 11 0,08 0,04b
a Kiểm định Khi bình phương b Kiểm định Fisher exact
Tỷ lệ AE ngoài dự kiến là 8,01%, nhóm tiêm vắc xin (7,7%) thấp hơn so với tiêm giả dược (8,9%), sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Hầu hết AE không liên quan đến SPNC (5,13%). Tuy nhiên tỷ lệ AE ngoài dự kiến chắc chắn liên quan đến VXNC là 0,42% cao hơn so với sử dụng giả dược là 0,17%, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p<0,05.
Xét theo mức độ nặng, chủ yếu AE ngoài dự kiến có mức độ nhẹ, gặp ở 6,21% (562/9043) nhóm tiêm VXNC và 7,25% (306/4223) ở nhóm giả dược.
AE ngoài dự kiến đe dọa tính mạng gặp ở 04 đối tượng (0,04%) nhóm tiêm VXNC thấp hơn so với 07 đối tượng (0,17%) nhóm tiêm giả dược, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p<0,05. AE ngoài dự kiến mức độ nặng gặp ở 29 đối tượng (0,32%) ở nhóm tiêm VXNC và 14 đối tượng (0,33%) nhóm giả dược.
Bảng 3.10. Tỷ lệ biến cố bất lợi ngoài dự kiến cần thăm khám y khoa theo mức độ và liên quan đến sản phẩm nghiên cứu
Biến cố bất lợi ngoài dự kiến cần thăm
khám y khoa
Giả dược (n= 4.223)
VXNC (n= 9.043)
Tổng
(n= 13.266) p
SL % SL % SL %
Biến cố bất lợi bất kỳ cần thăm khám y khoa (MAAE)
212 5,02 374 4,13 586 4,41 0,023a
Liên quan
Chắc chắn 55 1,30 118 1,30 173 1,30 0,999a Nhiều khả
năng 6 0,14 7 0,08 13 0,09 0,37a Có thể có 19 0,45 40 0,44 59 0,44 0,999a Ít 10 0,24 36 0,40 46 0,35 0,156a Không 122 2,89 173 1,91 295 2,22 0,005a Mức
độ nặng
Nhẹ 167 3,95 306 3,38 473 3,57 0,108a Trung bình 29 0,67 41 0,45 70 0,52 0,094a Nặng 10 0,24 23 0,25 33 0,25 0,999a Đe dọa tính
mạng 6 0,14 4 0,04 10 0,07 0,084b
a Kiểm định Khi bình phương b Kiểm định Fisher exact
Trong số 13.266 đối tượng tham gia nghiên cứu có 586 biến cố bất lợi ngoài dự kến cần thăm khám y tế chiếm tỷ lệ là 4,41%. Trong đó tỷ lệ gặp ở nhóm tiêm giả dược là 5,02% cao hơn so với nhóm tiêm VXNC là 4,13%, sự
khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Xét theo mức độ liên quan, hầu hết các MAAE là không liên quan chiếm 2,22%, tỷ lệ MAAE chắc chắn liên quan giữa nhóm tiêm vắc xin và giả dược là tương nhau (1,30%). Xét theo mức độ nặng, hầu hết các MAAE là mức độ nhẹ (3,57%), không có sự khác biệt thống kê giữa nhóm tiêm VXNC và nhóm tiêm giả dược (p>0,05). Có 10 MAAE mức độ đe dọa tính mạng, trong đó 06 ở nhóm giả dược (0,14%) và 04 ở nhóm vắc xin (0,04%).
Bảng 3.11. Tỷ lệ các biến cố bất lợi ngoài dự kiến cần thăm khám y khoa hay gặp và mức liên quan đến sản phẩm nghiên cứu
Mối liên quan đến SPNC Giả dược (n=4.223)
VXNC (n=9.043)
Tổng (n=13.266) COVID-19 114 (2,70) 146 (1,61) 260 (1,96)
Không liên quan 107 (2,53) 139 (1,54) 246 (1,85) Ít liên quan 1 (0,02) 2 (0,02) 3 (0,02) Có thể liên quan 6 (0,14) 5 (0,06) 11 (0,08) Đau tại chỗ tiêm 51 (1,21) 111 (1,23) 162 (1,22)
Ít liên quan 0 1 (0,01) 1 (0,01)
Có thể liên quan 2 (0,05) 3 (0,03) 5 (0,04) Rất có khả năng liên quan 0 1 (0,01) 1 (0,01) Chắc chắn liên quan 49 (1,16) 106 (1,17) 155 (1,17) Nhạy cảm tại chỗ tiêm 19 (0,45) 54 (0,60) 73 (0,55)
Có thể liên quan 1 (0,02) 2 (0,02) 3 (0,02) Rất có khả năng liên quan 2 (0,05) 2 (0,02) 4 (0,03) Chắc chắn liên quan 16 (0,38) 50 (0,55) 66 (0,50)
Mệt mỏi 20 (0,47) 34 (0,38) 54 (0,41)
Ít liên quan 6 (0,14) 14 (0,16) 20 (0,15) Có thể liên quan 14 (0,33) 18 (0,20) 32 (0,24) Rất có khả năng liên quan 0 1 (0,01) 1 (0,01) Chắc chắn liên quan 0 1 (0,01) 1 (0,01)
Ớn lạnh 5 (0,12) 21 (0,23) 26 (0,20)
Ít liên quan 1 (0,02) 3 (0,03) 4 (0,03)
Mối liên quan đến SPNC Giả dược (n=4.223)
VXNC (n=9.043)
Tổng (n=13.266) Có thể liên quan 4 (0,09) 13 (0,14) 17 (0,13) Rất có khả năng liên quan 0 2 (0,02) 2 (0,02) Chắc chắn liên quan 0 3 (0,03) 3 (0,02)
Đau khớp 9 (0,21) 13 (0,14) 22 (0,17)
Không liên quan 1 (0,02) 3 (0,03) 4 (0,03) Ít liên quan 1 (0,02) 4 (0,04) 5 (0,04) Có thể liên quan 5 (0,12) 4 (0,04) 9 (0,07) Rất có khả năng liên quan 2 (0,05) 0 2 (0,02) Chắc chắn liên quan 0 1 (0,01) 1 (0,01)
Đau cơ 10 (0,24) 18 (0,20) 28 (0,21)
Không liên quan 0 1 (0,01) 1 (0,01)
Ít liên quan 2 (0,05) 3 (0,03) 5 (0,04) Có thể liên quan 7 (0,17) 13 (0,14) 20 (0,15) Rất có khả năng liên quan 0 1 (0,01) 1 (0,01) Chắc chắn liên quan 1 (0,02) 0 1 (0,01)
Đau đầu 6 (0,14) 19 (0,21) 25 (0,19)
Không liên quan 0 2 (0,02) 2 (0,02)
Ít liên quan 1 (0,02) 3 (0,03) 4 (0,03) Có thể liên quan 5 (0,12) 8 (0,09) 13 (0,10) Rất có khả năng liên quan 0 3 (0,03) 3 (0,02) Chắc chắn liên quan 0 3 (0,03) 4 (0,02)
Ngứa 5 (0,12) 11 (0,12) 16 (0,12)
Có thể liên quan 0 1 (0,01) 1 (0,01)
Chắc chắn liên quan 5 (0,12) 10 (0,11) 15 (0,12) Tăng huyết áp 10 (0,24) 40 (0,44) 50 (0,38) Không liên quan 1 (0,02) 7 (0,08) 8 (0,06) Ít liên quan 5 (0,12) 22 (0,24) 27 (0,20) Có thể liên quan 4 (0,09) 10 (0,11) 14 (0,11) Rất có khả năng liên quan 0 1 (0,01) 1 (0,01)
Nhận xét: AE phải khám y tế (MAAE) hay gặp xuất hiện với tần số thấp và tương đương giữa hai nhóm giả dược và VXNC, phổ biến nhất là mắc
COVID-19 chiếm 1,96% (260/13.266), trong đó nhóm tiêm giả dược là 2,70%
và 1,61% ở nhóm tiêm VXNC. Phần lớn đối tượng mắc COVID-19 cần đi khám y tế, được đánh giá là không liên quan đến SPNC (1,85%). Ít gặp hơn là đau tại chỗ tiêm (1,21% và 1,23%); nhạy cảm đau chỗ tiêm (0,45% và 0,60%); mệt mỏi (0,47% và 0,38%) và tăng huyết áp (0,24% và 0,44%). Mức độ chắc chắn liên quan hoặc rất có khả năng liên quan đến VXNC thì nhóm giả dược thấp hơn so với nhóm VXNC là: Nhạy cảm đau chỗ tiêm 0,43% so với 0,57%; Ớn lạnh sau tiêm: 0% so với 0,05%; Mệt mỏi: 0% so với 0,02%; Tăng huyết áp:
0% so với 0,12%.
Bảng 3.12. Tỷ lệ biến cố bất lợi nghiêm trọng theo mức độ liên quan đến sản phẩm nghiên cứu
Phân loại SAE
Giả dược (n= 4.223)
VXNC (n= 9.043)
Tổng
(n=13.266) p
SL % SL % SL %
SAE bất kỳ 63 1,49 73 0,81 136 1,02 0,001a
Liên quan
Chắc chắn 0 0 0 0 0 0
Nhiều khả năng 0 0 0 0 0 0
Có thể có 1 0,02 3 0,03 4 0,03 0,999b
Ít 0 0 0 0 0 0
Không 62 1,47 69 0,76 131 0,98 0,001a
Không rõ 0 0 1 0,01 1 0,007
a Kiểm định Khi bình phương b Kiểm định Fisher exact
Kết quả bảng trên cho thấy trong 13.266 đối tượng sử dụng SPNC, có 136 SAE bất kỳ liên quan SPNC chiếm 1,02%, trong đó tỷ lệ SAE ở nhóm tiêm giả dược (1,49%) cao hơn với nhóm tiêm VXNC (0,81%), sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p<0,001. Có 04 SAE có thể liên quan SPNC, gồm 03 SAE thuộc nhóm tiêm VXNC, chiếm 0,03% (3/9043) và 01 SAE nhóm giả dược,
chiếm 0,02% (1/4223). Hầu hết là không liên quan với SPNC: 62/63 trường hợp nhóm giả dược và 69/73 trường hợp nhóm VXNC.
Mô tả 02 trong số 04 ca SAE có thể liên quan đến SPNC Trường hợp thứ nhất:
- Họ và tên viết tắt: N.Đ.H Năm sinh: 28/7/1996 Giới tính: Nam - Mã số nghiên cứu: NNG27-01-00424
- SPNC được tiêm: Nanocovax 25 mcg
- Tiền sử: Đối tượng có tiền sử dị ứng với thuốc Betalactam và Quinolon (mức độ nhẹ, không khó thở).
Quá trình tham gia nghiên cứu:
Ngày 07/6/2021, sau khi được tư vấn các thông tin về nghiên cứu, đối tượng đã đồng ý tham gia vào nghiên cứu và tự nguyện ký phiếu chấp thuận đồng ý tham gia nghiên cứu.
Ngày 12/6/2021, đối tượng đã được thực hiện thăm khám V1 theo quy trình nghiên cứu sau khi đồng ý tham gia nghiên cứu, cụ thể:
Thăm khám trên lâm sàng: không có triệu chứng bất thường,
Các chỉ số sinh tồn: Nhịp thở 18 lần/phút; Nhịp tim 60 lần/phút; Huyết áp đo lần 1 là 135/58 mmHg, đo lần 2 là 111/58, không sốt (36,60C).
Ngày 12/6/2021, dựa trên các thông tin khai báo của đối tượng tại mục tiền sử y khoa, thăm khám lâm sàng của nghiên cứu viên và các kết quả xét nghiệm, đối tượng được nhận vào nghiên cứu. Tại lần thăm khám V2 trước khi tiêm SPNC (vắc xin hoặc giả dược), các chỉ số sinh tồn của đối tượng bình thường, không sốt, không ho, không có triệu chứng bất thường.
Vào lúc 15h39 ngày 12/6/2021, đối tượng được tiêm sản phẩm nghiên cứu (vắc xin liều 25 mcg hoặc giả dược). Sau khi tiêm xong đối tượng được theo dõi chăm sóc tại phòng Theo dõi sau tiêm. Đến 15 giờ 54 phút ngày 12/06/2021 (sau tiêm 15 phút), đối tượng bắt đầu xuất hiện các triệu chứng của phản ứng phản vệ.
Diễn biến SAE:
15 giờ 54 phút ngày 12/6/2021 (sau tiêm sản phẩm nghiên cứu 15 phút), đối tượng có biểu hiện hoa mắt, chóng mặt, khó thở, thở nhanh, tần số 25 - 26 lần/phút; da niêm mạc tái, nhợt nhạt, vã mồ hôi, chân tay lạnh. Sau đó đối tượng có biểu hiện khô môi, khát nước, mạch nhanh 123 lần/ phút, huyết áp 134/57 mmHg, SpO2 95%, không có biểu hiện ban và mề đay trên da. Sau đó tiếp tục diễn biến với đau đầu, đau quặn bụng, buồn nôn, da nêm mạc tím tái.
Chẩn đoán: Phản ứng phản vệ độ 2 sau tiêm VXNC Nanocovax.
Ngay thời điểm đó, đối tượng được xử trí: cho nằm đầu cao, thở oxy gọng kính 4 lít/phút và sử dụng thuốc:
1. Dimedrol 10mg x 1 ống, tiêm tĩnh mạch chậm 2. Solumedrol 40mg x 1 lọ, tiêm tĩnh mạch chậm 3. Adrenalin 1mg x 1 ống, tiờm bắp thịt ẵ ống
4. Huyết thanh mặn 0,9% 500ml x 1 chai, truyền tĩnh mạch 50 giọt/ phút, Đến 16h00 ngày 12/06/2021, đối tượng đỡ hoa mắt, chóng mặt, hết đau đầu, buồn nôn, không còn đau bụng, da môi hồng, chân tay ấm dần, hết khó thở, thở đều, rì rào phế nang hai phổi êm, Mạch 75 lần/ phút, huyết áp 114/56 mmHg, SpO2 99%. Sau đó, tiếp tục được truyền dịch và theo dõi, Đến 17h00 ngày 12/6/2021, đối tượng tỉnh táo hoàn toàn, không có triệu chứng khó chịu nào, da niêm mạc bình thường, mạch 70 lần/phút, huyết áp 110/60 mmHg. Đối tượng được ở lại theo dõi đến hết ngày 13/6/2021.
Dựa trên các thông tin thu thập từ quá trình tiếp cận bệnh án, nghiên cứu viên kết luận SAE “Phản ứng phản vệ độ 2” có liên quan đến việc tiêm sản phẩm nghiên cứu.
Nhóm nghiên cứu đã gửi thông tin ban đầu về SAE này tới Nhà tài trợ Nanogen vào lúc 17 giờ 42 phút ngày 12/6/2021 và Hội đồng đạo đức (HĐĐĐ) Học viện Quân y lúc 17 giờ 48 phút ngày 12/06/2021 với tên chẩn đoán SAE
lần đầu “Phản ứng phản vệ mức độ 2”. Nhóm nghiên cứu hoàn thiện Báo cáo SAE lần đầu (Báo cáo cuối cùng) gửi tới HĐĐĐ các cấp theo đúng quy định.
Kết luận: Phản ứng phản vệ mức độ 2, có thể liên quan đến SPNC.
Trường hợp thứ hai
- Họ và tên viết tắt: Đ.T.P.A Năm sinh: 08/8/1984 Giới tính: Nữ - Mã số nghiên cứu: NNG27-04-00142
- SPNC được tiêm: Giả dược
- Tiền sử: không ghi nhận bất thường Quá trình tham gia nghiên cứu:
Ngày 01/7/2021, tại điểm nghiên cứu Trung tâm y tế huyện Văn Lâm, Hưng Yên, đối tượng đã đồng ý tham gia vào nghiên cứu và tự nguyện ký phiếu chấp thuận tham gia vào nghiên cứu. Tình nguyện viên được thăm khám V1 theo quy trình nghiên cứu và được đánh giá đáp ứng đủ tiêu chuẩn nhận vào nghiên cứu. Tại lần khám V2, trước khi tiêm SPNC các chỉ số sinh hiệu của đối tượng bình thường, không sốt, không có triệu chứng bất thường.
Vào 12h35 phút ngày 02/07/2021, đối tượng được tiêm sản phẩm nghiên cứu. Theo dõi sau tiêm trong 60 phút không có AE nào xuất hiện, chỉ số sinh tồn: Nhịp thở: 19 lần/phút, Nhịp tim: 72 lần/phút; Huyết áp: 110/70 mmHg, không sốt (37,00C).
Diễn biến SAE:
Lúc 18h00 ngày 02/7/2021, đối tượng bắt đầu xuất hiện các triệu chứng:
ngứa, nổi ban, sẩn đỏ lúc đầu ở tay, chân sau ở toàn thân, không sốt, không đau đầu, đối tượng liên hệ với cán bộ y tế Trung tâm Y tế xã Lạc Hồng và được theo dõi, chỉ định dùng thuốc:
1. Loratadin 10mg x 10 viên, ngày uống: Sáng 1 viên, tối 1 viên 2. Clopheniramin 4mg x 10mg, ngày uống: Sáng 1 viên, tối 1 viên
Các ngày tiếp theo, đối tượng vẫn dùng thuốc theo đơn.
Đến 8h00 ngày 07/7/2021, đối tượng ngứa nhiều hơn, xuất hiện các ban, dát sẩn rải rác khắp người kèm đau tại chỗ tiêm, Tình nguyện viên báo tình trạng bệnh với Trạm Y tế xã Lạc Hồng và được đưa lên Trung tâm Y tế theo dõi và điều trị tại khoa HSCC - Trung tâm Y tế huyện Văn Lâm với chẩn đoán Qua thăm khám thấy: đối tượng tỉnh, tiếp xúc được, mạch: 90 lần/phút, nhiệt độ: 370C, huyết áp: 120/80 mmHg, nhịp thở 20 lần/phút, da rải rác các ban, dát sẩn đỏ ngứa khắp người, không phù, không xuất huyết dưới da.
Chẩn đoán: theo dõi phản ứng dị ứng mức độ 2 sau tiêm SPNC.
Đối tượng được chỉ định làm các xét nghiệm CLS và dùng thuốc:
1. Natriclorid 0,9% 500 ml x 1 chai, truyền tĩnh mạch
2. Preforin Injection (methyl prednisolon) 40 mg x 1 lọ, tiêm tĩnh mạch 3. Dimedrol 10 mg/ml x 1ml x 4 ống, tiêm bắp 14 giờ, 20 giờ
Sau khi xử trí, 16h30 phút ngày 07/7/2021, đối tượng đỡ ngứa, ban đỏ rải rác ít, toàn trạng bình thường. Đối tượng được hướng dẫn tiếp tục theo dõi và điều trị tại nhà dưới sự giám sát và theo dõi của Trạm y tế xã Lạc Hồng, huyện Văn Lâm. Sau đó đối tượng ổn định, hết ban, hết ngứa và không dùng thuốc gì.
Kết luận: Theo dõi phản ứng dị ứng mức độ 2, có thể liên quan đến SPNC.