4.3. Một số thay đổi bất thường của thai nhi và trẻ sơ sinh trên thai phụ nhiễm rubella
4.3.1. Thay đổi trên siêu âm thai và thai nhi
Trong số 777 phụ nữ mang thai, tỷ lệ phụ nữ mang thai 5 tuần nhiễm rubella là 40,8%, tuổi thai từ 6 - 12 tuần là 60,8%, tuổi thai từ 13 - 18 tuần là 77,7%. Như vậy, vấn đề đặt ra cho các nhà sản khoa là tư vấn cho các bà mẹ bị nhiễm rubella và có quyết định xử trí phù hợp cho các bà mẹ bị nhiễm rubella. Theo các tài liệu trên thế giới và trong nước, tỷ lệ thai nhi bị nhiễm
rubella khi bà mẹ bị nhiễm rubella trước 12 tuần rất cao từ 80 - 90%, tư vấn cho các bà mẹ nên đình chỉ thai nghén. Tuy nhiên, khi bà mẹ mang thai bị nhiễm rubella tuổi thai từ 13 - 18 tuần, tư vấn cho các bà mẹ nên tiếp tục giữ thai hay đình chỉ thai nghén là vấn đề cần quan tâm và bàn luận. Tại BVPSTW, chúng tôi bắt đầu áp dụng phương pháp chọc ối để chẩn đoán thai nhi bị nhiễm rubella bằng kỹ thuật PCR - realtime, qua đó giúp chúng tôi chẩn đoán sớm thai nhi bị nhiễm rubella, để có thái độ xử trí đúng đắn và kịp thời.
Mặt khác, chúng tôi kết hợp với siêu âm phát hiện các bất thường trên thai nhi để có hướng xử trí cho phù hợp. Kết quả nghiên cứu của tôi, có 116 trường hợp đình chỉ thai nghén dưới 16 tuần cho nên chưa phát hiện được các bất thường trên siêu âm, còn lại 661 phụ nữ mang thai được siêu âm (đủ thời gian mang thai ≥ 18 tuần để có thể có kết quả siêu âm). Kết quả cho thấy, tỷ lệ thai nhi bị teo nhãn cầu chiếm 1,4%, đục thủy tinh thể chiếm 1,2%. Tỷ lệ thai nhi có bất thường về tim mạch chiếm 10,3%, hẹp động mạch phổi ngoại biên chiếm 9,4%. Tỷ lệ thai nhi có chu vi vòng đầu nhỏ chiếm 9,4%, gan to chiếm 1,5%. Kết quả của tôi cho thấy 8 trường hợp (1%) phát hiện ruột non tăng âm vang. Tuy nhiên, không thể dựa hoàn toàn vào siêu âm để chẩn đoán thai nhi nhiễm rubella vì siêu âm là dấu hiệu không đặc hiệu để chẩn đoán khi phát hiện dị tật, trong một số trường hợp nhiễm vi rút khác thai nhi cũng bị dị tật.
Mặt khác, tùy theo trình độ và kỹ năng siêu âm để có thể phát hiện các dị tật.
Kết quả của tôi phát hiện dị tật bẩm sinh trên siêu âm thấp, một phần là đình chỉ thai nghén ở tuổi thai còn bé nên chưa phát hiện các dị tật bẩm sinh, các dị tật tim mạch, dị tật về mắt, chu vi vòng đầu bé, thai chậm phát triển trong tử cung thường biểu hiện ở những tháng cuối của thai kỳ. Trên thế giới, có một số nghiên cứu phát hiện các dị tật khi thai nhi bị nhiễm vi rút rubella, như hẹp động mạch phổi, dị tật tim, chu vi vòng đầu bé, đục thủy tinh thể, ruột non
tăng âm vang..., tuy nhiên không đặc hiệu. Ở Việt Nam, chưa có công trình nghiên cứu nào, nên tôi không có số liệu để so sánh.
4.3.2. Đình chỉ thai nghén
Trong số 777 bà mẹ mang thai, có 636 bà mẹ được đình chỉ thai nghén, kết quả nghiên cứu của tôi cho thấy tuổi thai các bà mẹ khi mang thai bị nhiễm rubella phải đình chỉ thai nghén lúc 5 tuần tuổi chiếm tỷ lệ 85,7%, từ 6 - 12 tuần chiếm 78,9% và từ 13 - 18 tuần chiếm 83,9%, như vậy, trong nghiên cứu của tôi tỷ lệ đình chỉ thai nghén rất cao, đặc biệt tuổi thai bị nhiễm rubella trong vòng 12 tuần đầu. Kết quả nghiên cứu của tôi cho thấy tỷ lệ tuổi thai thời điểm đình chỉ thai nghén dưới 12 tuần chiếm tỷ lệ 13,5%, từ 13 - 18 tuần chiếm 45,3% và trên 18 tuần chiếm 41,2%. Theo tác giả Hoàng Thị Thanh Thủy, tuổi thai thời điểm đình chỉ thai nghén hay gặp nhất ở nhóm 17 - 21 tuần chiếm 44,5% [10], trong nghiên cứu của tôi phù hợp với tác giả này.
Kết quả nghiên cứu của tôi cho thấy tỷ lệ thai phụ có triệu chứng sốt, có phá thai chiếm tỷ lệ 92,4%, cao hơn thai phụ không sốt 62,8%, sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê với p = 0,001. Tỷ lệ thai phụ có triệu chứng phát ban, có phá thai chiếm tỷ lệ 94,5% cao hơn thai phụ không phát ban 12,5%, sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê với p = 0,001. Tỷ lệ thai phụ có triệu chứng nổi hạch, có phá thai chiếm tỷ lệ 98,3% cao hơn thai phụ không nổi hạch 68,5%, sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê với p = 0,001. Tỷ lệ thai phụ có cả 3 triệu chứng sốt, phát ban và nổi hạch, có phá thai chiếm tỷ lệ 98,7% cao hơn thai phụ không có cả 3 triệu chứng 68,6%, sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê với p = 0,001.
Trong nghiên cứu này cho thấy, tỷ lệ thai phụ có kháng thể IgM dương tính, có phá thai chiếm tỷ lệ 97,7%, cao hơn thai phụ có kháng thể IgM âm tính, có phá thai 48,0%, sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê với p = 0,001.
Tỷ lệ thai phụ có kháng thể IgG dương tính, có phá thai chiếm tỷ lệ 84,7% cao hơn thai phụ có kháng thể IgG âm tính, có phá thai 69,1%, sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê với p = 0,001.
Tỷ lệ thai phụ có cả IgM và IgG dương tính, có phá thai chiếm tỷ lệ 97,5% cao hơn thai phụ có IgM và IgG âm tính, có phá thai 57,6%, sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê với p = 0,001. Có 175 thai phụ có biểu hiện lâm sàng như sốt, phát ban, nổi hạch nhưng xét nghiệm IgG và IgM âm tính mà đình chỉ thai nghén chiếm 57,6% là do tâm lý người bệnh lo lắng và tự nguyện, mặc dù được chúng tôi và hội đồng giáo sư tại trung tâm chẩn đoán trước sinh Bệnh viện Phụ sản Trung ương tư vấn.
Trong số 636 thai phụ được phá thai thì có 56 phụ nữ mang thai được xác định là sơ nhiễm (có IgG âm và IgM dương) và tất cả được phá thai 100%.
Trong số 636 thai phụ phá thai, có 262 thai phụ đình chỉ thai nghén ở thời điểm tuổi thai trên 18 tuần chiếm 41,2%, vì những lý do khác nhau, chúng tôi lấy xét nghiệm máu cuống rốn 132 thai nhi sau phá thai cho thấy tỷ lệ thai nhi bị nhiễm rubella 40 trường hợp (xét nghiệm IgM dương tính) chiếm 30,3%. Trong nghiên cứu này, tỷ lệ thai nhi bị nhiễm rubella chỉ chiếm 30,3%, có thể lý giải là tỷ lệ phụ nữ mang thai bị nhiễm rubella được đình chỉ thai nghén tập trung chủ yếu từ 13 đến 18 tuần chiếm 86,5%, do vậy, tỷ lệ thai nhi bị nhiễm rubella phù hợp với các nghiên cứu trên thế giới là vào khoảng 30% - 40%.
Tại BVPSTW bắt đầu áp dụng chọc ối từ tháng 6 năm 2011 để chẩn đoán thai nhi bị nhiễm rubella bằng kỹ thuật PCR, giúp các nhà sản khoa tư vấn và có quyết định xử trí kịp thời. Trong nghiên cứu này, cho thấy kết quả rất khả quan. Chúng tôi tư vấn và bệnh nhân đồng ý chọc ối, lấy dịch nước ối để chẩn đoán thai nhi bị nhiễm rubella bằng kỹ thuật PCR. Kết quả có 63 bệnh nhân chọc ối, có 29 bệnh nhân có kết quả dịch chọc ối (+), chiếm 46%, những
bệnh nhân này được đình chỉ thai nghén, tôi lấy lại máu cuống rốn để xét nghiệm IgM đều cho kết quả dương tính. Theo tác giả Vũ Xuân Nghĩa và cộng sự, ứng dụng kỹ thuật Nested PCR trên 20 bệnh nhân nghiên cứu chọc ối có xét nghiệm máu IgM (+), cho thấy có 11 trường hợp dịch chọc ối (+) chiếm 55%, có độ đặc hiệu 100% [9]. Theo tác giả Revello và cộng sự phát hiện bộ gen trong nước ối 100% trường hợp [137], trong khi Tanemura và cộng sự xác định chỉ có 37,5% [150]. Như vậy, độ đặc hiệu của chúng tôi rất cao 100%, nghiên cứu của tôi phù hợp với các tác giả này.
Nhờ có xét nghiệm dịch chọc ối tìm ARN vi rút rubella bằng kỹ thuật PCR, giúp cho các nhà sản khoa chẩn đoán sớm thai nhi bị nhiễm rubella, từ đó giúp cho các nhà sản khoa tư vấn và ra quyết định đúng đắn, tiếp tục theo dừi thai hoặc đỡnh chỉ thai nghộn. Nhờ vậy, kịp thời, hạn chế cỏc dị tật bẩm sinh do nhiễm rubella, góp phần nâng cao chất lượng sức khỏe cộng đồng.
Nguy cơ phụ nữ mang thai bị nhiễm rubella là thấp. Tuy nhiên dựa trên tuổi thai và thời điểm người mẹ bị nhiễm, thai nhi có thể có nguy cơ cao bất thường bẩm sinh. Người mẹ bị nhiễm rubella trong 3 tháng đầu thời kỳ thai nghén đình chỉ thai nghén nên được thảo luận. Có thể thực hiện ngay lập tức hoặc sau khi khẳng định thai nhi đã bị nhiễm rubella. Nếu bị nhiễm trong thời kỳ thai nghén muộn, khẳng định thai nhi bị nhiễm rubella nên cân nhắc, sức khoẻ và sự phỏt triển của thai nhi cú thể được theo dừi nếu khẳng định hoặc nghi ngờ nhiễm rubella [60].
4.3.3. Thay đổi trên trẻ sơ sinh
Trong số 777 phụ nữ mang thai có nghi ngờ nhiễm rubella trên lâm sàng được nghiên cứu (có các triệu chứng sốt, phát ban và nổi hạch) chỉ có 141 bà mẹ tiếp tục theo dừi và đó sinh con tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương.
Tỷ lệ trẻ sơ sinh có các dấu hiệu bất thường sau khi sinh ra 17,7% (dị tật bẩm sinh). Kết quả nghiên cứu của tôi cho thấy tỷ lệ trẻ sơ sinh có các dấu hiệu bất
thường do người mẹ nhiễm rubella trên lâm sàng (sốt, phát ban và nổi hạch) trong 5 tuần mang thai đầu tiên chiếm 14,3%. Tỷ lệ trẻ sơ sinh có các dấu hiệu bất thường do người mẹ nhiễm rubella trên lâm sàng (sốt, phát ban và nổi hạch) trong 6 - 12 tuần mang thai đầu tiên chiếm 22,5%. Tỷ lệ trẻ sơ sinh có các dấu hiệu bất thường do người mẹ nhiễm rubella trên lâm sàng (sốt, phát ban và nổi hạch) trong 13 - 18 tuần mang thai đầu tiên chiếm 12,7%.
Tại Việt Nam, Lê Diễm Hương mô tả 4 trường hợp rubella bẩm sinh khi người mẹ nhiễm rubella trước 12 tuần, tổn thương được mô tả là tim bẩm sinh, còn ống động mạch, điếc bẩm sinh, đục thủy tinh thể, teo nhãn cầu, cận thị nặng, nhẹ cân và chậm phát triển tinh thần, vận động [8].
Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy các ảnh hưởng cụ thể của dị tật trong rubella bẩm sinh là khụng rừ ràng và khụng giống như với bất kỳ húa chất gây dị tật được biết đến trên các thí nghiệm cho cả người và động vật. Ví dụ, cả đục thủy tinh thể và điếc có thể dẫn đến tổn thương các cơ quan (ví dụ, hình thành sợi ống kính hoặc ống ốc tai) chứ không phải can thiệp với việc tạo nên tổ chức của mắt hoặc tai trong. Hầu hết các quá trình tạo nên tổ chức không bị ảnh hưởng bởi vi rút rubella, bao gồm việc đóng cửa của ống thần kinh, sự hình thành của môi trên và phát triển vòm miệng và chân tay [172].
Trên động vật thực nghiệm, tỷ lệ mắc đục thủy tinh thể thấp đã được báo cáo ở các con chuột mang thai nhiễm rubella [46], thỏ [93], [105], và khỉ [56]. Tuy nhiên, các nghiên cứu khác với chuột mang thai [17], chuột [110], [133], thỏ [93], [110], chồn sương [110], [142] và khỉ [14], [125], [126] đã không cho thấy những khiếm khuyết. Các bất thường của tim [14], [46], mạch máu não [141], [142] và tai trong [56] đã được báo cáo trong một số nghiên cứu, nhưng tỷ lệ mắc là rất thấp và không thống nhất. Đối với các biểu hiện muộn
của hội chứng rubella bẩm sinh, hai nghiên cứu đã báo cáo những thay đổi ở tụy dẫn đến bệnh tiểu đường [110], [133].
Các tác giả cũng nhận định rằng không giống như các dị tật con người, các động vật thực nghiệm có hội chứng rubella bẩm sinh không phải là đặc biệt hữu ích và có đóng góp nhiều cho sự hiểu biết về sinh bệnh học của các khuyết tật. Tuy nhiên, trái ngược với tình hình cho dị tật khác của con người, có tiền sử bệnh lý sẩy thai đã cung cấp thông tin có giá trị về sinh bệnh học của các bất thường [172].
Kết quả nghiên cứu của tôi cho thấy phân bố các bất thường trên trẻ sơ sinh có hội chứng rubella bẩm sinh. Tỷ lệ trẻ sơ sinh có tăng nhãn áp bẩm sinh chiếm 12%. Tỷ lệ trẻ sơ sinh có đục thủy tinh thể bẩm sinh chiếm 44%.
Tỷ lệ trẻ sơ sinh cú viờm sắc tố vừng mạc 4%. Tỷ lệ trẻ sơ sinh cú bất thường về tim mạch chiếm 72%. Tỷ lệ trẻ sơ sinh có hẹp động mạch phổi chiếm 56%.
Tỷ lệ trẻ sơ sinh có gan to chiếm 56%. Tỷ lệ trẻ sơ sinh có vàng da và ban xuất huyết cùng chiếm 58%. Tỷ lệ trẻ sơ sinh có chu vi vòng đầu nhỏ rất cao chiếm 96%, tỷ lệ trẻ sơ sinh có xương đùi ngắn 100%. Trong số 25 trường hợp có hội chứng rubella bẩm sinh, có 17 trường hợp các bà mẹ bị nhiễm rubella dưới 12 tuần chiếm 68%. Trong nghiên cứu của tôi, dị tật về tim mạch rất cao, hẹp động mạch phổi rất cao và đặc biệt là chu vi vòng đầu bé, xương đùi ngắn. Phải chăng, các thai phụ bị nhiễm rubella trước 12 tuần chiếm đa số, nên dị tật bẩm sinh trong nghiên cứu của chúng tôi rất cao. Theo một số tác giả trên thế giới, thai phụ bị nhiễm rubella trước 12 tuần, tỷ lệ trẻ sơ sinh bị điếc, dị tật hệ thống thần kinh, dị tật hệ thống tim mạch, chậm phát triển trong tử cung chiếm từ 38 - 100% [103]. Như vậy, kết quả nghiên cứu của tôi phù hợp với một số nghiên cứu trên thế giới.
Theo Menser và cộng sự (1967), theo dừi 50 trường hợp nhiễm rubella bẩm sinh trong 25 năm cho thấy, điếc chiếm 96%, bất thường về hình thể 52%, hình thể bé 50%, bất thường về hệ thống tim mạch 22% [111].
Một khi các vi rút đã xâm nhập vào phôi thai sớm, nhiễm vi rút mãn tính được thiết lập và vi rút có thể lây nhiễm đến hầu như bất kỳ cơ quan nào.
Vi rút được tìm thấy trong hầu hết các cơ quan trong cơ thể của 2 trẻ sơ sinh rubella bẩm sinh đã chết trong giai đoạn sơ sinh [20]. Có lẽ, sự lây lan của vi rút ban đầu thông qua hệ thống mạch máu, và nhiều trường hợp sẩy thai trong ba tháng đầu tiên cho thấy tổn thương viêm không đặc hiệu các tế bào nội mô mạch máu và tim [156]. Tổn thương hoại tử tế bào trong cơ tim của các phôi thai 39%, đặc biệt là trong các tế bào nội mạc của tâm nhĩ trái, với 16% phát triển suy giảm của vách ngăn tâm thất và 2 trường hợp cho thấy đóng cửa chậm vách ngăn tâm thất màng. Tổn thương trực tiếp vi rút lên vách cơ tim có thể là nguyên nhân của sự gia tăng của các khuyết tật vách ngăn liên quan đến nhiễm rubella 3 tháng đầu [156].
Tổn thương tế bào nội mô do vi rút rubella cũng có thể dẫn đến huyết khối mạch máu nhỏ và hoại tử mô xung quanh [128]. Tăng đông máu đã được ghi nhận trong một số mẫu vật và được giải thích như bằng chứng của xuất huyết. Tương tự như nội mô hoại tử và thoái hóa cơ tim mà không có phản ứng viêm đã được nhìn thấy trong một số trường hợp sẩy thai [60]. Sự vắng mặt của bất kỳ phản ứng viêm trong các mô bào thai bị nhiễm rubella trong 3 tháng đầu là đặc trưng.
Dị tật tim xảy ra sau khi nhiễm rubella tại bất kỳ thời điểm nào trong 12 tuần đầu của thai kỳ, nhưng khá hiếm khi nhiễm rubella sau 12 tuần [113], [146].
Tổn thương tim mạch vẫn là phổ biến nhất, còn tổn thương ống động mạch liên quan với nhiễm vi rút từ 11 đến 48 ngày sau khi thụ tinh, hẹp động mạch phổi và các nhánh của nó từ 16 đến 57 ngày sau khi thụ tinh [160].
Nhiễm rubella 3 tháng đầu và tổn thương do vi rút ảnh hưởng đến phát triển nội mạc tim và mạch máu có thể bị xâm nhập sâu hơn bởi nhiễm vi rút nội bào tiếp tục và đáp ứng miễn dịch trong suốt phần còn lại của thai kỳ. Ở những trẻ sơ sinh nhiễm rubella bẩm sinh được khám và xét nghiệm, những tổn thương phổ biến là sự tăng nhanh các sợi cơ toàn thể của động mạch lớn và vừa, cả hai hệ thống và tuần hoàn phổi trong một số trường hợp nặng nề đủ để được che lấp [67], [68], [69], [109]. Ngược lại, trong 3 trường hợp tử vong ở trẻ sơ sinh sau ba tháng đầu tiên do mẹ nhiễm rubella, cơ ống động mạch bình thường được mô tả là có một lòng ống lớn và thành mỏng. Có sự thay đổi cơ rộng và mô đôi khi đàn hồi với collagen. Lá đàn hồi bên trong hoặc vắng mặt hoặc bị bệnh được xác định và là nguyên nhân có thể xảy ra sự thất bại để đóng ống động mạch [149].
Nhiễm rubella muộn ở thai kỳ được kiểm soát bởi các phản ứng miễn dịch của thai nhi kết hợp và chuyển giao IgG từ người mẹ, sự xuất hiện này để hạn chế tổn thương mạch máu đến một mức độ là không có tổn thương cơ quan liên quan.
Đục ở các sợi ống kính chính dẫn đến đục thủy tinh thể trung tâm hoặc mờ trung tâm là triệu chứng duy nhất được quan sát bởi Gregg [76]. Ông lý luận rằng có sự tham gia của các sợi ống kính trung tâm ngụ ý rằng quá trình đục nhân mắt đã bắt đầu sớm trong đời sống của phôi thai. Các giai đoạn nhạy cảm rubella do đục thủy tinh thể là tương đối ngắn và có ý nghĩa cho sinh bệnh. Trong một nghiên cứu của trẻ sơ sinh bị rubella bẩm sinh, 13 trẻ em đã đục thủy tinh thể sau khi bà mẹ bắt đầu phát ban giữa 12 và 43 ngày sau khi thụ tinh, trong khi 33 thai nhi bị nhiễm bệnh sau 43 ngày không phát hiện đục thủy tinh thể [160].
Những ống kính của những trẻ đẻ non bị nhiễm rubella trong 3 tháng đầu cho thấy hạt nhân ngắn, không bào tế bào chất, và các cơ quan đưa vào các