Quản lý tương tác thuốc bất lợi tiềm tàng trong kê đơn ngoại trú tại bệnh viện y học cổ truyền bộ công an thông qua hoạt động dược lâm sàng

TỔNG QUAN

Tương tác thuốc

1.1.1 Khái niệm tương tác thuốc

Tương tác thuốc (TTT) xảy ra khi tác dụng hoặc độc tính của một loại thuốc bị thay đổi do sự kết hợp với thuốc khác, dược liệu, thực phẩm, đồ uống hoặc các hóa chất khác.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi tập trung vào tương tác thuốc - thuốc, hiện tượng xảy ra khi một thuốc bị thay đổi tác dụng hoặc xuất hiện độc tính khi sử dụng đồng thời với thuốc khác Tương tác thuốc - thuốc tiềm tàng được định nghĩa là một tương tác có khả năng xảy ra khi hai loại thuốc có tương tác được kê đơn cùng lúc Do đó, bệnh nhân có thể đối mặt với nguy cơ xảy ra tương tác thuốc - thuốc thực sự Để đơn giản hóa, chúng tôi sử dụng thuật ngữ tương tác thuốc - thuốc để chỉ cả hai loại tương tác này.

TTT có thể được sử dụng để xây dựng phác đồ điều trị nhằm nâng cao hiệu quả hoặc giải độc, nhưng trong thực hành lâm sàng, mặt trái của TTT thường được chú ý hơn do làm giảm hiệu quả điều trị và gia tăng tác dụng không mong muốn hoặc độc tính Đề tài này tập trung vào các TTT bất lợi có ý nghĩa lâm sàng, có khả năng thay đổi hiệu quả điều trị và độc tính của thuốc, dẫn đến việc cần điều chỉnh liều hoặc thực hiện can thiệp y khoa khác Những hậu quả không lường trước của TTT có thể gây thất bại trong điều trị và tăng tỷ lệ tai biến do thuốc Do đó, hiểu biết về cơ chế TTT là yếu tố quan trọng để đảm bảo việc sử dụng thuốc hiệu quả và an toàn.

1.1.2 Phân loại tương tác thuốc

TTT được phân thành 2 loại: tương tác dược lực học và tương tác dược động học [23,

59] Ngoài ra, một số TTT có thể xảy ra theo cả hai cơ chế [68]

• Tương tác dược lực học

Tương tác dược lực học xảy ra khi tác dụng của một thuốc bị ảnh hưởng bởi thuốc khác, thể hiện tại receptor hoặc trong cùng hướng tác dụng của hệ thống sinh lý Sự kết hợp thuốc có thể dẫn đến hiệp đồng, làm tăng hiệu quả hoặc độc tính, hoặc đối kháng, làm giảm tác dụng.

Trong thực hành lâm sàng, các tác động dược lực học có lợi thường được áp dụng một cách có chủ ý trong điều trị bệnh, như sự hiệp đồng giữa các thuốc điều trị tăng huyết áp và đái tháo đường Ngược lại, các tác động dược lực học bất lợi thường xảy ra ngoài ý muốn, ví dụ như sự đối kháng giữa metoclopramid và levodopa, dẫn đến giảm tác dụng của một hoặc cả hai thuốc.

• Tương tác dược động học

Tương tác dược động học ảnh hưởng đến quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc trong cơ thể, có thể dẫn đến tăng hoặc giảm nồng độ thuốc trong huyết tương, gây ra nguy cơ quá liều hoặc giảm hiệu quả điều trị Nguy hiểm đặc biệt xảy ra khi kết hợp các thuốc có độc tính cao hoặc chỉ số điều trị hẹp, vì sự thay đổi nhỏ trong nồng độ thuốc có thể gây hậu quả nghiêm trọng Loại tương tác này khó dự đoán do không liên quan đến tác dụng dược lý và có thể xảy ra trong cả bốn giai đoạn của vòng tuần hoàn thuốc.

Các tương tác thuốc (TTT) trong giai đoạn hấp thu có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc Những TTT tạo phức chelat thường gây cản trở hấp thu và kéo dài trong nhiều giờ Do đó, cần điều chỉnh thời gian sử dụng thuốc để tránh những tương tác này.

Sự tương tác giữa kháng sinh quinolon và các antacid chứa nhôm, magie hoặc các cation hóa trị 3 có thể gây cản trở hấp thu thuốc Nghiên cứu cho thấy antacid chứa nhôm và magie làm giảm đáng kể nồng độ đỉnh và AUC trong máu của quinolon Tuy nhiên, ảnh hưởng này có thể tránh được nếu quinolon được sử dụng ít nhất 2 giờ trước khi dùng antacid.

Các TTT tạo phức chelat có thể cản trở quá trình hấp thu thuốc, trong khi các TTT liên quan đến P-gp ngày càng được nghiên cứu nhiều hơn P-gp có khả năng làm giảm hấp thu thuốc bằng cách giảm khả năng tiếp xúc của thuốc với niêm mạc ruột.

Màng tế bào ruột có 5 tính thấm quan trọng, ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc Một số thuốc như digoxin, fexofenadin và dabigatran là chất nền nhạy cảm của P-gp, được FDA công nhận trong các nghiên cứu lâm sàng Các thuốc ức chế P-gp như amiodaron, clarithromycin, hoặc các thuốc cảm ứng P-gp như carbamazepin có thể tác động đến sự hấp thu của các thuốc được sử dụng đồng thời.

Các tương tác thuốc (TTT) trong giai đoạn phân bố thường liên quan đến cạnh tranh vị trí gắn với protein huyết tương, nhưng chỉ một số ít trong số đó có ảnh hưởng lâm sàng Trong giai đoạn chuyển hóa, hầu hết các TTT liên quan đến họ enzym CYP450; việc ức chế hoặc cảm ứng các enzym này có thể làm thay đổi nồng độ thuốc là cơ chất, với các chất ức chế mạnh có khả năng làm tăng AUC của cơ chất ít nhất 5 lần, dẫn đến hậu quả nghiêm trọng, thậm chí tử vong Một thuốc có thể ức chế nhiều enzym chuyển hóa khác nhau và các chất vận chuyển như P-gp Ví dụ, clarithromycin và itraconazol đều ức chế CYP3A4 mạnh, có thể làm tăng AUC cơ chất lên 5-10 lần và hơn 10 lần tương ứng, với tương tác giữa itraconazol và lovastatin có thể làm tăng AUC của lovastatin lên 20 lần, được coi là tương tác chống chỉ định lâm sàng Ngoài ra, các TTT trong giai đoạn thải trừ tại gan hoặc thận cũng ảnh hưởng đến việc thải trừ thuốc, đặc biệt là các protein vận chuyển trên màng tế bào, thường ảnh hưởng mạnh đến các thuốc ít bị chuyển hóa Các thuốc chuyển hóa mạnh như statin thường ít bị ảnh hưởng bởi các TTT này.

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ liên quan tới tương tác thuốc

Nguy cơ và ý nghĩa lâm sàng của TTT (tác dụng phụ thuốc) thay đổi tùy thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm tình trạng sức khỏe của bệnh nhân và loại thuốc được sử dụng.

Bệnh nhân có đặc điểm và tình trạng sức khỏe khác nhau, ảnh hưởng đến hậu quả của tương tác thuốc (TTT) Những yếu tố như tuổi tác, cơ địa, và chức năng gan, thận đóng vai trò quan trọng trong việc xác định nguy cơ TTT Người cao tuổi và những bệnh nhân suy giảm chức năng gan, thận thường có nguy cơ cao hơn Ngoài ra, các bệnh lý mắc kèm như tim mạch, đái tháo đường, động kinh, và các bệnh lý khác cũng làm tăng nguy cơ gặp phải TTT Hơn nữa, các yếu tố di truyền có thể gây ra sự khác biệt trong hoạt động của các enzym chuyển hóa thuốc, ảnh hưởng đến kết quả của TTT.

Số lượng thuốc sử dụng có mối liên hệ chặt chẽ với nguy cơ gặp tác dụng phụ (TTT), với tần suất TTT từ 3-5% khi bệnh nhân dùng vài loại thuốc và tăng lên đến 20% khi sử dụng từ 10-20 loại thuốc Nghiên cứu của Jeffrey J Sutherland và cộng sự tại Mỹ cũng chỉ ra rằng tỷ lệ TTT gia tăng tương ứng với số lượng thuốc kê đơn Việc sử dụng nhiều thuốc mà không hiểu rõ về tương tác giữa chúng có thể dẫn đến sai sót trong việc kê đơn của bác sĩ.

• Đặc tính của thuốc sử dụng:

Các thuốc có thể là cơ chất, chất cảm ứng hoặc ức chế enzym chuyển hóa thuốc, và thường dễ gặp tương tác Enzym CYP 3A4 chịu trách nhiệm chuyển hóa khoảng 50% thuốc hiện hành, và được xem là mục tiêu của các tương tác lâm sàng quan trọng Một số chất ức chế CYP3A4 quan trọng bao gồm kháng sinh nhóm macrolid (như clarithromycin, erythromycin), thuốc kháng HIV (như ritonavir) và thuốc chống trầm cảm (như fluoxetin, fluvoxamin) Việc ức chế CYP3A4 bởi các thuốc này có thể dẫn đến các tương tác bất lợi, gây độc tính và thậm chí có nguy cơ tử vong.

Quản lý tương tác thuốc

Trong thực hành lâm sàng, nhân viên y tế có thể sử dụng các cơ sở dữ liệu tra cứu thông tin và phần mềm hỗ trợ kê đơn để phát hiện, đánh giá và xử trí các tương tác thuốc.

1.2.1 Cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc

Hiện nay, có nhiều cơ sở dữ liệu (CSDL) tra cứu TTT sử dụng ngôn ngữ tiếng Việt hoặc tiếng nước ngoài

• Cơ sở dữ liệu tra cứu TTT bằng tiếng Việt

CSDL tra cứu TTT bằng tiếng Việt đầu tiên là tờ hướng dẫn sử dụng (HDSD) của Nhà sản xuất thuốc, có thể tìm thấy đính kèm sản phẩm hoặc trên trang web Drugbank.vn của Cục quản lý Dược Tài liệu này có tính pháp lý vì được phê duyệt bởi cơ quan quản lý thuốc Việt Nam Nội dung TTT trong tờ HDSD được quy định rõ trong thông tư số 01/2018/TT-BYT.

Thông tin về TTT được trình bày trong các chuyên luận thuốc của nhiều ấn phẩm y khoa, chẳng hạn như Dược thư quốc gia, Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định, MIMS cẩm nang nhà thuốc thực hành, MIMS annual cẩm nang sử dụng thuốc, và Thuốc biệt dược và cách sử dụng.

• Các cơ sở dữ liệu tra cứu TTT bằng tiếng nước ngoài

Các hình thức tra cứu thông tin từ tiếng nước ngoài rất phong phú, bao gồm phần mềm tra cứu trực tuyến có phí, phần mềm miễn phí, sách, tờ hướng dẫn sử dụng kèm theo sản phẩm và các phương pháp tra cứu điện tử khác.

Bảng 1.1 trình bày một số cơ sở dữ liệu dùng để tra cứu tương tác thuốc Một trong những cơ sở dữ liệu nổi bật là Drug interactions – IBM Micromedex (MM) [82], cung cấp thông tin chi tiết về các tương tác giữa các loại thuốc.

Drug interactions – IBM Micromedex là công cụ tra cứu trực tuyến được cung cấp bởi IBM Corporation - Mỹ MM đã được sử dụng gần 40 năm trong hơn 5500 bệnh

Có 11 viện tại 83 quốc gia trên toàn thế giới cung cấp bằng chứng và hỗ trợ quyết định lâm sàng Các trung tâm điều trị (TTT) được đánh giá dựa trên mức độ nghiêm trọng và mức độ bằng chứng, đồng thời cung cấp các hướng dẫn quản lý cụ thể.

Bảng 1.1 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc thường dùng

STT Tên CSDL Loại CSDL Ngôn ngữ

Nhà xuất bản/ Quốc gia

Phần mềm tra cứu trực tuyến trả phí Tiếng Anh Truven Health

Phần mềm tra cứu trực tuyến trả phí Tiếng Anh

Wolters Kluwer Clinical Drug Information/

Phần mềm tra cứu trực tuyến miễn phí Tiếng Anh Drugsite Trust/

Phần mềm tra cứu trực tuyến miễn phí Tiếng Anh Medscape

5 Drug Interaction Facts Sách Tiếng Anh

Interactions/Stockley’s interactions pocket companion

(http://www medicines.org.uk/emc)

Thông tin sản phẩm tra cứu điện tử Tiếng Anh Datapharm Ltd/

A study conducted by Risha I Patel and colleagues evaluated various resources to analyze drug interactions across seven databases, including Lexicomp Interactions module, Micromedex Drug Interactions, Clinical Pharmacology Drug Interaction Report, Facts & Comparisons eAnswers, Stockley's Drug Interactions (10th edition), Drug Interactions Analysis and Management (2014), and Drug Interaction Facts (2015) The findings revealed that Micromedex received the highest scores for completeness and consistency, making it the primary database utilized by the research team for their project.

Bảng 1.2 Bảng phân loại mức độ nghiêm trọng của tương tác trong MM [82]

Mức độ nghiêm trọng của tương tác Ý nghĩa

Chống chỉ định Chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc

Tương tác gây hậu quả đe dọa tính mạng và/ hoặc cần can thiệp y khoa để hạn chế tối thiểu phản ứng có hại nghiêm trọng xảy ra

Trung bình Tương tác dẫn đến hậu quả làm nặng thêm tình trạng của bệnh nhân và/ hoặc cần thay đổi thuốc điều trị

Tương tác thuốc thường ít có ý nghĩa lâm sàng, tuy nhiên, chúng có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng của các phản ứng có hại Thông thường, việc này không yêu cầu phải thay đổi phác đồ điều trị.

Bảng 1.3 Bảng phân loại mức độ bằng chứng ghi nhận trong MM [82]

Mức độ y văn ghi nhận về tương tác Ý nghĩa

Rất tốt Các nghiên cứu có kiểm soát tốt đã chứng minh rõ ràng sự tồn tại của tương tác

Tốt Các tài liệu tin cậy cho thấy có tồn tại tương tác nhưng vẫn còn thiếu các nghiên cứu có kiểm soát tốt

Mặc dù dữ liệu hiện có còn hạn chế, các chuyên gia lâm sàng nghi ngờ về sự tồn tại của tương tác thuốc dựa trên các đặc tính dược lý, đồng thời cho rằng có thể có bằng chứng vững chắc hơn về dược lý liên quan đến một loại thuốc tương tự.

Không rõ Không rõ o Drug Interaction Facts (DIF) [80]

Drug Interaction Facts (DIF) là cơ sở dữ liệu uy tín do David S Tatro biên soạn, cung cấp thông tin về tương tác giữa thuốc, giữa thuốc với thực phẩm và dược liệu CSDL này chứa hơn 1.800 chuyên luận và hơn 20.000 loại thuốc, mỗi chuyên luận bao gồm tên thuốc, mức độ nghiêm trọng, dữ liệu về tương tác, thời gian tiềm tàng, hậu quả, cơ chế, kiểm soát, bàn luận và tài liệu tham khảo DIF đánh giá tương tác dựa trên mức độ nặng và độ đầy đủ của tài liệu ghi nhận, đồng thời được hỗ trợ bởi các nguồn như Stockley’s Drug Interactions và Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion.

Stockley’s Drug Interactions là một ấn phẩm uy tín về tương tác thuốc, được phát hành bởi Pharmaceutical Press Tài liệu này được biên soạn với sự hợp tác của nhóm xuất bản Martindal thuộc Hiệp Hội Dược học Hoàng gia Anh Cuốn sách cung cấp cho các chuyên gia y tế thông tin thiết thực về tương tác thuốc và các báo cáo trường hợp liên quan.

Stockley’s drug interactions pocket companion là một ấn phẩm nhỏ gọn, cung cấp thông tin tóm tắt về bằng chứng của các tương tác thuốc và cách quản lý hiệu quả chúng Ấn phẩm này đặc biệt có hệ thống xếp hạng mức độ tương tác thông qua các biểu tượng cảnh báo, giúp người dùng dễ dàng nhận diện và xử lý các vấn đề liên quan đến tương tác thuốc trong lâm sàng.

Tương tác gây hậu quả đe dọa tính mạng, hoặc việc kết hợp là chống chỉ định theo thông tin từ nhà sản xuất

Tương tác có thể gây ra hậu quả nghiêm trọng cho bệnh nhân, vì vậy việc điều chỉnh liều và theo dõi lâm sàng chặt chẽ là cần thiết

Tương tác thuốc có thể dẫn đến những hậu quả không lường trước, vì vậy việc cung cấp hướng dẫn cho bệnh nhân về các tác động tiêu cực tiềm ẩn là rất quan trọng Ngoài ra, cần xem xét việc giám sát tình trạng của bệnh nhân để đảm bảo an toàn trong quá trình điều trị.

Tương tác không được cân nhắc là có ý nghĩa lâm sàng hoặc nơi không xảy ra tương tác o Thésaurus des interactions médicamenteuses [84]

Thésaurus des interactions médicamenteuses là tài liệu tham khảo uy tín tại Pháp, được phát triển bởi nhóm chuyên gia của Cục quản lý Dược Pháp (ANSM) Cẩm nang này tổng hợp các nghiên cứu lâm sàng về tương tác thuốc (TTT) trên người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân, cũng như dữ liệu từ y văn và các nghiên cứu chưa công bố Tài liệu cung cấp mô tả ngắn gọn về hậu quả của TTT và khuyến nghị xử lý lâm sàng, giúp các chuyên gia y tế có thông tin cần thiết để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.

Bản tóm tắt điện tử về thuốc - eMC là nguồn thông tin quan trọng về hướng dẫn sử dụng các loại thuốc được cấp phép tại Anh Với hơn 14.000 tài liệu, eMC cung cấp thông tin đã được kiểm tra và phê duyệt bởi Cơ quan Quản lý thuốc và sản phẩm y tế Vương quốc Anh (MHRA) cũng như Cơ quan quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA).

- the European Medicines Agency) Thông tin về TTT được trình bày trong chuyên luận thông tin sản phẩm

• Những khó khăn trong việc sử dụng các cơ sở dữ liệu tra cứu TTT

Giới thiệu về Bệnh viện Y học cổ truyền – Bộ Công an

Bệnh viện Y học cổ truyền – Bộ Công an, được thành lập vào ngày 28/6/1986, hiện có 20 khoa phòng và 400 giường bệnh nội trú, đang mở rộng quy mô với cơ sở mới Bệnh viện không chỉ phục vụ cán bộ lực lượng Công an mà còn chăm sóc sức khỏe cho đông đảo nhân dân Với chuyên môn kết hợp y học cổ truyền và hiện đại, bệnh viện nâng cao chất lượng phục vụ bệnh nhân bằng cách kế thừa các phương pháp chữa bệnh cổ truyền và cập nhật tiến bộ y khoa Bệnh viện thường xuyên tiếp nhận và điều trị các bệnh lý như bệnh hậu môn, tiết niệu, viêm gan, zona thần kinh, viêm đa khớp, tai biến mạch máu não, thoát vị đĩa đệm, và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân ung thư.

Bệnh viện hàng tháng tiếp nhận hàng nghìn bệnh nhân tại các phòng khám ngoại trú, với hai phòng cấp phát thuốc chính: đông dược và tân dược Phòng đông dược cấp phát thuốc thang y học cổ truyền, trong khi phòng tân dược cấp phát thuốc hóa dược và thuốc thành phẩm y học cổ truyền do bệnh viện sản xuất Hoạt động kê đơn và cấp phát thuốc được thực hiện qua hệ thống mạng LAN, với bác sĩ kê đơn trên phần mềm, dược sĩ lâm sàng duyệt đơn và dược sĩ cấp phát thuốc cho bệnh nhân Trong quá trình duyệt đơn, dược sĩ lâm sàng có thể phát hiện và thông báo cho bác sĩ về các vấn đề liên quan đến thuốc, nhằm hỗ trợ phát hiện kịp thời các tương tác thuốc nghiêm trọng và thực hiện can thiệp phù hợp.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Danh mục các hoạt chất thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ

• Tiêu chuẩn lựa chọn: hoạt chất của các thuốc nằm trong danh mục thuốc sử dụng tại Bệnh viện năm 2020

Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm các loại thuốc tiêm truyền (ngoại trừ insulin và thuốc cản quang chứa iod), thuốc có nguồn gốc dược liệu, thuốc dùng ngoài, và thuốc phối hợp đa vitamin và khoáng chất.

Phương pháp nghiên cứu

2.1.2.1 Xây dựng danh mục TTT sơ bộ

Để tra cứu các hoạt chất phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn và không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ, sử dụng phần mềm TTT-Micromedex Các thuốc phối hợp không có sẵn trong phần mềm sẽ được tách riêng để tra cứu từng hoạt chất, và nếu không tìm thấy, sử dụng các tên khác để tránh bỏ sót Ghi nhận các TTT theo các mức độ: TTT chống chỉ định bao gồm những TTT có khuyến cáo không sử dụng ở mọi đối tượng hoặc một số đối tượng cụ thể; TTT tránh phối hợp là những TTT không được khuyến cáo kết hợp; và TTT cần điều chỉnh là những TTT cần thận trọng khi sử dụng đồng thời, với các khuyến nghị cụ thể để tránh xảy ra TTT.

- TTT cần dùng cách xa nhau

- TTT cần theo dõi các chỉ số cận lâm sàng

21 tác dụng phụ cần cân nhắc: Đây là những tác dụng phụ được các chuyên gia y tế đánh giá nghiêm trọng với mức bằng chứng rất tốt Tuy nhiên, không có khuyến nghị cụ thể nào để phòng tránh các tác dụng phụ này Người kê đơn sẽ căn cứ vào tình trạng sức khỏe của từng bệnh nhân để quyết định việc sử dụng các tác dụng phụ này.

• Tra cứu TTT trên tờ HDSD thuốc tại Anh- eMC [83], ghi nhận các TTT chống chỉ định

Đối với các hoạt chất không tìm thấy trên MM và eMC, cần tra cứu thông tin trên Thésaurus des interactions médicamenteuses và tờ thông tin sản phẩm thuốc đang lưu hành tại Việt Nam để ghi nhận các tác dụng phụ và chống chỉ định liên quan.

• Tổng hợp các TTT ghi nhận qua tra cứu các CSDL ở trên được danh mục TTT sơ bộ

2.1.2.2 Xây dựng danh mục TTT dự thảo

Danh mục TTT sơ bộ cung cấp thông tin chi tiết về cảnh báo, bằng chứng và khuyến cáo xử trí, giúp lựa chọn các TTT phù hợp với điều kiện thực tế của Bệnh viện.

• Nhóm chuyên môn thẩm định các cặp TTT: Gồm dược sĩ lâm sàng và dược sĩ tại trung tâm DI&ADR Quốc gia

Nội dung thẩm định bao gồm các cảnh báo và khuyến cáo xử trí cùng với bằng chứng liên quan đến từng cặp tương tác thuốc Tài liệu tham khảo sử dụng trong quá trình thẩm định bao gồm MM, eMC, Stockley drug interactions, và Thésaurus des interactions médicamenteuses, cùng với các hướng dẫn điều trị trong và ngoài nước Ngoài ra, công văn hướng dẫn của Bộ Y tế cũng được xem xét để đảm bảo tính chính xác và đầy đủ về tương tác của thuốc trong danh mục.

Nhóm chuyên môn tiến hành lựa chọn và loại bỏ các thuốc điều trị (TTT) dựa trên các tiêu chí cụ thể Các TTT bị loại sẽ bao gồm những loại có cảnh báo về liều lượng hoặc dạng dùng không phù hợp cho phòng khám ngoại trú hoặc bệnh viện, những TTT có khuyến nghị không thể áp dụng tại bệnh viện, cùng với các TTT không nằm trong mức cảnh báo của cơ quan chức năng Ngoài ra, những TTT không được nhà sản xuất khuyến cáo và có bằng chứng đánh giá hạn chế, yếu hoặc trung bình trong các cơ sở dữ liệu cũng sẽ bị loại trừ.

2.1.2.3 Xây dựng danh mục TTT phê duyệt

Nhóm nghiên cứu gửi danh mục TTT dự thảo tới các thành viên HĐTĐT xin ý kiến

Dược sĩ lâm sàng trao đổi lại với các thành viên HĐTĐT khi có ý kiến bất đồng để tiến tới đồng thuận

Tổng hợp ý kiến, trình gửi chủ tịch HĐTĐT xem xét phê duyệt, ban hành danh mục

2.2 Phân tích hiệu quả hoạt động dược lâm sàng trong việc phát hiện và quản lý tương tác thuốc bất lợi tiềm tàng trong kê đơn ngoại trú

Đối tượng nghiên cứu

Đơn thuốc ngoại trú giai đoạn trước và sau can thiệp.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu can thiệp được thiết kế theo phương pháp theo dõi dọc, chia thành hai giai đoạn: Giai đoạn 1 hồi cứu diễn ra từ tháng 1 đến hết tháng 12 năm 2020, và giai đoạn 2 tiến cứu từ tháng 2 đến tháng 3 năm 2021 Quy trình nghiên cứu được trình bày rõ ràng trong sơ đồ hình 2.2.

Hình 2.2 Sơ đồ các hoạt động can thiệp dược lâm sàng

Phổ biến nội dung quản lý

TTT tới bác sĩ, dược sĩ

Thực hiện các can thiệp

Giai đoạn 1 của nghiên cứu tập trung vào việc hồi cứu và phát hiện các TTT xuất hiện trong đơn ngoại trú từ tháng 1/2020 đến hết tháng 12/2020 Đối tượng tra cứu được xác định rõ ràng và thể hiện trong sơ đồ hình 2.3.

Hình 2.3 Các nhóm TTT cần tra cứu

Các TTT cần tra cứu được chia thành 2 nhóm dựa theo đặc điểm xuất hiện trong đơn gồm:

TTT xuất hiện trong đơn độc lập là các TTT được ghi nhận trong từng đơn thuốc riêng lẻ Nhóm nghiên cứu đã lựa chọn toàn bộ các TTT ở các mức cảnh báo khác nhau để đảm bảo tính chính xác và đầy đủ trong việc phân tích.

TTT chéo là hiện tượng xảy ra khi các thuốc được kê từ các phòng khám khác nhau trong một lần khám bệnh hoặc từ các lần khám khác nhau trong cùng một tháng Đối với TTT chéo, nhóm nghiên cứu chỉ lựa chọn các TTT chống chỉ định và TTT tránh phối hợp, đồng thời loại bỏ các TTT có thời gian sử dụng thuốc không đồng thời Phương pháp tra cứu được áp dụng để xác định các TTT này.

✓ TTT xuất hiện trong đơn độc lập:

Trong bài viết này, chúng tôi sẽ trình bày chi tiết về việc chiết xuất toàn bộ dữ liệu đơn thuốc ngoại trú tại phòng cấp phát thuốc tân dược của Bệnh viện, diễn ra từ ngày 1/1/2020 đến 31/12/2020 Quá trình này được thực hiện tại phòng Công nghệ Thông tin nhằm mục đích tối ưu hóa quản lý và cung cấp thông tin y tế chính xác cho bệnh nhân.

TTT trong đơn độc lập TTT chéo

Tra cứu thông tin thuốc trên đơn bằng phần mềm Excel Office 2019 bằng cách mã hóa các thuốc thuộc danh mục TTT dưới dạng 0 và 1 Đơn có thuốc thuộc cặp TTT đang xét sẽ được mã hóa là 1, trong khi đơn không có sẽ được mã hóa là 0 Nếu đơn cho kết quả 11, điều này cho thấy có cặp TTT Cần kiểm tra lại thông tin trong đơn để xác nhận tính chính xác.

TTT chéo được thực hiện bằng cách sử dụng mã định danh bệnh nhân để xác định những trường hợp có từ hai đơn thuốc trở lên trong tháng Quá trình này bao gồm mã hóa thuốc trong đơn và tra cứu TTT giữa các đơn thuốc Để xác nhận TTT chéo, cần kiểm tra thông tin về thời gian sử dụng và liều dùng của các thuốc, có thể thông qua dữ liệu điện tử hoặc đơn lưu trữ Đối với từng cặp TTT trong thực tế kê đơn, cần xem xét các yếu tố liên quan như phòng khám, đặc điểm bệnh lý và thời điểm kê đơn để tổng hợp và xây dựng nội dung quản lý cụ thể.

• Giai đoạn 2: Thực hiện các biện pháp quản lý từng nhóm TTT, song song với tiến cứu thống kê TTT trong đơn ngoại trú.

Các biện pháp quản lý tương tác thuốc

Các hoạt động quản lý TTT được tóm tắt theo sơ đồ hình 2.4

Hình 2.4 Sơ đồ các hoạt động quản lý tương tác thuốc

Phổ biến nội dung quản lý TTT

Duyệt đơn Tra cứu đơn, tổng hợp, trao đổi hàng tuần với bác sĩ

- TTT cần dùng cách xa nhau

- TTT cần điều chỉnh liều, TTT cần theo dõi cận lâm sàng

- TTT cần cân nhắc Quản lý các nhóm TTT cụ thể

Lập danh mục thuốc và điều trị (TTT) là bước quan trọng, được thực hiện thông qua sự phê duyệt của Hội đồng thuốc và điều trị Sau khi danh mục này được thông qua, nhóm nghiên cứu sẽ chuyển giao danh sách cho các bác sĩ trong khoa Khám bệnh để áp dụng trong thực tiễn.

• Phổ biến nội dung quản lý TTT: o Tổ chức buổi truyền thông nội dung quản lý TTT

✓ Địa điểm: Phòng giao ban khoa Khám bệnh

Bác sĩ tại các phòng khám, dược sĩ lâm sàng và nhân viên y tế khác cần cung cấp danh mục thuốc và thông tin thuốc (TTT) đầy đủ cho các phòng khám ngoại trú Danh mục TTT thường gặp sẽ bao gồm các cặp thông tin đã xuất hiện trong thời gian hồi cứu và được phát dưới dạng giấy dán để dễ dàng tra cứu Ngoài ra, nội dung quản lý các TTT cần được dùng cách xa nhau sẽ được đưa vào phần lời dặn trên phần mềm kê đơn ngoại trú để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.

• Thực hiện các can thiệp cụ thể trên từng nhóm TTT

Các can thiệp cụ thể được mô tả theo sơ đồ hình 2.5

Chỉ tiêu nghiên cứu

2.2.3.1 Mô tả đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu theo hai giai đoạn trước và sau can thiệp

• Đặc điểm bệnh nhân o Tuổi o Giới tính o Chuyên khoa kê đơn

• Đặc điểm bệnh chính theo mã ICD

• Đặc điểm của thuốc trong đơn o 10 nhóm dược lý được kê nhiều nhất

TTT cần dùng cách xa nhau

DSLS trao đổi trực tiếp với bác sĩ kê đơn

Chấp thuận Hỗ trợ BN làm thủ tục thay đổi y lệnh

DSLS trao đổi với bác sĩ kê đơn

Tổng hợp, trao đổi với bác sĩ kê đơn Không chấp thuận

Yêu cầu BN quay trở lại phòng khám nghe hướng dẫn từ bác sĩ

Tổng hợp, trao đổi với bác sĩ kê đơn

Thực hiện hàng tuần tại phòng khám Thực hiện hàng ngày tại phòng cấp phát

27 o Tần suất sử dụng một số thuốc thuộc danh mục TTT

2.2.3.2 Phân tích đặc điểm tương tác thuốc trong đơn theo hai giai đoạn

• Tỷ lệ TTT/10.000 đơn độc lập

• Tỷ lệ TTT/10.000 đơn độc lập theo phòng khám chuyên khoa

• Tỷ lệ đơn có TTT

• Số TTT xuất hiện trong 1 đơn

• Tần suất xuất hiện TTT chéo

• Tần suất xuất hiện TTT tổng hợp: Gồm TTT xuất hiện trong đơn độc lập và TTT chéo

2.2.3.3 Phân tích hiệu quả hoạt động quản lý TTT của DSLS

Hoạt động quản lý tại phòng cấp phát thông qua việc duyệt đơn được đánh giá dựa trên các chỉ tiêu quan trọng Đầu tiên, tỷ lệ TTT được DSLS phát hiện và tư vấn trong quá trình duyệt đơn là một yếu tố then chốt Thứ hai, mức độ chấp thuận của bác sĩ đối với các tư vấn của DSLS cũng được phân loại theo hai mức độ khác nhau, phản ánh hiệu quả của quy trình này.

Hoạt động quản lý được thực hiện thông qua việc tra cứu đơn thuốc, tổng hợp thông tin và trao đổi hàng tuần với bác sĩ Hiệu quả của quản lý này được đánh giá dựa trên số lượng thuốc điều trị (TTT) mà bác sĩ kê đơn cùng với lý do cho những quyết định này.

Xử lý số liệu

Dữ liệu được thu thập và xử lý bằng phần mềm Excel 2019 và R 4.0.2 Sử dụng lệnh summary để thống kê mô tả biến tuổi Kiểm định prop.test được áp dụng để kiểm tra sự khác biệt về tỷ lệ sử dụng một số thuốc tương tác trong hai giai đoạn Kiểm định Fisher’s exact test được sử dụng để so sánh tần suất xuất hiện TTT trong đơn và tỷ lệ đơn có tương tác thuốc ở hai giai đoạn trước và sau can thiệp Sự khác biệt được coi là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Kết quả xây dựng danh mục các tương tác thuốc bất lợi cần lưu ý trong kê đơn ngoại trú 2020

Kết quả quá trình xây dựng danh mục TTT được trình bày trong sơ đồ hình 3.1

Hình 3.1 Kết quả xây dựng danh mục tương tác thuốc 3.1.1 Xây dựng danh mục tương tác thuốc sơ bộ

• Bước 1 : Lựa chọn hoạt chất đưa vào tra cứu

468 thuốc sử dụng tại bệnh viện

182 hoạt chất xét tương tác

Các thuốc không tra cứu được trên

MM, eMC, tiến hành tra trên

ANSM, tờ HDSD lưu hành tại Việt

Năm 2020, Bệnh viện Y học cổ truyền – Bộ Công an đã sử dụng 468 loại thuốc, trong đó nhóm nghiên cứu đã loại trừ 107 thuốc không đáp ứng tiêu chuẩn Kết quả là danh mục hoạt chất đủ điều kiện xét TTT được xác định với 182 hoạt chất.

+ Số hoạt chất tra cứu được : 162

+ Số hoạt chất không tra cứu được : 20

Kết quả tra cứu 162 hoạt chất trên MM cho thấy có 1162 cặp tương tác Sau khi lọc theo tiêu chí đã đặt ra, đã xác định được 36 tương tác chống chỉ định, 171 tương tác tránh dùng, 24 tương tác cần điều chỉnh liều, 21 tương tác cần dùng cách xa nhau, 26 tương tác cần theo dõi cận lâm sàng và 36 tương tác cần cân nhắc.

+ Số hoạt chất tra cứu được : 152

+ Số hoạt chất không tra cứu được : 30

+ Số TTT chống chỉ định : 24

Đối với các hoạt chất không tìm thấy thông tin trên MM và eMC, cần tra cứu thêm trên Thésaurus des interactions médicamenteuses và tờ thông tin sản phẩm thuốc đang lưu hành tại Việt Nam Tuy nhiên, không có thông tin bổ sung nào về các tác dụng phụ hoặc chống chỉ định được ghi nhận.

Kết quả của quá trình tra cứu được thể hiện trong các bảng từ 3.1 đến 3.3

Bảng 3.1 Số lượng hoạt chất trong nghiên cứu

STT Nội dung Số lượng

1 Tổng số thuốc (theo tên biệt dược) 468

3 Hoạt chất đưa vào nghiên cứu 182

4 Hoạt chất tra cứu được trên MM 162

5 Hoạt chất tra cứu được trên eMC 152

6 Hoạt chất không tra cứu được trên cả MM và eMC 13

Bảng 3.2 Số lượng cặp tương tác thuốc sơ bộ

Nội dung MM eMC Tổng

3.1.2 Xây dựng danh mục tương tác thuốc dự thảo

Nhóm chuyên môn tiến hành thẩm định từng cặp TTT từ danh mục sơ bộ theo phương pháp đã mô tả, nhằm lựa chọn các cặp TTT phù hợp Các TTT có cùng cơ chế và hậu quả được phân loại theo họ trị liệu, trong khi những TTT cần sử dụng cách xa nhau được nhóm theo thuốc gây cản trở hấp thu, giúp thu gọn danh mục và thuận tiện cho việc tra cứu.

Kết quả từ danh mục TTT dự thảo cho thấy nhóm chuyên môn đã thống nhất lựa chọn 17 cặp TTT chống chỉ định, 13 cặp TTT cần tránh dùng, 07 cặp TTT cần điều chỉnh liều, và 02 cặp TTT khác.

Trong bài viết này, chúng tôi đề cập đến 31 cặp thuốc cần sử dụng cách xa nhau, 04 cặp thuốc cần theo dõi cận lâm sàng và 04 cặp thuốc cần cân nhắc Mỗi cặp thuốc được mô tả chi tiết về cơ chế tác động, hậu quả có thể xảy ra và khuyến cáo xử trí phù hợp.

3.1.3 Xây dựng danh mục TTT phê duyệt

Danh mục TTT dự thảo đã được gửi tới các thành viên hội đồng thuốc và điều trị Bệnh viện để xin ý kiến Sau khi nhận được phản hồi, nhóm nghiên cứu tiến hành thảo luận và đạt được sự đồng thuận với các thành viên hội đồng Cuối cùng, nhóm nghiên cứu trình chủ tịch hội đồng thuốc điều trị - Giám đốc Bệnh viện ký quyết định ban hành danh mục.

Danh mục TTT bất lợi trong kê đơn ngoại trú bao gồm 47 cặp TTT, trong đó có 17 TTT chống chỉ định, 13 TTT tránh dùng, 07 TTT cần điều chỉnh liều, 02 TTT cần dùng cách xa nhau, 04 TTT cần theo dõi cận lâm sàng và 04 TTT cần cân nhắc Thông tin chi tiết về cơ chế, hậu quả và khuyến cáo xử trí được trình bày trong phụ lục 2.

Bảng 3.3 Danh mục TTT cần lưu ý trong thực hành kê đơn ngoại trú

4 Diltiazem 13 Aspirin Methotrexat liều cao>15 mg/tuần

7 Ivabradin Thuốc ức chế CYP

Kali dạng rắn đường uống 3 17 Thuốc kéo dài khoảng QT 1 *

Thuốc kéo dài khoảng QT 2 *

20 Clopidogrel Omeprazol, esomeprazol 27 Methotrexat Sulfamethoxazol

3.1 TTT cần dùng cách xa nhau

Các thuốc bị cản trở hấp thu**

Antacid chứa nhôm, magne 39 Levothyroxin,

3.3 TTT cần theo dõi cận lâm sàng

40 ACEI 4 Muối kali 3 42 Digoxin Thiazid,

41 ACEI 4 Spironolacton 43 Spironolacton Muối kali 3

45 Clopidogrel Chẹn kênh Calci 9 47 NSAID SSRI 10

1 * Các cặp TTT CCĐ do tăng nguy cơ kéo dài khoảng QT

2 Amiodaron Fluconazol, amitriptylin, chloroquin sulfat, haloperidol

4 Haloperidol Clarithromycin, azithromycin, levofloxacin, ciprofloxacin

2 ** Các TTT do cản trở hấp thu

(Nhôm hydroxyd/ magne hydroxyd, nhôm hydroxyd/magne carbonat, diosmectit)

1- Thuốc ức chế CYP 3A4 mạnh: Clarithromycin, itraconazol, fluconazol, erythromycin, diltiazem

2- Nhóm thuốc kháng cholinergic: Atropin, scopolamine(hyoscin), trihexyphenyidyl 3- Kali rắn đường uống/Muối kali: Kali clorid, kali aspartat

4- Nhóm ức chế men chuyển - ACEI: Captopril, enalapril, perindopril, lisinopril

5- Nhóm chẹn thụ thể - ARB: Candesartan, irbesartan, telmisartan, valsartan

6- NSAID: Aspirin, meloxicam, piroxicam, ibuprofen, diclofenac, celecoxib

7- Nhóm thuốc Glucocorticoid: Methylprednisolon, prednisolon

8- Nhóm kháng sinh Fluoroquinolon: Levofloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin

9- Nhóm thuốc chẹn kênh Calci: Amlodipin, nifedipin, diltiazem

10- Nhóm thuốc ức chế tái thu hồi serotonin- SSRI: Amitryptilin, fluvoxamin, sertralin

Danh mục TTT gồm 47 cặp TTT đã được nhóm gọn, trong đó:

Bài viết đề cập đến mức độ nguy cơ cho bệnh nhân với 17 cặp thuốc điều trị (TTT) chống chỉ định, 13 cặp TTT tránh dùng, và 14 cặp TTT cần điều chỉnh Trong số này, có 7 cặp TTT cần chỉnh liều, 2 cặp TTT cần dùng cách xa nhau, và 4 cặp TTT cần theo dõi cận lâm sàng.

04 cặp TTT cần cân nhắc

- Về cơ chế: Danh mục có 11 cặp tương tác dược lực học, 36 cặp tương tác dược động học

Danh mục thuốc có 35 cặp tương tác thuốc (TTT) làm tăng độc tính, 10 cặp TTT làm giảm hiệu quả điều trị, và 02 cặp TTT vừa làm tăng độc tính vừa làm giảm hiệu quả điều trị.

Các thuốc tương tác thuốc (TTT) có thể làm tăng độc tính, với 14 loại TTT kéo dài khoảng QT đã được xác định Trong số đó, có 5 cặp TTT làm tăng nguy cơ ngộ độc colchicin, bao gồm colchicin kết hợp với các thuốc ức chế P-gp hoặc CYP3A4 Ngoài ra, 5 cặp TTT khác cũng làm tăng nguy cơ ngộ độc digoxin, khi digoxin tương tác với các thuốc ức chế chuyển hóa hoặc thải trừ Cuối cùng, 5 cặp TTT còn lại có thể dẫn đến nguy cơ hạ huyết áp, đặc biệt là khi sử dụng ACEI, ARB, tizanidin và nifedipin.

Một số thuốc có thể tương tác và làm tăng nguy cơ xuất huyết, bao gồm cặp NSAID - NSAID, NSAID - SSRI, và dabigatran - itraconazol Ngoài ra, cặp losartan - các thuốc ức chế chuyển hóa cũng có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh cơ Bên cạnh đó, một số thuốc khác còn có thể dẫn đến nguy cơ nhiễm toan và tăng độc tính của theophyllin, methotrexat.

Các tác nhân tương tác thuốc (TTT) có thể làm giảm hiệu quả điều trị bằng cách gây ra tác động đối lập trên hệ phản ứng, như trong trường hợp cặp levodopa - sulpirid hoặc metoclopramid Ngoài ra, một số TTT còn làm giảm quá trình chuyển hóa của thuốc từ tiền chất thành dạng có tác dụng dược lý, ví dụ như tương tác giữa clopidogrel và các loại thuốc khác.

35 ức chế CYP2C19 (omeprazol, esomeprazol), TTT giữa clopidogrel và các thuốc ức chế CYP3A4 (thuốc chẹn kênh calci)

Tương tác thuốc (TTT) giữa các loại thuốc có thể làm giảm hiệu quả điều trị và tăng độc tính Một ví dụ điển hình là TTT xảy ra giữa thuốc cảm ứng enzym như carbamazepin với thuốc ức chế enzym như diltiazem hoặc itraconazol.

Nhóm thuốc gây tương tác chủ yếu bao gồm: thuốc tim mạch, xuất hiện trong 22 cặp tương tác thuốc (TTT); thuốc kháng khuẩn tác dụng toàn thân, có mặt trong 20 cặp TTT; và thuốc hệ cơ xương, hiện diện trong 8 cặp TTT.

3.2 Phân tích hiệu quả hoạt động dược lâm sàng trong quản lý tương tác thuốc

3.2.1 Triển khai hoạt động dược lâm sàng trong quản lý TTT ngoại trú

BÀN LUẬN