Nghiên cứu bào chế viên nén paracetamol 500mg giải phóng ngay bằng phương pháp tạo hạt cải tiến madg

TỔNG QUAN

TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL

1.1.1 Công thức hóa học và tính chất lý hóa

Công thức phân tử: C8H9NO2

Tên khoa học: N-(4-hyroxyphenyl) acetamid

Hình 1.1 Cấu trúc của paracetamol

Paracetamol (PAR) là một hợp chất thương mại tồn tại dưới dạng bột kết tinh màu trắng, không mùi và có vị hơi đắng, với tỷ trọng 1,263 g/cm³ và nhiệt độ nóng chảy từ 168°C đến 172°C Chất này ít hút ẩm trong điều kiện thông thường và có khả năng chịu nén kém PAR tan không nhiều trong nước ở nhiệt độ thường (khoảng 1/70), nhưng độ tan của nó tăng lên trong nước sôi, đạt khoảng 23,7 mg/ml ở 37°C Với pKa 9,5 ở 25°C, PAR không bị ion hóa và độ hòa tan của nó không thay đổi nhiều ở pH < 9, ổn định trong khoảng pH từ 5-7 Paracetamol tan trong các dung môi như methanol, dimethylformamid, ethylen dichlorid, ethyl acetat, PEG và dung dịch kiềm, nhưng ít tan trong ete và cloroform.

Theo hệ thống phân loại BCS (Biopharmaceutics Classification System), PAR thuộc nhóm 3, với độ tan tốt nhưng tính thấm kém Tính thấm của PAR được ghi nhận khoảng 0,86 ± 0,5 x 10 -4 cm/s, và ước lượng phần hấp thụ đạt 80% qua kỹ thuật “single-pass intestinal rat perfusion technique” trên chuột Thực tế, tính thấm của PAR đã được xác định gần 80%, gần đạt ngưỡng của nhóm 1, nơi có tính thấm ≥ 90%.

Hình 1.2 Hệ thống phân loại BCS

Paracetamol có tính chất hoá học đặc trưng của nhân thơm và nhóm hydroxy phenol, đồng thời thể hiện tính chất của nhóm chức amid qua phản ứng thuỷ phân khi có mặt xúc tác acid hoặc base, tạo ra 4-aminophenol (4-AP) Chất 4-AP dễ dàng bị oxy hoá thành p-benzoquinonimin có màu Các phương pháp xác định 4-AP bao gồm HPLC, sắc ký lớp mỏng và đo nitrit Để định lượng paracetamol, có thể sử dụng phương pháp đo nitrit hoặc đo độ hấp thụ tử ngoại trong môi trường methanol hoặc kiềm HPLC cũng là phương pháp phổ biến để định lượng paracetamol trong chế phẩm và dịch sinh học, cũng như để phân tách và định lượng các tạp chất phân huỷ của nó.

Độ ổn định của paracetamol trong nước chủ yếu bị ảnh hưởng bởi phản ứng thủy phân dưới tác động của acid hoặc base Tốc độ thủy phân của paracetamol tỷ lệ thuận với nồng độ của nó và không bị ảnh hưởng bởi nồng độ ion Trong dung dịch, paracetamol đạt độ ổn định tối ưu ở pH từ 5 đến 7 Ngoài ra, ánh sáng, nhiệt độ và các chất oxy hóa cũng có thể tác động đến độ ổn định của paracetamol.

4 cũng là tác nhân thúc đẩy phản ứng thuỷ phân paracetamol Paracetamol ít hấp thu hơi ẩm trong không khí, kể cả khi độ ẩm lên tới 90% ở 25 o C [51]

Paracetamol có thể được sử dụng qua đường uống, tiêm hoặc đặt trực tràng, với sinh khả dụng từ 62-89% Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 10-60 phút và thuốc phân bố nhanh chóng trong cơ thể Khoảng 25% paracetamol kết hợp với protein huyết tương và nó được chuyển hóa chủ yếu qua gan thành các sản phẩm liên hợp glucuronid và sulphat Paracetamol thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, với thời gian bán thải từ 1,25-3 giờ Nồng độ hiệu quả giảm đau là 5-20 mg/ml và hạ sốt là 10-20 mg/ml Quá liều paracetamol trên 159 mg/kg có thể dẫn đến tích tụ NAPQI, gây tổn thương gan và thận Ngộ độc gan bắt đầu khi nồng độ paracetamol trong huyết tương đạt 120 mg/ml và tổn thương nghiêm trọng xảy ra khi nồng độ lên tới 200 mg/ml Các thông số dược động học của paracetamol rất quan trọng cho việc lựa chọn phương pháp định lượng trong nghiên cứu và điều trị, với yêu cầu khác nhau cho chẩn đoán ngộ độc cấp và nghiên cứu dược động học.

Paracetamol là một loại thuốc hiệu quả trong việc giảm đau và hạ sốt, nhưng nó không có tác dụng chống viêm như các thuốc giảm đau chống viêm không steroid khác Thuốc này hoạt động chủ yếu bằng cách ức chế sự tổng hợp prostaglandin trong hệ thần kinh ngoại vi.

Paracetamol có tác dụng hạ nhiệt cho người bệnh sốt bằng cách tác động lên vùng dưới đồi, nhưng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở người bình thường Thuốc này giúp giảm thân nhiệt thông qua cơ chế giãn mạch và tăng lưu lượng máu ngoại biên, dẫn đến việc tỏa nhiệt hiệu quả hơn.

Paracetamol là một loại thuốc phổ biến được chỉ định để điều trị sốt và giảm đau nhẹ đến vừa, bao gồm các loại đau như đau đầu, đau răng, đau dây thần kinh, đau do chấn thương và đau thấp khớp.

- Người lớn: 200 - 500 mg/lần x 2 - 3 lần/ngày Tối đa: 1 g/lần; 3 g/24 giờ

- Trẻ em: 60 - 325 mg/lần x 3 - 4 lần/ngày tuỳ theo tuổi [1]

Paracetamol được coi là an toàn và dung nạp tốt ở liều điều trị thông thường, không có chống chỉ định tuyệt đối Tuy nhiên, cần thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân suy gan thận, người có tiền sử nghiện rượu và những người dị ứng với paracetamol.

1.1.4 Một số phương pháp thường dùng để định lượng paracetamol dạng nguyên liệu và trong chế phẩm

Phương pháp này dựa trên nguyên tắc thủy phân PAR trong môi trường acid sulfuric, tạo ra p-aminophenol Chất p-aminophenol này sau đó được chuẩn độ bằng dung dịch amoni ceri sulfat, sử dụng chỉ thị màu feroin để xác định kết quả.

- Phương pháp này được dùng để định lượng PAR dạng nguyên liệu và dạng bào chế viên đặt theo DĐVN V

 Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại

Phương pháp này dựa trên khả năng hấp thụ tia tử ngoại của PAR trong dung dịch nước, bao gồm các môi trường trung tính, kiềm hoặc acid, cũng như trong các dung môi hữu cơ.

Dược điển Việt Nam V quy định phương pháp định lượng PAR trong viên nén và viên sủi bằng cách đo quang phổ hấp thụ Phép đo được thực hiện trong dung dịch PAR ở môi trường kiềm NaOH 0,01M tại bước sóng 257nm, sử dụng dung dịch NaOH 0,01M làm mẫu trắng.

 Phương pháp sắc lý lỏng hiệu năng cao (HPLC)

Phương pháp HPLC là lựa chọn hàng đầu để định lượng PAR trong các chế phẩm, đặc biệt là những sản phẩm phối hợp, nhờ vào tính đặc hiệu cao và khả năng phân tách chất hiệu quả.

- Ưu điểm của phương pháp là có tính chính xác cao và có thể định lượng đồng thời PAR, tạp 4-amino phenol và các tạp chất liên quan khác

1.1.5 Một số nghiên cứu về các dạng bào chế paracetamol gần đây

H Afrasiabi Garekani và CS đã phát hiện ra sự có mặt của tá dược polyvinylpyrrolidone (PVP) làm tăng đáng kể độ tan của PAR trong dung dịch nước Bằng thực nghiệm, các tác giả đã chỉ ra rằng, độ tan của PAR được cải thiện trong sự có mặt của PVP có thể là do sự hình thành phức hợp dễ tan trong nước giữa PAR và PVP, trong đó liên kết hydrogen, liên kết vander Waals đóng vai trò quan trọng [50],[16],[17], [22] Một số tá dược như manitol, natri lauryl sulphat, hydroxyl propyl-β cyclodextrin cũng được chứng minh làm tăng khả năng hòa tan của PAR trong nước hoặc trong đệm pH 7,4 ở nhiệt độ phòng [24] Kỹ thuật sử dụng hệ phân tán rắn cũng đã được áp dụng nhằm tăng độ tan của PAR khi cho nó kết hợp với các polyme như (PEG 4000, PEG 6000, Ure, PVP) [42],[11] Nghiên cứu của tác giả Abdelbary và CS sử dụng tá dược dính thân nước superpolystate (PEG-6-stearate), là nguyên liệu dạng sáp với điểm nóng chảy từ 33 – 37 oC vừa giúp viên PAR rã ngay

(40 ± 2 giây), vừa đảm bảo độ cứng của viên (47,9 ± 2,5 N) [8]

Vào năm 2005, Mizumoto và cộng sự đã phát triển viên nén rã ngay sử dụng dược chất PAR làm chất thử nghiệm Họ đã áp dụng hai loại đường dưới dạng dung dịch chứa mầm tinh thể làm tá dược dính: maltose có khả năng chịu nén tốt nhưng rã chậm, và manitol, lactose có khả năng chịu nén kém nhưng rã ngay Viên nén sau khi dập có độ cứng thấp (1,7 kp) nhưng thời gian rã rất nhanh, khoảng 20 giây Đặc biệt, sau khi xử lý viên trong điều kiện 25°C và độ ẩm 70% trong 18 giờ, độ cứng của viên tăng lên 5,8 kP, trong khi thời gian rã vẫn giữ không quá 20 giây.

VIÊN NÉN GIẢI PHÓNG NGAY

Theo USP, dạng phân liều thuốc là sự kết hợp của nhiều dược chất và tá dược nhằm thuận tiện cho việc phân liều, điều trị và phân phối thuốc cho bệnh nhân Mối tương quan giữa các dạng phân liều và đường dùng được thể hiện qua biểu đồ, trong đó viên nén giải phóng ngay được hiểu là viên nén sử dụng qua đường uống mà không áp dụng cơ chế điều chỉnh giải phóng như chậm hay kéo dài.

Hiện tại, các dược điển chưa định nghĩa rõ ràng về viên nén giải phóng ngay Theo USP, "giải phóng ngay" (Immediate-release) là thuật ngữ chỉ các dạng phân liều không có sự can thiệp cố ý để điều chỉnh tỷ lệ giải phóng dược chất Đối với viên nang hoặc viên nén, việc có hoặc không có tác nhân rã không được coi là một sự điều chỉnh.

Viên nén giải phóng ngay được thiết kế để phân rã và giải phóng dược chất một cách nhanh chóng mà không cần điều chỉnh tỷ lệ giải phóng Khái niệm này không bao gồm các công thức thuốc sử dụng kỹ thuật đặc biệt để điều chỉnh tỷ lệ giải phóng dược chất.

10 ngữ như “modified”, “controlled”, “sustained”, “prolonged”, “extended” hoặc

Quá trình hòa tan và hấp thu dược chất từ viên nén giải phóng ngay được mô tả theo sơ đồ của Wagner, trong đó dược chất chỉ được hấp thu qua thành dạ dày - ruột khi ở dạng phân tử hòa tan Thời gian thuốc ở đường tiêu hóa có hạn, vì vậy ngoài khả năng thấm qua màng sinh học, đặc tính lý hóa của dược chất cũng ảnh hưởng lớn Khả năng chuyển dược chất nhanh chóng từ dạng bào chế sang dạng hòa tan quyết định tốc độ và mức độ hấp thu thuốc Do đó, quá trình rã nhanh chóng sẽ thúc đẩy hòa tan, tạo điều kiện cho dược chất được hấp thu hiệu quả, từ đó nâng cao sinh khả dụng.

Hình 1.4 Sơ đồ quá trình hòa tan và hấp thu dược chất từ viên nén

FDA quy định tiêu chuẩn chấp nhận cho phép thử độ hòa tan đối với sản phẩm thuốc dạng phân liều rắn giải phóng ngay qua đường uống, đặc biệt là các dược chất có độ hòa tan cao.

Viên nén Rã lần 1 Hạt Tiểu phân

Dược chất hòa tan trong dịch tiêu hóa

Dược chất hòa tan trong máu

Hòa tan rất hạn chế

Hòa tan hạn chế Hòa tan tối ưu

Hấp thu qua màng sinh học

Q = 80% trong vòng 30 phút, với điều kiện thử mô tả như sau

Phương pháp rỏ quay (USP apparatus 1)

• Tốc độ quay = 100 vòng/ phút

• 500 mL hoặc 900 mL của 0,1N HCl

• Không có chất hoạt động bề mặt trong môi trường hòa tan

Phương pháp cánh khuấy (USP apparatus 2)

• Tốc độ quay = 50 vòng/ phút (tốc độ 75 vòng/ phút có thể được sử dụng nếu có sự điều chỉnh phù hợp)

• 500 mL hoặc 900 mL của 0,1N HCl

• Không có chất hoạt động bề mặt trong môi trường hòa tan

Các môi trường hòa tan khác có pH nằm trong khoảng pH sinh lý có thể được sử dụng nếu phù hợp

Yêu cầu cơ bản đối với viên nén giải phóng ngay:

- Rã trong thời gian ngắn;

- Thời điểm bắt đầu tác dụng nhanh;

- Tương thích với tá dược che mùi vị;

- Ít nhạy cảm với ẩm và nhiệt;

- Không để lại cắn thô sau khi rã

1.2.2 Các phương pháp và kỹ thuật bào chế viên nén giải phóng ngay

Một số phương pháp phổ biến hiện nay để sản xuất viên nén giải phóng ngay bao gồm: phương pháp xát hạt (cả xát hạt khô và xát hạt ướt), phương pháp dập thẳng, phương pháp đổ khuôn và phương pháp thăng hoa.

Kỹ thuật này chuyển đổi các tiểu phân nhỏ ban đầu thành hạt tập hợp lớn hơn, giúp tăng cường sức bền vật lý và cải thiện độ trơn chảy của bột hạt Điều này ngăn chặn sự phân tách trong sản phẩm, giảm tỷ lệ hạt mịn và tạo điều kiện thuận lợi cho quy trình sản xuất Hạt lý tưởng thường có hình dạng cầu và kích thước nhỏ, giúp giảm khoảng trống giữa các hạt và tăng mật độ hạt trong cùng một thể tích Kỹ thuật này được chia thành hai loại chính.

 Kỹ thuật tạo hạt ướt:

Kỹ thuật này sử dụng dung dịch tá dược dính để kết tụ hạt từ khối bột trộn, với việc điều chỉnh lượng tá dược lỏng một cách phù hợp Nếu quá ẩm hoặc thiếu ẩm, hạt sẽ trở nên quá mềm hoặc vụn, hoặc quá cứng, ảnh hưởng đến độ trơn chảy của hạt Tuy nhiên, phương pháp này không thích hợp cho các dược chất kém bền với nhiệt hoặc dễ bị thủy phân.

 Kỹ thuật tạo hạt khô:

Kỹ thuật nén bột trộn không sử dụng nhiệt và dung môi bao gồm hai bước chính: nén bột thành khối rắn và xay, nghiền khối bột để thu hạt Phương pháp này có ưu điểm là bảo vệ viên khỏi ẩm và nhiệt, thích hợp cho các dược chất nhạy cảm như aspirin, vitamin C, và ampicilin Tuy nhiên, hạn chế của kỹ thuật này là dược chất cần có khả năng trơn chảy và liên kết nhất định, đồng thời khó phân phối đồng đều vào từng viên do hiện tượng phân lớp có thể xảy ra trong quá trình trộn và dập viên.

Kỹ thuật dập viên thẳng cho phép tạo ra viên nén trực tiếp từ hỗn hợp bột của dược chất và tá dược mà không cần xử lý trước, giúp tiết kiệm không gian sản xuất và thời gian Phương pháp này cũng giảm thiểu tác động của độ ẩm và nhiệt lên dược chất Mặc dù viên dập thẳng có khả năng rã nhanh, nhưng độ bền cơ học của chúng không cao và có thể dẫn đến sự chênh lệch lớn về hàm lượng dược chất giữa các viên trong cùng một lô sản xuất.

Bào chế viên bằng phương pháp đổ khuôn có hai cách: dùng dung môi hoặc sử dụng nhiệt

Phương pháp dung môi làm ẩm hỗn hợp dược chất và tá dược sử dụng hydroalcol, thường là ethanol, sau đó khối bột ẩm được đổ khuôn để tạo thành viên Trong quá trình làm khô viên, dung môi sẽ được loại bỏ Viên bào chế theo cách này có cấu trúc xốp, không chịu lực nén, do đó dễ bị thấm ướt và hòa tan nhanh hơn.

Phương pháp sử dụng nhiệt để bào chế hỗn dịch bao gồm dược chất, thạch và đường (manitol hoặc lactose) tạo ra viên nén Hỗn dịch được rót vào vỉ khuôn và viên sẽ rắn lại nhờ thành phần thạch ở nhiệt độ 30°C trong điều kiện chân không Viên nén này đã được Pebley và cộng sự bào chế thành công bằng cách bay hơi dung môi từ hỗn hợp đông khô, bao gồm một loại gôm, một loại bột đường (dextrose, lactose, maltose, manitol hoặc maltodextrin) và dung môi Để cải thiện độ bền cơ học và độ rã của viên đổ khuôn, có thể sử dụng các thiết bị đặc biệt, mặc dù cần đầu tư lớn về trang thiết bị.

Một trong những yếu tố quan trọng giúp viên nén rã nhanh là cấu trúc xốp bên trong Viên nén thông thường thường gặp khó khăn trong việc rã nhanh do độ xốp thấp.

Bài viết đề cập đến 14 dược rắn dễ bay hơi như amoni bicarbonat, amoni carbonat, acid benzoic, camphor, naphthalen, anhydrid phthalic, ure và urethan, được kết hợp với dược chất và tá dược để tạo hạt hoặc dập thành viên Sau đó, viên thuốc được xử lý bằng quá trình thăng hoa để tạo ra cấu trúc xốp Viên salbutamol tan trong miệng được bào chế bởi Suresh và cộng sự thông qua phương pháp xát hạt ướt, sử dụng camphor và amoni bicarbonat làm tá dược thăng hoa Sau khi dập, viên thuốc được sấy ở 50 độ C để loại bỏ các tá dược thăng hoa đến khi đạt khối lượng không đổi, với thời gian rã không vượt quá 40 giây.

PHƯƠNG PHÁP XÁT HẠT ƯỚT CẢI TIẾN MADG (MOISTURE

Các kỹ thuật bào chế viên nén thông thường bao gồm dập thẳng, xát hạt ướt và tạo hạt khô Paracetamol, do tính chất trơn chảy và khả năng chịu nén kém, thường được bào chế bằng kỹ thuật xát hạt ướt Trong kỹ thuật xát hạt ướt truyền thống, hạt sau khi tạo ra cần được sấy để giảm độ ẩm Kỹ thuật tạo hạt cải tiến MADG cung cấp một lượng nước nhỏ vào khối bột dược chất và tá dược dính, tạo ra khối bột ướt, sau đó sử dụng tá dược hút ẩm để phân bố lại độ ẩm và hình thành hạt.

Công nghệ này gồm 2 bước cơ bản:

1) Tích tụ ẩm của các tiểu phân bột

2) Hấp thu hoặc phân bố ẩm Đầu tiên quá trình tích ẩm được hỗ trợ bằng cách thêm một lượng nhỏ của nước (1-4%) bằng thiết bị phun để trộn dược chất, tá dược dính, các tá dược khác Tiếp theo, các tá dược hút ẩm được thêm vào để phân bố ẩm đồng đều trong hỗn hợp bột Sơ đồ mô tả quy trình xát tạo hạt cải tiến (MADG) được thể hiện trong hình 4 dưới đây

Kiểm soát độ ẩm trong quá trình sản xuất là rất quan trọng, đặc biệt khi bỏ qua bước sấy Phương pháp này yêu cầu sử dụng tá dược hút ẩm để hấp thụ độ ẩm từ hỗn hợp bột ướt Các tá dược này giúp phân phối đều độ ẩm trong hỗn hợp, làm cho hỗn hợp hạt khô hơn Trong quá trình này, các khối bột lớn sẽ được phá vỡ thành các hạt nhỏ hơn, dẫn đến sự phân bố kích thước hạt đồng đều hơn.

Hình 1.5 Sơ đồ mô tả quy trình xát tạo hạt cải tiến (MADG)

Phương pháp MADG tạo hạt tương tự như xát hạt ướt thông thường, với quá trình tích tụ tiểu phân thành hạt diễn ra trong môi trường nước và tá dược dính thông qua nhào trộn bột ẩm Tuy nhiên, điểm khác biệt chính giữa hai phương pháp là lượng chất lỏng và mức độ tích tụ hạt Trong phương pháp thông thường, sử dụng nhiều nước khiến hạt lớn hơn và ẩm hơn, đòi hỏi thêm các bước xát hạt ướt, sấy và sửa hạt khô Ngược lại, phương pháp MADG chỉ cần một lượng nước rất nhỏ, được phân bố và hấp thu đều vào hạt, giúp giảm thiểu độ ẩm và kích thước hạt.

Tá dược hút ẩm (MMC, SiO2, …)

Hoạt chất, tá dược khô

Trộn Bột khô Trộn Hạt ướt

16 nên việc sử dụng hệ thống phun đảm bảo phân phối đúng và đồng đều lượng nước vào khối bột trộn là rất quan trọng [25]

- So với phương pháp xát hạt ướt truyền thống (Hình 1.14a) thì công nghệ MADG (Hình 1.14b) này có những ưu điểm như:

1 Giảm được thời gian sản xuất, tiết kiệm năng lượng do không cần giai đoạn xát hạt ướt và sấy khô giúp cho việc giảm chi phí sản xuất, giảm giá thành sản phẩm

2 Kỹ thuật mới này không đòi hỏi chi phí đắt đỏ để nâng cấp từ các dây truyền sản xuất hiện có ở Việt Nam, mà phần lớn sử dụng các thiết bị sẵn có của phương pháp xát hạt ướt và chỉ cần nâng cấp máy trộn tốc độ cao và thêm 1 thiết bị phun là đủ Chính vì vậy nó có khả năng triển khai cao tại Việt Nam a Quy trình xát hạt ướt thông thường

17 b Quy trình tạo hạt cải tiến MADG

Hình 1.6 So sánh quy trình thông thường và quy trình MADG

1.3.2 Tá dược, thiết bị thường dùng trong phương pháp

Phương pháp tạo hạt ướt cải tiến MADG sử dụng hai loại tá dược đặc biệt, bao gồm tá dược dính và tá dược hút ẩm, để nâng cao hiệu quả so với các phương pháp xát hạt ướt truyền thống.

Tá dược dính thường được lựa chọn nhất theo phương pháp này là polyvinylpyrolidon có độ nhớt thấp như PVP K12; PVP K15

Ngoài PVP, có thể sử dụng các tá dược dính khác như hydroxypropyl cellulose (HPC), crospovidon, maltodextrin, natri carboxymethylcellulose (Na CMC) hoặc hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) khi PVP không tương thích với dược chất.

Tá dược hút ẩm là yếu tố quan trọng trong phương pháp MADG, giúp phân phối đồng đều độ ẩm trong khối bột Đồng thời, tá dược này cũng đóng vai trò là tác nhân tạo hạt và điều chỉnh kích thước hạt trong khối bột.

Các tá dược hút ẩm thường dùng nhất là Aeroperl 300, Avicel PH 200 LM Ngoài ra còn một số lại tá dược hút ẩm khác như: Spress B818 Tinh bột

(Hoạt chất, tá dược dính, tá dược độn)

Pregelatinized NF; cellulose vi tinh thể silicat bao gồm 98% microcrystalline cellulose và 2% gel silicon dioxide cũng được sử dụng

Các tá dược độn thường được sử dụng như: manitol, xylitol, cellulose vi tinh thể,

Thường sử dụng các muối stearat như magnesi, calci, kẽm, và talc

Thường sử dụng nhóm crospovidon như Crospovidon CL, Crospovidon CLF,

Quy trình MADG yêu cầu sử dụng thiết bị trộn cao tốc với cánh trộn và dao cắt hiệu quả, đảm bảo khối bột được chuyển động đều Thiết bị cần thiết kế sao cho nước chỉ phun lên bột mà không đọng lại trên cánh trộn, dao cắt hoặc thành thiết bị Hơn nữa, cấu hình cánh trộn và thiết bị phải ngăn chặn sự hình thành các điểm kết tụ ẩm hoặc khu vực bột không được trộn đều sau khi phân phối hoặc hấp thụ độ ẩm.

NGUYÊN VẬT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu bào chế

STT Tên thường gọi Nước sản xuất Vai trò Tiêu chuẩn

1 Paracetamol Trung Quốc Dược chất USP 40

2 Mannitol Pháp Tá dược độn EP

3 Maltodextrin Trung Quốc Tá dược độn USP

4 Crospovidone CLF Đức Tá dược rã EP 2018

5 PVP-K15 Trung Quốc Tá dược dính USP 39

6 PVP-K30 Mỹ Tá dược dính USP 40

7 Avicel PH-200 LM Mỹ Tá dược hút ẩm USP 40

8 Aeroperl Đức Tá dược hút ẩm USP 40

(dạng hạt thô) Đức Tá dược rã EP 2018

10 Magnesi stearat Ấn Độ Tá dược trơn USP 40

11 Talc Việt Nam Tá dược trơn DĐVN IV

12 Nước tinh khiết Việt Nam Tá dược dính DĐVN V

Hóa chất sử dụng trong phân tích:

- Chuẩn Paracetamol SKS: 0518019.05; HD: 31/12/2021 Xuất xứ: Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương

- Chuẩn 4-aminophenol SKS: C0319052.03; HD: 31/12/2021 Xuất xứ: Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương

- Natri hydroxyd; natri butansulfonat; acid formic, methanol; toluen; aceton; cloroform; ethanol; acid hydrocloric; kali dicromat; methylen clorid – Đạt tiêu chuẩn hóa chất phân tích

- Địa điểm triển khai thực hiện: Khoa Nghiên cứu phát triển – Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương, CS 2

- Trang thiết bị sử dụng:

Bảng 2.2 Thiết bị sản xuất

TT Thiết bị Hãng Thông số thiết bị

2 Bộ trộn lập phương Erweka Thể tích bồn trộn: 8 lít

Trộn được tối đa 40% thể tích

3 Bộ trộn cao tốc Erweka Thể tích: 5 lít

Trộn được tối đa 70% thể tích

4 Súng phun sương Việt Nam

Thể tích bình chứa: 20 ml Kích thước đầu phun: 0,1 mm Điều chỉnh được tốc độ phun dựa vào điều chỉnh áp suất

5 Bộ sàng rây tự động Erweka

Cỡ rây 0,18 mm; 0,25 mm; 0,35 mm; 0,5 mm; 0,71 mm; 1,0 mm; 1,4 mm; 2,0 mm; 2,8 mm

6 Máy xát hạt khô Erweka

7 Máy dập viên tâm sai 1 chày Erweka

Bộ chày cối dập viên nén dài: chiều dài 20 mm; rộng: 10mm Độ dầy viên tối đa: 17 mm Màn hình hiển thị lực nén

Bảng 2.3 Thiết bị kiểm tra chất lượng

STT Tên thiết bị Model Hãng sản xuất

1 Thiết bị thử độ rã ZT – 31 Erweka

2 Thiết bị thử độ cứng PTB 311 Pharmatest

3 Thiết bị thử độ mài mòn PTF – E Pharmatest

4 Thiết bị thử độ hòa tan UDT – 804 Logan

5 Máy đo quang phổ UV-VIS UV – 2600 Shimadzu

6 Máy HPLC Acquity Arc Waters

7 Cân sấy ẩm MA – 160 Sartorius

8 Máy đo độ trơn chảy GT - B Erweka

- Viên nén paracetamol 500mg được bào chế theo phương pháp tạo hạt cải tiến MADG

- Thuốc đối chiếu: Viên nén Panadol 500 mg; Số lô: 9VH0451; HD: 24/04/21; sản xuất tại Công ty cổ phần dược phẩm Sanofi-Synthelabo Việt Nam theo nhượng quyền của GlaxoSmithKline

Thành phần tá dược: tinh bột ngô, natri sorbat, talc, acid stearic, tinh bột hồ hóa, promellose, triacetin

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Quy trình bào chế viên nén paracetamol theo phương pháp MADG được tóm tắt trong sơ đồ ở hình 2.1, gồm 2 giai đoạn chính:

Giai đoạn 1: Giai đoạn tạo hạt

Paracetamol được sử dụng như tá dược dính, tá dược độn và tá dược rã trong Sau khi được rây qua cỡ rây phù hợp, các thành phần này sẽ được đưa vào bộ trộn lập phương để đảm bảo trộn đều và đồng nhất.

- Khối bột sau khi trộn đồng nhất được chuyển sang bộ trộn cao tốc có gắn súng phun sương

- Sử dụng súng phun sương để phun một lượng nước có khối lượng bằng 3 – 5

Để đạt được khối lượng bột đồng nhất, cần phun và trộn ở tốc độ cao nhằm phân bố nước đều trong bột Sau khi hoàn tất quá trình phun, tiếp tục trộn với tốc độ chậm để giúp tá dược dính hấp thụ ẩm, trương nở và kết dính các thành phần khác, tạo thành khối bột ẩm.

Chuyển khối bột ẩm vào bộ trộn lập phương, sau đó thêm tá dược hút ẩm và trộn đều để tá dược này hấp thu, phân bố lại độ ẩm và tạo thành hạt.

- Hạt tạo thành được sửa hạt qua máy xát hạt khô có cỡ rây thích hợp

Giai đoạn 2: Giai đoạn tạo viên

- Tá dược rã ngoài và tá dược trơn được rây qua cỡ rây có kích thước phù hợp

- Cho hạt tạo thành và tá dược rã ngoài, tá dược trơn vào bộ trộn lập phương Trộn đều

- Dập viên trên máy dập viên tâm sai 1 chày

Hình 2 1 Sơ đồ mô tả quy trình sản xuất viên nén paracetamol theo phương pháp

Máy trộn cao tốc có gắn súng phun sương

Trộn đều 2 Máy trộn lập phương

Sửa hạt Máy xát hạt khô

Tá dược trơn Trộn đều 3 Máy trộn lập phương

Dập viên Máy dập viên tâm sai

Nguyên liệu Bước thực hiện Thiết bị sử dụng Thông số khảo sát

Thời gian trộn Độ phân tán hàm lượng

Lượng TD dính Tốc độ phun TD dính Thời gian nhào ẩm Tốc độ trộn

Lượng TD hút ẩm Thời gian, tốc độ trộn

Tỷ lệ kích thước hạt Độ trơn chảy

Tỷ trọng, độ trơn chảy Thời gian trộn Độ phân tán hàm lượng Độ đồng đều khối lượng, hình thức, độ cứng, độ mài mòn, độ hòa tan

2.2.1 Nghiên cứu xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén paracetamol 500mg ở quy mô 200 viên/lô Để tiến hành nghiên cứu xây dựng công thức và quy trình bào chế cần khảo sát các yếu tố sau:

 Yếu tố về quy trình

Bảng 2.4 Các yếu tố về quy trình cần khảo sát

STT Giai đoạn Thông số đánh giá Phương pháp đánh giá

1 Trộn đều 1 Tốc độ trộn

Thời gian trộn Độ đồng nhất của bột

Tốc độ phun, kích thước đầu phun nước

Tốc độ trộn Thời gian trộn, ủ Độ đồng đều hàm ẩm của khối bột

3 Trộn đều 2 Tốc độ trộn

Hình thức Độ đồng đều hàm ẩm của hạt

4 Dập viên Khối lượng viên

Cân Độ cứng Độ mài mòn

 Yếu tố về công thức

Bảng 2.5 Các yếu tố về công thức cần khảo sát

STT Yếu tố ảnh hưởng Phương pháp đánh giá

1 Ảnh hưởng của nước và tá dược dính Tỷ lệ kích thước hạt thu được Độ trơn chảy của hạt

2 Ảnh hưởng của tá dược độn

3 Ảnh hưởng của tá dược hút ẩm

II Giai đoạn dập viên

1 Ảnh hưởng của tá dược trơn Độ trơn chảy của hạt Độ đồng đều khối lượng viên Độ rã Độ hòa tan

2 Ảnh hưởng của tá dược rã ngoài

3 Ảnh hưởng của tá dược rã trong

 Phân tích, lựa chọn công thức, quy trình bào chế tốt nhất

Dựa trên kết quả thu được, lựa chọn công thức bào chế tốt nhất để nâng cấp lên cỡ lô lớn hơn

2.2.2 Nghiên cứu bào chế ở quy mô 2000 viên, 3000 viên, 5000 viên/lô

Dựa trên kết quả từ quy trình bào chế 200 viên/lô, cần nâng cấp quy mô sản xuất lớn hơn để đánh giá tác động của thiết bị, quy trình bào chế và các yếu tố khác đến chất lượng viên.

2.2.2.1 Khảo sát nâng cỡ lô

Để nâng quy mô bào chế từ 200 viên/lô lên 2000, 3000 và 5000 viên/lô, cần sử dụng thiết bị và quy trình bào chế phù hợp Việc này đảm bảo hiệu quả sản xuất và chất lượng sản phẩm trong các lô lớn hơn.

- Đánh giá hiệu quả các bước thực hiện và cải tiến các thông số quy trình cho phù hợp

- Đánh giá chất lượng hạt và viên tạo thành

- Lựa chọn cỡ lô phù hợp với thiết bị sẵn có

2.2.2.2 Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng tới chất lượng viên

Bảng 2.6 Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng viên

STT Yếu tố ảnh hưởng Phương pháp đánh giá

1 Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân paracetamol

Tỷ lệ kích thước hạt ảnh hưởng đến độ bền và độ trơn chảy của chúng, đồng thời cũng liên quan đến độ phân tán hàm lượng Độ rã và độ hòa tan của hạt quyết định khả năng hoạt động trong các ứng dụng khác nhau Hơn nữa, độ cứng và độ đồng đều khối lượng của hạt là những yếu tố quan trọng trong việc đảm bảo chất lượng sản phẩm cuối cùng.

2 Ảnh hưởng của kích cỡ hạt

3 Ảnh hưởng của lực dập viên

2.2.2.3 Bào chế 3 lô, thẩm định quy trình bào chế và kiểm tra chất lượng viên tạo thành

Sau khi hoàn thành giai đoạn khảo sát để xác định cỡ lô và quy trình bào chế phù hợp, chúng tôi tiến hành bào chế 03 lô sản phẩm và thực hiện thẩm định quy trình bào chế cùng với việc kiểm tra chất lượng của viên thuốc.

 Tỷ lệ kích thước hạt tạo thành

Sau khi sửa hạt bằng máy xát hạt khô với kích thước khoảng 1mm, nguyên liệu paracetamol ban đầu có tỷ lệ kích thước nhỏ hơn 0,18 mm là 11% Do đó, hạt được rây qua sàng có kích thước 0,18 mm để xác định tỷ lệ kích thước hạt, đây là một thông số quan trọng để đánh giá hiệu quả của giai đoạn tạo hạt.

 Độ trơn chảy của hạt Đo trên máy Erweka với đường kính lỗ phễu 10 mm Xác định thời gian để chảy hết

100 g hạt Đo 3 lần, lấy giá trị trung bình

 Xác định tỷ trọng hạt

Cân một lượng hạt (mg) cho vào ống đong, rung đến thể tích không đổi (Vml)

Tỷ trọng hạt được xác định bằng công thức:

Trong đó D: tỷ trọng (g/ml) m: khối lượng hạt (g) v: thể tích ống đong (ml)

 Xác định mất khối lượng do làm khô

Thực hiện trên cân xác định độ ẩm nhanh Sartorius GT-B

Để xác định lực gây vỡ viên, cần tác động một lực lên đường kính viên cho đến khi viên bị vỡ Thực hiện thử nghiệm với 10 viên và xác định độ cứng bằng thiết bị chuyên dụng.

Thử bằng thiết bị ERWEKA

Viên thuốc được cân chính xác đến milligram và cho vào trống quay (10 – 20 viên) trước khi quay trong 100 vòng Sau khi lấy viên ra, bột được sàng sạch và khối lượng viên được cân lại Độ mài mòn được tính toán dựa trên tỷ lệ phần trăm khối lượng đã mất.

Tiến hành thử theo Phụ lục 11.6, DĐVN V

 Độ đồng đều khối lượng

- Thiết bị: Kiểu cánh khuấy

- Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch HCl 0,1 M

- Tốc độ quay: 50 vòng/phút

Để tiến hành thí nghiệm, tại các thời điểm 2, 5, 10, 15, 20, 25 và 30 phút, lấy một phần dịch hòa tan lọc Sau đó, pha loãng dịch lọc bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 M để đạt nồng độ Paracetamol khoảng 7,5 µg/ml Tiến hành đo độ hấp thụ của dung dịch ở bước sóng cực đại 257 nm, với mẫu trắng là dung dịch natri hydroxyd 0,1 M Cuối cùng, tính hàm lượng Paracetamol hòa tan dựa trên giá trị A(1%; 1 cm) với A(1%; 1 cm) của Paracetamol ở bước sóng 257 nm là 715.

 Định lượng Paracetamol Áp dụng 2 phương pháp định lượng Paracetamol

Phương pháp 1: Định lượng paracetamol trong viên bằng phương pháp

Quang phổ hấp thụ tử ngoại theo DĐVN V là phương pháp nhanh chóng và dễ thực hiện, được áp dụng trong giai đoạn nghiên cứu bào chế viên nén paracetamol với quy mô 200 viên/lô và trong giai đoạn khảo sát nâng cỡ lô.

Phương pháp 2: Định lượng paracetamol bằng phương pháp HPLC theo chuyên luận viên nén paracetamol trong USP 42

Phương pháp này có ưu điểm là tính chính xác cao và định lượng đồng thời tạp 4-amino phenol và các tạp chất liên quan khác

 Định lượng tạp chất 4 – aminophenol

Theo chuyên luận Viên nén paracetamol, USP 42

 Định lượng tạp chất liên quan

Theo chuyên luận Viên nén paracetamol, USP 42

2.2.4 Phương pháp xử lý số liệu

Các số liệu nghiên cứu được xử lý theo phương pháp thống kê Có sử dụng phần mềm hỗ trợ là Excel 2010

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Giai đoạn tạo hạt

3.1.1.1 Thông số thiết bị sử dụng trong giai đoạn tạo hạt

Giai đoạn tạo hạt là giai đoạn quan trọng nhất của phương pháp, với các thông số thiết bị có ảnh hưởng lớn đến kết quả nghiên cứu.

Sau quá trình thử nghiệm, để đạt được các yêu cầu đề ra theo từng bước thì cần sử dụng các thiết bị với thông số như sau:

Bảng 3.1 Thông số sử dụng thiết bị trong giai đoạn tạo hạt

TT Bước Thiết bị Thông số

1 Chuẩn bị Cân kỹ thuật, rây Cỡ rây 1 mm

2 Trộn đều 1 Máy trộn lập phương Tốc độ quay của hộp: 100 vòng/phút; thời gian: 15 phút

Thiết bị phun sương Đầu phun 0,1 mm, tốc độ phun 1 ml/phút

Máy trộn cao tốc Tốc độ trộn: 400 vòng/phút Đến khi phun hết nước

4 Nhào ẩm Máy trộn cao tốc Tốc độ trộn: 50 vòng/phút; thời gian 2 giờ

5 Trộn đều 2 Máy trộn lập phương Tốc độ quay của hộp: 100 vòng/phút; thời gian 1 giờ

6 Sửa hạt Máy xát hạt khô Cỡ rây 1 mm

3.1.1.2 Xác định các yếu tố về công thức bào chế Để nghiên cứu các yếu tố về công thức trong quá trình tạo hạt bằng phương pháp MADG, sử dụng manitol, maltose dextrin làm tá dược độn; PVP K15 và PVP K30 làm tá dược dính; Avicel PH – 200LM và Aeroperl 300 làm tá dược hút ẩm; Crospovidon CLF làm tá dược rã trong Hàm lượng paracetamol trong viên được tính là 500 mg

Quy trình bào chế thực hiện theo hình 2.1 và bảng 3.1

Loại tá dược sử dụng và tỷ lệ trong công thức của các mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.2 dưới đây

Các công thức được thực hiện theo thứ tự từ M1 đến M17, trong đó M1 đến M10 khảo sát ảnh hưởng của loại và lượng tá dược dính, M11 đến M13 nghiên cứu tác động của tỷ lệ tá dược độn, và M14 đến M17 xem xét ảnh hưởng của loại và lượng tá dược hút ẩm.

Bảng 3.2 Các công thức khảo sát trong giai đoạn tạo hạt

PVP K15 Nước Man Mal Cros

 Ảnh hưởng của nước và tá dược dính

Kết quả thực hiện các mẫu từ M1 đến M7 như bảng 3.3 dưới đây

Bảng 3.3 Ảnh hưởng của tỷ lệ nước và tá dược dính đến đặc tính của hạt

Mẫu Hình thức hạt Tỷ lệ kích thước hạt Độ trơn chảy

M1 Bột ẩm, dính Không xác định -

M2 Bột ẩm, dính Không xác định -

M5 Hạt khô, tơi 48 : 52 Không chảy

M6 Khối bột đóng vón, không đều Không xác định -

M9 Hạt không bền, dễ vỡ Không xác định Không chảy

Ghi chú: (-) Không thực hiện

Từ kết quả thu được cho thấy:

- Công thức M1, M2 sử dụng lượng nước và PVP K15 lớn nên xảy ra hiện tượng khối bột ẩm, dính, không tạo được hạt

- Công thức M6, M7, M8 sử dụng PVP K30 làm tá dược dính cho kết quả là khối bột bị đóng vón, không đều

Công thức M3 mang lại tỷ lệ kích thước hạt và độ trơn chảy tối ưu, do đó, nó là công cụ lý tưởng để đánh giá tác động của các tá dược độn đối với đặc tính của hạt.

 Ảnh hưởng của tá dược độn

Kết quả thực hiện mẫu M11, M12, M13

Bảng 3.4 Ảnh hưởng của tá dược độn đến đặc tính của hạt

Mẫu Hình thức hạt Tỷ lệ kích thước hạt Độ trơn chảy (s/100 g)

Kết quả từ 4 công thức M3, M11, M12, M13 cho thấy:

- Xung quanh tỷ lệ và loại tá dược độn lựa chọn thì tá dược độn không ảnh hưởng nhiều đến kết quả tạo hạt

- Công thức M3 cho kết quả tạo hạt tốt hơn các mẫu khác nên tiếp tục được sử dụng để nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược hút ẩm

 Ảnh hưởng của tá dược hút ẩm

Kết quả thực nghiệm các mẫu từ M14 đến M17

Bảng 3.5 Ảnh hưởng của tá dược hút ẩm đến đặc tính của hạt

Mẫu Hình thức hạt Tỷ lệ kích thước hạt Độ trơn chảy (s/100 g)

M14 Hạt khô, tơi 42 : 58 Không chảy

Từ kết quả nghiên cứu cho thấy:

Công thức M17 không sử dụng tá dược Avicel PH – 200LM mà chỉ sử dụng Aeroperl 300 làm tá dược hút ẩm, cho kết quả tạo hạt ổn định và độ trơn chảy tốt Qua quá trình nghiên cứu ở giai đoạn tạo hạt, công thức M17 đã chứng minh hiệu quả và sẽ được tiếp tục nghiên cứu ở giai đoạn dập viên.

Giai đoạn dập viên

Hạt được sản xuất từ công thức M17 được trộn với tá dược rã ngoài Crospovidon CL, cùng với tá dược trơn là talc và magnesi stearat Tỷ lệ các tá dược này được tính dựa trên khối lượng thực tế của lượng hạt sử dụng.

Nghiên cứu về ảnh hưởng của tá dược trơn và tá dược rã ngoài đến chất lượng viên nén đã được tổng hợp trong bảng 3.6 Các mẫu nghiên cứu và kết quả đánh giá cho thấy vai trò quan trọng của các tá dược này trong quá trình sản xuất viên nén.

Bảng 3.6 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của tá dược trơn, tá dược rã ngoài

Cros CL 0,5 0,5 0,5 1 1 1 1,5 1,5 1,5 Đặc tính hạt và viên Độ trơn chảy của hạt (s/100 g) 13,6 14,7 13,3 13,8 14,6 13,6 14,1 14,5 13,9 Độ rã (phút) 6 6,2 6,8 4 4,4 5,0 2,5 3,1 3,3 Độ hòa tan (2 phút)

Ghi chú: (*) Tính theo lượng hạt thực tế thu được sau quá trình tạo hạt

Kết quả đo độ trơn chảy của hạt và độ rã của viên cho thấy, với tỷ lệ tá dược trơn gồm 1% talc và 0,5% magnesi stearat, viên có thời gian rã ngắn nhất khi sử dụng cùng một lượng tá dược rã ngoài là Crospovidon CL.

Tại tỷ lệ 1,5% Crospovidon CL, 1% talc và 0,5% magnesi stearat, viên có tốc độ rã nhanh trong 2,5 phút; tuy nhiên, độ hòa tan tại thời điểm 2 phút chỉ đạt 68,0% Do đó, cần tiếp tục khảo sát tỷ lệ tá dược rã trong Crospovidon CLF nhằm nâng cao độ hòa tan của viên.

 Ảnh hưởng của tá dược rã trong

Các mẫu nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược rã trong có tỷ lệ theo bảng 3.7 dưới đây

Bảng 3.7 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của tá dược rã trong tới độ hòa tan của viên

Ghi chú: (*) Tỷ lệ tính theo khối lượng viên

Kết quả độ hòa tan của 4 mẫu sau khi bào chế như sau:

Bảng 3.8 Kết quả khảo sát độ hòa tan của các mẫu từ V10 – V13

2 phút 4 phút 6 phút 8 phút 10 phút 60 phút

Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan tại các thời điểm của các mẫu từ V10 – V13

Theo Bảng 3.8 và Hình 3.1, khi hàm lượng tá dược rã trong viên tăng từ 3,0% đến 6,0%, độ hòa tan của viên tăng rõ rệt Tuy nhiên, khi hàm lượng tá dược rã đạt 7,5%, độ hòa tan của viên lại giảm.

Công thức V12 với hàm lượng tá dược rã trong 6% mang lại giá trị SD thấp nhất, chứng tỏ sự ổn định trong quá trình hòa tan của các viên Vì vậy, công thức V12 là lựa chọn tối ưu để nâng quy mô bào chế lên mức lớn hơn.

KẾT QUẢ NÂNG CẤP QUY MÔ BÀO CHẾ

3.2.1 Khảo sát nâng cỡ lô

Sau khi khảo sát quy trình và công thức ở quy mô 200 viên/lô, chúng tôi đã xác định được công thức viên phù hợp Tuy nhiên, do lượng nguyên liệu sử dụng còn nhỏ, việc đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố quy trình tới quá trình bào chế và chất lượng viên chưa đầy đủ Vì vậy, cần nâng cấp lên quy mô lớn hơn Học viên đã thử nghiệm khả năng bào chế trên ba quy mô: 2000 viên/lô (L2), 3000 viên/lô (L3) và 5000 viên/lô (L5).

Công thức bào chế của các lô được thể hiện trong bảng 3.9 dưới đây

Bảng 3.9 Công thức bào chế lô 2000 viên, 3000 viên, 5000 viên

TT Thành phần Tỷ lệ

Khi nâng cấp quy mô sản xuất từ 200 viên/lô lên quy mô lớn hơn, một số thông số không còn đáp ứng yêu cầu của từng giai đoạn bào chế và cần được điều chỉnh Cụ thể, các điều chỉnh sẽ được thực hiện cho từng lô sản phẩm để đảm bảo chất lượng và hiệu quả trong quá trình sản xuất.

Bảng 3.10 Thông số sử dụng thiết bị trong giai đoạn tạo hạt ở lô L2

Thông số quy trình ở quy mô nhỏ

Kết quả Thông số mới

Cân kỹ thuật, rây Cỡ rây 1 mm

100 vòng/phút; thời gian: 15 phút

- Đầu phun kích thước 0,1 mm, tốc độ phun 1 ml/phút

- Đầu phun bị bám dính khi phun lâu

- Phân bố ẩm không đồng đều, vón cục lớn, ướt

- Sử dụng 5 đầu phun kích thước 0,1 mm, tốc độ 1ml/phút

- Mỗi 1 phút phun ẩm, nhào ẩm 5 phút

- Vệ sinh đầu phun sau mỗi lần phun

Tốc độ trộn 400 vòng/phút

Tốc độ trộn 50 vòng/phút; thời gian 2 giờ

100 vòng/phút; thời gian 1 giờ

Máy xát hạt khô Cỡ rây 1 mm - Đạt

100 vòng/phút; thời gian: 15 phút

Tốc độ quay: 100 vòng/phút; thời gian:

- Đầu phun 0,1 mm, tốc độ phun 1 ml/phút

- Đầu phun bị bám dính khi phun lâu

- Phân bố ẩm không đồng đều, vón cục lớn, ướt

- Thời gian thực hiện quá lâu

- Sử dụng 5 đầu phun kích thước 0,1 mm, tốc độ

- Vệ sinh đầu phun sau mỗi lần phun Máy trộn cao tốc

Tốc độ trộn 100 vòng/phút; thời gian

Tốc độ motor 100 vòng/phút; thời gian

6 Sửa hạt Máy xát hạt khô Cỡ rây 1 mm - Đạt

100 vòng/phút; thời gian 15 phút

Tốc độ quay 150 vòng/phút, thời gian 20 phút

Thiết bị phun sương Đầu phun kích thước 0,1 mm, tốc độ phun 1 ml/phút

Phân bố ẩm không đồng đều, vón cục lớn, ướt

- Sử dụng 5 đầu phun kích thước 0,1 mm, tốc độ 1ml/phút

- Vệ sinh đầu phun sau mỗi lần phun Máy trộn cao tốc

Phân bố ẩm không đồng đều, vón cục lớn, ướt

Tốc độ motor 100 vòng/phút; thời gian 3 giờ

Phân bố ẩm không đều

Tốc độ quay 150 vòng/phút; thời gian 2 giờ

6 Sửa hạt Máy xát hạt khô Cỡ rây 1 mm

Kết quả của quá trình tạo hạt của 3 lô như sau:

Bảng 3.13 Kết quả tạo hạt của 3 lô L2, L3, L5

Lô Hình thức hạt Tỷ lệ kích thước hạt Độ trơn chảy (s/100 g)

L5 Hạt không đồng đều, vón cục Không xác định Không trơn chảy

Không xác định Như vậy:

Khi sản xuất với quy mô 5000 viên/lô, lượng bột kép lớn chiếm 2/3 thể tích buồng trộn của máy trộn cao tốc, dẫn đến hiện tượng phân bố ẩm không đồng nhất trong quá trình phun ẩm và nhào ẩm Điều này gây ra tình trạng đóng vón và không tạo được hạt.

Đối với quy mô 2000 viên và 3000 viên mỗi lô, lượng bột kép chỉ chiếm một phần nhỏ trong thể tích buồng trộn của máy trộn cao tốc, do đó có thể điều chỉnh các thông số như thời gian phun và trộn để tạo hạt hiệu quả hơn.

- Kết quả tạo hạt ở quy mô 2000 viên/lô cho đặc tính của hạt tốt hơn so với quy mô 3000 viên/lô

Khi nâng cấp thiết bị, lượng nước sử dụng tăng lên dẫn đến thời gian phun ẩm và nhào ẩm kéo dài hơn, điều này có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất Do đó, quy mô 2000 viên/lô được lựa chọn vì cho kết quả ổn định, và sẽ tiếp tục được nghiên cứu.

3.2.2 Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân paracetamol

3.2.2.1 Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân paracetamol tới tỷ lệ kích thước hạt và độ trơn chảy của hạt

Nguyên liệu paracetamol sử dụng có tỷ lệ kích thước như sau:

Bảng 3.14 Tỷ lệ kích thước tiểu phân paracetamol

Dù ở cả ba kích cỡ tiểu phân paracetamol (> 355 µm, 180 - 355 µm, < 180 µm), nguyên liệu paracetamol không có khả năng trơn chảy Tuy nhiên, sau quá trình tạo hạt, độ trơn chảy của paracetamol được cải thiện rõ rệt Mặc dù vậy, ảnh hưởng của kích thước tiểu phân paracetamol đến tỷ lệ kích thước hạt và độ trơn chảy của hạt vẫn chưa được xác định rõ ràng.

Bảng 3.15 Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân paracetamol tới tỷ lệ kích thước hạt, độ trơn chảy của hạt

KTTP paracetamol Tỷ lệ kích thước hạt Độ trơn chảy của hạt

3.2.2.2 Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân paracetamol tới độ rã của viên

Kết quả nghiên cứu được thể hiện trong bảng sau:

Bảng 3.16 Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân paracetamol tới độ rã của viên

Thời gian rã của viên (giây) Trung bình ± SD P

Ghi chú: Lực dập viên 1100 – 1300 N

Như vậy, giảm kích thước tiểu phân paracetamol làm giảm thời gian rã của viên, tuy nhiên sự khác biệt không đáng kể (P > 0,05)

3.2.2.3 Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân paracetamol tới độ hòa tan của viên

Kết quả nghiên cứu được thể hiện trong hình sau:

Hình 3 2 Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân paracetamol tới độ hòa tan của viên

Kết quả nghiên cứu cho thấy sau 5 phút, hơn 80% dược chất đã được giải phóng từ tất cả các mẫu viên, với sự khác biệt giữa các mẫu là không đáng kể Điều này cho thấy kích thước tiểu phân dược chất trong viên không ảnh hưởng nhiều đến tốc độ hòa tan của dược chất trong trường hợp này.

3.2.3 Ảnh hưởng của kích cỡ hạt

3.2.3.1 Ảnh hưởng của kích cỡ hạt tới độ trơn chảy

Kết quả đánh giá ảnh hưởng của kích cỡ hạt tới độ trơn chảy thể hiện trong bảng sau

Bảng 3.17 Ảnh hưởng của kích hạt tới độ trơn chảy

Kích cỡ hạt Độ trơn chảy của hạt

Kích thước hạt ảnh hưởng lớn đến độ trơn chảy của vật liệu Các hạt có kích thước dưới 180 µm và trên 1000 µm thường có độ trơn chảy kém nhất, trong khi hạt có kích thước từ 180 đến 1000 µm lại cho độ trơn chảy cao nhất Đặc biệt, các hạt hỗn hợp dưới 1000 µm có độ trơn chảy tốt, giúp cải thiện hiệu suất trong nhiều ứng dụng.

3.2.3.2 Ảnh hưởng của kích cỡ hạt tới độ cứng của viên

Kết quả thử nghiệm độ cứng của viên theo kích cỡ hạt được thể hiện trong bảng sau

Bảng 3.18 Ảnh hưởng của kích cỡ hạt tới độ cứng của viên

Kớch cỡ hạt < 180 àm 180 àm –

< 1000 àm > 1000 àm Độ cứng của viên

Như vậy, kích cỡ hạt ảnh hưởng đáng kể độ cứng của viên Kích cỡ hạt lớn làm giảm đáng kể độ cứng của viên

3.2.3.3 Ảnh hưởng của kích cỡ hạt tới độ rã của viên

Kết quả nghiên cứu được thể hiện trong sau

Bảng 3.19 Ảnh hưởng của kích thước hạt tới độ rã của viên

Kớch thước hạt < 180 àm 180 àm –

Thời gian rã của viên

Kích cỡ hạt lớn hơn dẫn đến thời gian rã viên nhỏ hơn Tuy nhiên, với công thức và quy trình bào chế hiện tại, tất cả các mẫu viên với kích cỡ hạt khác nhau đều có khả năng rã tốt, đạt thời gian dưới 2 phút.

3.2.3.4 Ảnh hưởng kích cỡ hạt tới độ hòa tan của viên

Kết quả nghiên cứu được thể hiện trong Hình 3.3

Hình 3.3 Ảnh hưởng của kích cỡ hạt tới độ hòa tan của viên

Như vậy, hạt hỗn hợp kớch thước < 1000 àm cho viờn thành phẩm cú độ hũa tan tốt hơn

3.2.3.5 Ảnh hưởng kích cỡ hạt tới độ đồng đều khối lượng của viên

Kết quả đánh giá ảnh hưởng của kích cỡ hạt tới độ đồng đều khối lượng của viên được thể hiện trong Bảng 3.20

Bảng 3.20 Ảnh hưởng của kích thước hạt tới độ đồng đều khối lượng của viên (mg)

KTTP < 180 àm 180 àm – 1000 àm Hạt hỗn hợp < 1000 àm > 1000 àm

Các hạt có kích thước từ 180 µm đến 1000 µm mang lại độ đồng đều khối lượng viên tối ưu Kết quả này cũng cho thấy khả năng trơn chảy tốt của các hạt Mặc dù các mẫu bột và hạt có kích thước tiểu phân khác nhau, nhưng tất cả đều đáp ứng yêu cầu về độ đồng đều khối lượng.

Nghiên cứu cho thấy, việc sử dụng hạt hỗn hợp sau khi rây qua cỡ rây 1mm có thể thực hiện trực tiếp mà không cần lựa chọn kích thước hạt phù hợp.

3.2.4 Ảnh hưởng của lực dập viên

3.2.4.1 Ảnh hưởng của lực dập viên tới độ cứng của viên Ảnh hưởng của lực dập tới độ cứng của viên được thể hiện trong bảng sau:

Bảng 3.21 Ảnh hưởng của lực dập viên tới độ cứng

Lực dập (N) 500 - 700 700 - 900 900 - 1100 1100 - 1300 Độ cứng của viên (kP)

Như vậy, lực dập 1100 – 1300 cho viên có độ cứng phù hợp

3.2.4.2 Ảnh hưởng của lực dập viên tới hình thức viên Ảnh hưởng của lực dập tới hình thức viên được thể hiện trong bảng sau:

Bảng 3.22 Ảnh hưởng của lực dập viên tới hình thức viên

Lực dập (N) Hình thức viên

500 – 700 Viên bở, dễ vỡ, mặt viên không nhẵn bóng

700 – 900 Viên hơi bở, khá dễ bẻ vỡ, mặt viên chưa thực sự bóng

900 – 1100 Viên tương đối chắc, mặt viên nhẵn, bóng

1100 - 1300 Viên chắc, mặt viên nhẵn bóng

1300 - 1500 Có hiện tượng quá tải, viên dính cối

Như vậy, lực dập 1100 – 1300 N cho viên có hình thức đẹp

3.2.4.3 Ảnh hưởng của lực dập viên tới độ mài mòn của viên Ảnh hưởng của lực dập tới độ mài mòn của viên được thể hiện trong bảng sau:

Bảng 3.23 Ảnh hưởng của lực dập viên tới độ mài mòn

Khối lượng đầu (mg) 14890,2 14828,4 14884,0 14740,5 Khối lượng sau thử 13833,0 14190,8 14556,6 14504,7 Độ mài mòn (%) 7,1 4,3 2,2 1,6

Như vậy, lực dập 1100 – 1300 cho viên có độ mài mòn đạt yêu cầu

3.2.4.4 Ảnh hưởng của lực dập viên tới độ rã của viên Ảnh hưởng của lực dập tới độ rã của viên được thể hiện trong bảng sau:

Bảng 3.24 Ảnh hưởng của lực dập viên tới độ rã của viên

Tất cả các mức lực dập đều cho viên có thời gian rã ngắn

3.2.5 Quy trình bào chế quy mô 2000 viên/lô sau khảo sát

Bảng 3.25 Công thức bào chế quy mô 2000 viên/lô

TT Thành phần Tỷ lệ Khối lượng lý thuyết Lô 01 Lô 02 Lô 03

Sơ đồ quy trình bào chế viên theo hình 2.1 Thông số kỹ thuật cụ thể như sau:

Tất cả các nguyên liệu (trừ nước) được cân và rây qua qua rây có kích thước mắt rây là 1,0 mm

Các nguyên liệu bao gồm paracetamol, mannitol, maltodextrin, PVP K15 và Crospovidon CLF được cân và rây trước khi được trộn đều trong máy trộn lập phương Thời gian trộn là 15 phút với tốc độ quay 100 vòng/phút.

 Phun ẩm và nhào ẩm

Chuyển hỗn hợp bột đã trộn sang máy trộn cao tốc, nơi có bộ phận phun sương gắn cố định vào nắp Tiến hành trộn đều bột với tốc độ 400 vòng/phút, đồng thời phun sương với tốc độ 1 ml/phút để đạt được sự đồng nhất trong hỗn hợp.

- Mỗi 1 phút phun sương, tạm dừng phun để nhào ẩm với tốc độ trộn 50 vòng/phút trong 5 phút

- Tổng thời gian phun ẩm và nhào ẩm là 2 giờ

Chuyển hỗn hợp bột ẩm vào máy trộn lập phương và thêm tá dược hút ẩm Aeroperl 300 Trộn ở tốc độ 100 vòng/phút trong 1 giờ để phân bố độ ẩm đồng đều và tạo hạt.

- Dùng máy xát hạt khô để sửa hạt, cỡ rây 1mm

- Chuyển khối bột hạt sau khi sửa vào máy trộn lập phương Thêm Crospovidon CL, talc, magnesi stearate, trộn ở tốc độ quay: 200 vòng/phút trong 15 phút

- Dập viên với lực dập 1100 – 1300, khối lượng viên lý thuyết 749 mg

3.2.5.3 Kết quả đánh giá chất lượng viên

Bảng 3.26 Tổng hợp kết quả đánh giá chất lượng viên 03 lô

TT Chỉ tiêu Đơn vị Lô 01 Lô 02 Lô 03

1 Tỷ lệ kích thước hạt 28,7: 72,3 29,5 : 71,5 31,1 : 68,9

2 Độ trơn chảy của hạt ban đầu (s/100 g) 14,7 ± 0,3 14,3 ± 0,4 14,5 ± 0,6

3 Độ trơn chảy của hạt sau trộn tá dược trơn (s/100 g) 10,6 ± 0,2 10,7 ± 0,2 10,5 ± 0,3

4 Độ đồng đều khối lượng viên mg 750,86 751,32 749,40

3.2.5.4 So sánh độ hòa tan của viên bào chế với các viên đối chiếu

Kết quả đo độ hòa tan của viên nghiên cứu (Viên NC) với viên nén Panadol được tổng hợp trong bảng 3.27 và hình 3.4 sau:

Bảng 3.27 Kết quả đo độ hòa tan của Viên NC, Panadol

STT Mẫu Độ hòa tan (%)

2 phút 5 phút 10 phút 15 phút 20 phút 30 phút

Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của Viên NC, Panadol

Từ đồ thị ta có thể thấy rõ, mẫu viên nghiên cứu có độ hòa tan nhanh hơn hẳn so với viên nén thông thường (> 85% sau 5 phút)

BÀN LUẬN

Định dạng
Số trang	71
Dung lượng	1,54 MB