Phân tích hiệu quả điều trị thiếu máu bằng erythropoietin trên bệnh nhân suy thận mạn đang được lọc máu chu kỳ tại bệnh viện đa khoa tỉnh phú thọ

TỔNG QUAN

TỔNG QUAN VỀ SUY THẬN MẠN

1.1.1 Tình hình dịch tễ học

Xác định tỷ lệ mắc mới bệnh suy thận mạn là một thách thức do người bệnh thường ít đi khám khi triệu chứng lâm sàng chưa rõ ràng Giai đoạn đầu của suy thận mạn thường không được phát hiện và theo dõi, dẫn đến sự thiếu thông tin về tỷ lệ mắc Tuy nhiên, tỷ lệ mắc suy thận mạn giai đoạn cuối, cần điều trị thay thế thận, có thể được xác định một cách chính xác hơn.

Theo số liệu thống kê, tỷ lệ mắc suy thận mạn giai đoạn cuối ở Pháp là 120 trường hợp trên 1 triệu dân mỗi năm, trong khi con số này ở Mỹ và Nhật Bản là 300 trường hợp trên 1 triệu dân mỗi năm.

Tại Mỹ, năm 2007 theo nghiên cứu của NHANES – III công bố thì tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh thận là 13% [9]

Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu quy mô toàn quốc nào về tỷ lệ mắc bệnh CRF, và hầu hết các kết quả hiện có chỉ mang tính chất dịch tễ của một số khu vực cụ thể.

Suy thận là tình trạng giảm mức lọc cầu thận (MLCT) dưới 60 ml/phút Khi MLCT giảm thường xuyên và ổn định, đồng thời liên quan đến sự giảm số lượng nephron chức năng, suy thận được xác định là mạn tính.

Suy thận mạn (CRF) là một hội chứng lâm sàng và sinh hóa tiến triển kéo dài nhiều năm, do sự sơ hóa các nephron chức năng gây ra, dẫn đến sự giảm dần mức lọc cầu thận (MLCT) Hệ quả của quá trình này là tình trạng tăng nồng độ các chất nitơ phi protein trong máu, bao gồm ure, creatinin và acid uric.

- Có tiền sử bệnh thận tiết niệu kéo dài

- Nito phi protein máu tăng dần

- Kết thúc trong hội chứng ure máu cao

1.1.3 Nguyên nhân suy thận mạn

Nhiều nguyên nhân gây ra suy thận mãn tính (CRF), chủ yếu là các bệnh lý thận mạn tính Bất kỳ tình trạng nào như bệnh cầu thận, bệnh ống – kẽ thận hay bệnh mạch thận đều có thể dẫn đến CRF.

➢ CRF do viêm cầu thận mạn

➢ CRF do viêm đài bể thận mạn

➢ CRF do bệnh ống thận kẽ mạn tính

➢ CRF do bệnh mạch máu thận

➢ CRF do bệnh thận bẩm sinh

➢ Bệnh hệ thống và hội chứng chuyển hóa

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh của CRF Để giải thích cơ chế sinh bệnh học của suy thận mạn, đã có nhiều giả thuyết được đưa ra Nhưng cho đến nay thuyết nephron nguyên vẹn (intact nephron theory) do Bricker đề xuất và chứng minh được hầu hết các tác giả thừa nhận

Thuyết nephron nguyên vẹn cho rằng trong các bệnh thận mạn tính, sự tổn thương khối lượng nephron dẫn đến việc chức năng thận còn lại chủ yếu phụ thuộc vào các nephron được coi là nguyên vẹn Những nephron này có chức năng đồng nhất cả ở cầu thận và ống thận, đồng thời có khả năng đáp ứng chức năng của cả hai phần Điều này cho thấy rằng các nephron nguyên vẹn vẫn duy trì được chức năng và cân bằng giữa cầu và ống thận ở một mức độ nhất định Nếu một nephron mất chức năng của cầu thận hoặc ống thận, nó không còn được coi là nephron nguyên vẹn và không tham gia vào chức năng thận nữa Khi bệnh tiến triển, số lượng nephron chức năng giảm dần, dẫn đến mất mát chức năng thận không hồi phục.

Theo thuyết nephron nguyên vẹn, chức năng của thận suy giảm chủ yếu do các nephron còn nguyên vẹn hoặc gần nguyên vẹn Những nephron này vẫn duy trì sự đồng nhất về chức năng giữa cầu thận và ống thận.

Có hai loại nephron tham gia vào chức năng thận là nephron “không cầu” và nephron “không ống” Để bù đắp cho sự giảm số lượng nephron, các nephron này cần tăng cường cả về cấu trúc và chức năng Tuy nhiên, gánh nặng bù đắp này có thể dẫn đến xơ hóa và suy giảm chức năng của nephron Khi số lượng nephron chức năng giảm đến mức nhất định, các nephron còn lại không thể đảm bảo chức năng thận, gây ra triệu chứng của suy thận mạn Sự giảm số lượng nephron chức năng tiếp tục diễn ra do tiến triển của bệnh, dẫn đến mức lọc cầu thận giảm dần cho đến giai đoạn suy thận cuối.

Suy thận gây ra nhiều rối loạn nghiêm trọng, bắt đầu từ việc giảm mức lọc cầu thận, dẫn đến rối loạn tái hấp thu và bài tiết ở ống thận, ảnh hưởng đến cân bằng nước và điện giải Hơn nữa, sự sản xuất 1,2,5-dihydroxycholecalciferol tại ống thận cũng giảm, dẫn đến giảm sản xuất erythropoietin (EPO) và gây ra tình trạng thiếu máu Điều này có thể làm tăng huyết áp và kích thích cường cận giáp trạng thứ phát, dẫn đến loãng xương trong bệnh thận mạn tính (CRF) Cuối cùng, tình trạng này còn dẫn đến tăng tiết và hoạt tính của renin.

1.1.5 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của CRF

1.1.5.1 Triệu chứng lâm sàng của CRF

Phù trong bệnh CRF có thể xuất hiện với mức độ khác nhau, tùy thuộc vào nguyên nhân gây ra Không chỉ do giữ nước, phù còn liên quan đến nhiều yếu tố khác như hội chứng thận hư, suy tim và các yếu tố nội tiết gây giữ muối nước.

Bệnh thận mạn tính (CRF) thường không gây phù nề trong giai đoạn đầu, nhưng phù có thể xuất hiện ở giai đoạn cuối Phù do viêm cầu thận mạn (VCTM) là triệu chứng phổ biến Dù nguyên nhân gây bệnh là gì, ở giai đoạn cuối, đặc biệt khi bệnh nhân có lượng tiểu ít, phù nề sẽ trở thành vấn đề thường gặp.

Triệu chứng này thường gặp và có thể là dấu hiệu đầu tiên khiến nhiều người tìm đến khám bệnh trong trường hợp suy thận mãn tính (CRF) Mức độ triệu chứng có thể thay đổi từ nhẹ đến nặng tùy thuộc vào giai đoạn bệnh, thường xuất hiện sớm và gia tăng khi chức năng thận suy giảm Đây là một yếu tố quan trọng giúp phân biệt với các trường hợp ure máu cao do nguyên nhân cấp tính khác.

Thiếu máu đa số là nhược sắc hoặc đẳng sắc, hình thể, kích thước bình thường, có khi

HC to nhỏ không đều [9],[17]

Chảy máu mũi, chảy máu chân răng và chảy máu đường tiêu hóa là những hiện tượng có thể xảy ra Đặc biệt, chảy máu đường tiêu hóa có thể dẫn đến suy giảm chức năng thận nhanh chóng.

Là triệu chứng lâm sàng thường gặp Chiếm khoảng 80 – 90 % trong tổng số bệnh nhân CRF giai đoạn V và chiếm 10 – 25 % số bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ

THIẾU MÁU VÀ ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN CRF

1.2.1 Thiếu máu và thiếu máu ở bệnh nhân CRF

Thiếu máu là tình trạng giảm số lượng hồng cầu hoặc nồng độ huyết sắc tố trong máu, dẫn đến việc cung cấp oxy cho các tế bào trong cơ thể bị thiếu hụt, trong đó sự giảm hàm lượng hemoglobin (Hb) là yếu tố quan trọng nhất.

Thiếu máu trong suy thận mạn?

Thiếu máu là một biến chứng phổ biến ở giai đoạn cuối của bệnh thận mạn tính (CRF) và không thể hồi phục Khi mức lọc cầu thận (MLCT) giảm xuống dưới 25 ml/phút, tình trạng thiếu máu sẽ trở nên nghiêm trọng hơn Ở giai đoạn cuối, nồng độ hemoglobin (Hb) ở nữ giới thấp hơn 110 g/l và hematocrit (HCT) dưới 33%, trong khi ở nam giới, Hb thấp hơn 120 g/l và HCT dưới 37%.

Thiếu máu đẳng sắc thường được đặc trưng bởi hình thái hồng cầu bình thường, tuy nhiên có thể xuất hiện hồng cầu chưa trưởng thành hoặc hồng cầu méo mó Số lượng hồng cầu lưới thường thấp hơn so với mức độ thiếu máu, trong khi số lượng bạch cầu và tiểu cầu trong máu ngoại vi vẫn bình thường Xét nghiệm tủy đồ cho thấy sự giảm dòng hồng cầu mà không có sự tăng sinh dòng hồng cầu như ở các trường hợp thiếu máu khác.

Thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn chủ yếu do giảm sản xuất hồng cầu và tuổi thọ của hồng cầu bị giảm Nguyên nhân của sự giảm tuổi thọ này là do môi trường ure máu cao, ảnh hưởng đến sức khỏe của các tế bào hồng cầu.

Giảm sản sinh hồng cầu do giảm EPO là nguyên nhân chính gây thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn Việc tiêm erythropoietin tái tổ hợp giúp phục hồi số lượng hồng cầu và nồng độ huyết sắc tố về mức bình thường Ngoài ra, một số yếu tố khác như nhiễm độc tủy xương, thiếu sắt, thiếu acid folic, nhiễm độc nhôm, và xơ hóa tủy xương do cường chức năng tuyến cận giáp thứ phát cũng góp phần làm giảm sản sinh hồng cầu.

Thiếu máu là một tiêu chí quan trọng để đánh giá tính chất mạn tính của bệnh suy thận mãn tính (CRF) Nhiều yếu tố góp phần vào cơ chế bệnh sinh của tình trạng thiếu máu trong CRF.

- Giảm đời sống hồng cầu

- Khi bị CRF sẽ xuất hiện trong máu một số yếu tố ức chế hoạt tính của EPO do đó làm trầm trọng thêm tình trạng thiếu máu

- Tổng hợp EPO tại thận giảm

1.2.2 Cơ chế thiếu máu trong CRF

EPO, một glycoprotein được sản xuất tại thận, chủ yếu từ các tế bào nội mạch máu quanh ống thận, sẽ tăng cường sản xuất khi áp suất oxy trong mô thận giảm EPO có vai trò quan trọng trong việc kích thích tế bào tiền sinh hồng cầu tại tủy xương, giúp hồng cầu trưởng thành và đảm bảo khả năng vận chuyển oxy, carbonic và ion H+.

Suy thận mãn tính (CRF) dẫn đến giảm sản xuất hormone erythropoietin (EPO), làm giảm khả năng kích thích tủy xương tạo hồng cầu, từ đó gây ra tình trạng thiếu máu Ở giai đoạn cuối của CRF, bệnh nhân thường có nồng độ EPO thấp hơn đáng kể so với những bệnh nhân thiếu máu không mắc suy thận, điều này cho thấy rằng thiếu máu trong CRF chủ yếu là do sự thiếu hụt EPO.

1.2.3 Nguyên nhân thiếu máu ở bệnh nhân CRF giai đoạn cuối

1.2.3.1 Sản xuất thiếu EPO Đây là nguyên nhân chính gây thiếu máu ở bệnh nhân CRF Nồng độ EPO không tăng ở bệnh nhân CRF khi nồng độ Hb giảm EPO là một nội tiết tố làm biệt hóa tế bào tiền thân dòng hồng cầu non, chín và trưởng thành Khoảng 90 % EPO được sản xuất ở

16 các tế bào nằm ở nội mô mạch máu bao quanh ống thận Các mạch này nằm ở lớp vỏ và lớp tủy ngoài.[3],[14],[24],[25]

Các nguyên nhân gây thiếu hụt EPO:

- Tổn thương hoặc mất nhu mô thận làm giảm nồng độ EPO trong huyết thanh

- Do ure huyết cao làm giảm tác dụng của EPO

- Truyền máu làm ức chế sản xuất EPO

1.2.3.2 Thiếu các yếu tố tạo máu Để sản sinh 17 ml hồng cầu mỗi ngày từ tủy xương, đòi hỏi một số yếu tố, như sắt, acid folic, vitamin B12, vitamin B6, vitamin C, và nhiều yếu tố vi lượng Trong các yếu tố trên, sắt là nguyên tố quan trọng nhất đối với cả thiếu máu do suy thận và thiếu máu không do suy thận

➢ Hấp thu và chuyển hóa sắt:

Phân tử hem bao gồm 4 chuỗi globin và khả năng mang 4 nguyên tử oxy Hầu hết lượng sắt trong cơ thể được sử dụng để tổng hợp hemoglobin, trong khi sắt được vận chuyển trong huyết thanh dưới dạng transferin Transferin được tổng hợp tại gan và lượng transferin có mối liên hệ chặt chẽ với lượng sắt dự trữ trong cơ thể.

Mỗi ngày, đàn ông mất khoảng 1 mg sắt, trong khi phụ nữ mất khoảng 2 mg Chế độ ăn uống hàng ngày cung cấp khoảng 14 mg sắt, nhưng chỉ có 5-10% lượng sắt này được cơ thể hấp thu, tùy thuộc vào nhu cầu sắt của từng người Nồng độ sắt trong máu kích thích gan sản xuất ferritin, một protein giúp lưu trữ sắt Ở người bình thường, nồng độ ferritin trong huyết thanh phản ánh lượng sắt dự trữ, với giá trị trung bình ở phụ nữ là 30 mcg/l và ở đàn ông là 100 mcg/l, tương ứng với tổng lượng sắt trong cơ thể là 300 mg và 1000 mg Để đánh giá giá trị hồng cầu và sự luân chuyển sắt, người ta đo sự biến mất của transferrin gắn với sắt phóng xạ (Fe 59) trong huyết thanh, với thời gian bán hủy (t1/2) là 95 ±.

35 phút, hồng cầu sử dụng trong hai tuần là 85 ± 5%, luân chuyển sắt trong huyết tương là 0,71-0,17 mg/dl [10]

Vitamin B12 đóng vai trò quan trọng trong cơ thể bằng cách tạo ra các enzym methylcobalamin và 5-deoxyadenosylcobalamin, cần thiết cho sự sao chép và tăng trưởng tế bào, đồng thời là yếu tố thiết yếu trong quá trình sản xuất hồng cầu.

Thiếu vitamin B12 gây thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ [10]

Acid folic được chuyển hóa thành tetrahydrofolat trong cơ thể, đóng vai trò là coenzym trong nhiều quá trình chuyển hóa, bao gồm cả tổng hợp nucleotid purin và pyrimidin, từ đó ảnh hưởng đến tổng hợp DNA Nó là yếu tố thiết yếu cho việc tổng hợp nucleoprotein và sản xuất hồng cầu bình thường.

Thiếu acid folic gây thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ giống như thiếu vitamin B12 [10]

Vitamin B6 có ba dạng tự nhiên là pyridoxal, pyridoxin và pyridoxamin Trong cơ thể, vitamin B6 được chuyển hóa thành pyridoxal phosphat và pyridoxamin phosphat, đóng vai trò quan trọng như các enzym trong quá trình chuyển hóa protein, glucid và lipid, đồng thời cần thiết cho việc tạo ra hồng cầu.

➔ Thiếu một trong các yếu tố trên sẽ gây ra rối loạn tạo máu và bệnh thiếu máu

1.2.3.3 Giảm đời sống hồng cầu

EPO VÀ SỬ DỤNG EPO ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN CRF

Năm 1906, hai tác giả Carnot và Deflandre đã phát hiện ra yếu tố thể dịch trong huyết thanh có khả năng kích thích sản sinh hồng cầu, được gọi là erythropoietin (EPO) Hiện nay, có ba giả thuyết chính về nguồn gốc của EPO.

- Thứ nhất: có một enzym trong huyết tương tác động lên một phân tử được sản sinh từ thận để tạo thành erythropoietin

- Thứ hai, có một enzym từ thận tác động lên một yếu tố ban đầu có ở huyết tương để tạo thành erythropoietin

- Thứ ba, erythropoietin được tổng hợp trực tiếp từ gen

Vào những năm 1980, EPO được tổng hợp trực tiếp từ gen, với gen này bao gồm 5 exons và 4 introns, nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số 7 Quá trình tổng hợp EPO chủ yếu diễn ra tại thận và gan, trong đó thận sản xuất 90% EPO thông qua các tế bào nội mô mao mạch và tế bào xơ non trong mô kẽ thận, được gọi là tế bào quanh ống thận, trong khi gan chỉ sản xuất 10% EPO Ở bào thai, gan là nơi sản xuất EPO chủ yếu.

1.3.2 Cấu trúc và phân loại

EPO là một protein glycosylat gồm 165 amino acid, có trọng lượng phân tử 18,400 Da khi không có glucose và 34,000 Da khi có glucose Phân tử EPO sở hữu ba vị trí gắn N-glycosylation, một vị trí O-glycosylation và hai liên kết disulphide.

Cấu trúc không gian của phân tử EPO được minh họa trong hình 1.1

Hình 1.1: Cấu trúc không gian của phân tử EPO Cấu tạo của phân tử EPO được minh họa trong hình 1.2

Hình 1.2: Cấu tạo của phân tử EPO

EPO có nhiều dạng đồng phân khác nhau, bao gồm EPO alpha, EPO beta, EPO delta và EPO omega Dạng alpha được giới thiệu lần đầu vào năm 1988 với một số biệt dược như Eprex, Epokin, Hemax, Ior EpoCIM, Epotiv và Epocassa Trong khi đó, dạng beta bắt đầu được sử dụng từ năm 1990 với biệt dược Neorecormon, và Darbepoetin alpha được đưa vào sử dụng vào năm 2001 Sự khác biệt giữa dạng alpha và beta chủ yếu nằm ở vị trí glycosyl.

1.3.3 Cơ quan tổng hợp EPO Ở người lớn, thận là cơ quan chủ yếu tông hợp EPO Ở bào thai, EPO được sản xuất tại gan Ngày nay, đã chứng minh được EPO được sản xuất ở tế bào nội mạc quanh ống thận Ngoài ra EPO còn được sản xuất ở một số cơ quan khác như: lách, các tuyến

21 dưới hàm Ở bệnh nhân suy thận các tế bào này bị hủy hoại và xơ hóa dẫn đến giảm khả năng tổng hợp EPO [3],[31]

1.3.4 Vai trò của erythropoietin trong quá trình biệt hóa dòng hồng cầu

Khi áp suất riêng phần oxy trong mô thận giảm, thận sẽ tăng cường sản xuất EPO EPO có tác dụng kích thích tế bào tiền sinh dòng hồng cầu tại tủy xương, giúp biệt hóa CFU-E thành nguyên bào hồng cầu Từ nguyên bào hồng cầu, các tế bào sẽ phát triển thành hồng cầu lưới và cuối cùng là hồng cầu trưởng thành, sau đó được đưa vào máu để thực hiện chức năng của mình.

Erythropoietin (EPO) tác động qua các receptor đặc hiệu trên màng tế bào nguyên hồng cầu, chủ yếu điều chỉnh pha phân bào thay vì kích thích tế bào nghỉ vào vòng phân chia Số lượng receptor EPO thấp hơn so với các yếu tố phát triển khác như GM-CSF và G-CSF, nhưng cả ba yếu tố này đều hỗ trợ sự trưởng thành của tế bào dòng hồng cầu đến giai đoạn hồng cầu non Khi EPO liên kết với receptor, phức hợp EPO-receptor được hình thành nhanh chóng Sự biệt hóa dòng hồng cầu đến tiền hồng cầu non còn có sự tham gia của IL-III, và quá trình từ CFU-E đến hồng cầu trưởng thành mất khoảng 7 ngày.

EPO, hay erythropoietin, là một hormone quan trọng trong việc kích thích quá trình tạo máu Chất này điều hòa sự hình thành hồng cầu bằng cách kích thích và gia tăng số lượng tế bào tiền hồng cầu, đồng thời thúc đẩy sự giải phóng hồng cầu lưới vào tuần hoàn và tăng cường tổng hợp hemoglobin.

Các EPO có dược động học khác nhau có thể là do sự khác nhau ở vị trí glycosyl hóa Điều này được thể hiện trong bảng sau:

Bảng 1.2: So sánh các thông số dược động học giữa các EPO.[44]

Các thông số dược động học Epoetin alpha Epoetin beta

S.C: 19.4 ± 10.7 I.V: 7.9 ± 1.0 Clearance (Cl) ml/giờ/kg I.V: 7.9 ± 1.2 I.V: 8.2 ± 1.0

T 1/2 (giờ): thời gian bán thải của thuốc

Clearance (Cl) ml/giờ/kg: hệ số thanh thải

Vss (ml/kg): thể tích huyết tương ở trạng thái cân bằng

Tmax (giờ): thời gian để đạt đực nồng độ tối đa trong máu

1.3.6 Sản sinh erythropoietin ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối

Nồng độ erythropoietin trong huyết thanh ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối rất thấp, nhưng vẫn có thể đo được do khoảng 10% EPO được sản xuất từ gan Thiếu hụt sản xuất EPO tại thận là nguyên nhân chính gây ra tình trạng thiếu máu nặng ở những bệnh nhân này Việc điều trị bằng erythropoietin tái tổ hợp từ công nghệ gen có thể giúp khôi phục số lượng hồng cầu và nồng độ huyết sắc tố về mức bình thường.

1.3.7 Áp dụng EPO trong điều trị thiếu máu cho bệnh nhân CRF

EPO được chỉ định trong những trường hợp sau:

- Điều trị thiếu máu cho các bệnh nhân CRF ở bệnh nhân nhi và người lớn đang được lọc máu hoặc tiền lọc máu

- Điều trị thiếu máu và giảm nhu cầu truyền máu ở bệnh nhân người lớn ưng thư không phải dạng tủy bào

- Điều trị thiếu máu ở các bệnh nhân nhiễm HIV đang được điều trị bằng zidovudin có mức EPO nội sinh ≤ 500 mU/ml

Theo EBPG, bắt đầu điều trị thiếu máu cho bệnh nhân CRF

- Ở bệnh nhân trước tuổi dậy thì và phụ nữ chưa mãn kinh: HCT < 33% hoặc Hb < 110g/l

- Ở bệnh nhân nam trưởng thành và phụ nữ mãn kinh: HCT < 37% hoặc Hb < 120g/l

Mục tiêu điều trị: tăng Hb lên 110-115 g/l hoặc HCT lên 33-36%.[33],[34],[35]

- Bệnh nhân bị bất sản nguyên hồng cầu qua trung gian kháng thể sau khi điều trị bằng bất kỳ EPO nào

- Không dùng trong các trường hợp có suy tim

- Tăng huyết áp không kiểm soát được

- Quá mẫn với chất hoặc bất kỳ tá dược nào

- Quá mẫn cảm với albumin người hoặc các thành phần của chế phẩm này

1.3.7.3 Đường dùng Đường dùng của EPO sẽ phụ thuộc vào công thức bào chế của từng loại

Tiêm dưới da không áp dụng cho các chế phẩm chứa Polysorbate 80 Đối với tiêm tĩnh mạch, cần thực hiện chậm trong 1 phút, nhưng đối với bệnh nhân có triệu chứng giống cúm, thời gian tiêm nên kéo dài đến 5 phút.

+ Không nên chỉ định truyền tĩnh mạch hoặc pha trộn với các thuốc khác

+ Tiêm dưới da có thể làm tăng nguy cơ thiếu máu bất sản tủy dòng hồng cầu ở những bệnh nhân suy thận mạn [31],[41]

- EPO beta: tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch chậm trong 2 phút

Khi tiêm EPO, cần lưu ý rằng nếu thực hiện tiêm tĩnh mạch, nên tiêm sau khi kết thúc các buổi lọc máu trong quá trình chạy thận nhân tạo chu kỳ EPO được tiêm vào kim sau khi trả máu và cần được rửa bằng dung dịch nước muối sinh lý để đảm bảo thuốc được đưa vào hoàn toàn So với tiêm tĩnh mạch, tiêm dưới da có nhiều ưu điểm hơn.

- Không phải chọc vào tĩnh mạch

- Làm tăng nồng độ erythropoietin trong máu kéo dài và ổn định hơn

- Khoảng 30 % bệnh nhân thất bại trong điều trị với đường tĩnh mạch có thể thành công khi chuyển sang đường tiêm dưới da

- Có thể tiết kiệm 20% EPO so với đường tiêm tĩnh mạch.[13],[31],[36]

Nhược điểm của tiêm dưới da là mất nhiều ngày hơn để đạt tới nồng độ Hb cần đạt so với tiêm tĩnh mạch [13],[31],[36]

Các yếu tố cần lưu ý khi chỉnh liều EPO:

- Mức độ thiếu máu và nguyên nhân gây thiếu máu

- Nồng độ Hb đích: ở người lớn là 10-12 g/dl, ở trẻ em là 9,5-11 g/dl

- Giai đoạn tấn công: 50 UI/kg x 3 lần/tuần tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da

+ Trong 4 tuần đầu nến để Hb tăng từ 10-20 g/l Nếu Hb tăng < 10 g/l thì tăng 25% + Nếu Hb tăng > 20 g/l thì ngừng hoặc giảm 25-50% liều/tuần

- Giai đoạn duy trì: 25 UI-100UI/kg/tuần Căn cứ vào Hb để ổn định liều

Liều khởi đầu thường được khuyến cáo là 50 - 100 UI/kg, dùng ba lần mỗi tuần Cần điều chỉnh giảm liều EPO khi hematocrit (HCT) đạt từ 30% đến 36% hoặc nếu HCT tăng hơn 4% sau mỗi hai tuần.

24 sau 8 tuần điều trị mà HCT không tăng lên được 5 đến 6% và vẫn thấp hơn mức cần đạt thì cần phải tăng liều HCT không được tăng cao hơn 36%

Liều duy trì erythropoietin cho bệnh nhân là từ 12,5 đến 525 UI/kg, được tiêm 3 lần mỗi tuần Mặc dù HCT tăng theo liều, nhưng việc sử dụng liều cao hơn 300 UI/kg x 3 lần/tuần không mang lại hiệu quả tốt hơn Đối với điều trị thiếu máu ở bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối, liều khởi đầu từ 3 UI/kg đến 500 UI/kg mỗi liều, cũng tiêm 3 lần mỗi tuần Liều nên bắt đầu thấp và tăng dần theo từng nấc dựa trên đáp ứng huyết học, có thể tăng gấp đôi liều trước đó sau khoảng 1 đến 2 tuần.

EPO thường được khuyến cáo sử dụng với liều khởi đầu từ 50-100 UI/kg, 3 lần mỗi tuần Liều EPO cần được điều chỉnh giảm khi hematocrit (HCT) đạt từ 30% đến 36% hoặc tăng trên 4% trong vòng 2 tuần Nếu sau 8 tuần điều trị mà HCT không tăng được từ 5 đến 6% và vẫn ở mức thấp, cần xem xét tăng liều EPO.

Liều thuốc cần được điều chỉnh theo từng trường hợp cụ thể, và không nên thay đổi quá một lần mỗi tháng trừ khi có chỉ định lâm sàng Đối với tiêm dưới da, liều duy trì có thể giảm từ 23% đến 52% so với tiêm tĩnh mạch, do thuốc hấp thu chậm hơn Để duy trì nồng độ Hb ở mức 9,4 đến 10 g/dl, liều tiêm dưới da cần từ 2800 đến 6720 UI/tuần, trong khi liều tiêm tĩnh mạch yêu cầu từ 8350 đến 20300 UI/tuần.

ĐIỀU TRỊ BẰNG EPO Ở VIỆT NAM

EPO đã chính thức được nhập khẩu vào Việt Nam từ năm 1997 để điều trị cho bệnh nhân lọc máu chu kỳ Từ đó, EPO ngày càng được sử dụng rộng rãi trong điều trị thiếu máu, không chỉ cho bệnh nhân CRF đang chạy thận nhân tạo mà còn cho những bệnh nhân CRF nói chung và bệnh nhân ung thư Nhiều nghiên cứu tại Việt Nam đã chỉ ra rằng EPO rất hiệu quả trong việc cải thiện tình trạng thiếu máu, nâng cao chất lượng cuộc sống và giảm tỷ lệ truyền máu.

Các nghiên cứu đã được thực hiện tại Việt Nam:

Nghiên cứu đánh giá hiệu quả của Epokin trong điều trị thiếu máu cho bệnh nhân suy thận mạn đang lọc máu chu kỳ tại khoa thận nhân tạo - Bệnh viện Bạch Mai cho thấy, sau 6 tháng điều trị, số lượng hồng cầu, nồng độ Hb và HCT đều tăng đáng kể so với mức ban đầu ở các liều khác nhau.

- Đánh giá thực trạng sử dụng thuốc tạo hồng cầu trên bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối lọc máu chu kỳ tại Bệnh viện Thận Hà Nội[29]

Nghiên cứu năm 2007 tại Bệnh viện Thanh Nhàn so sánh hiệu quả điều trị thiếu máu của EPO alpha và EPO beta trên bệnh nhân CRF đang lọc máu chu kỳ Kết quả cho thấy cả hai loại EPO đều cải thiện đáng kể các chỉ số hồng cầu, hemoglobin (Hb) và hematocrit (HCT).

Nghiên cứu năm 2001 về tác dụng điều trị thiếu máu của EPO alpha trên bệnh nhân CRF cho thấy sự cải thiện đáng kể trong các chỉ số huyết học Cụ thể, số lượng hồng cầu tăng từ 2,5 ± 0,5 (T/l) lên 3,45 ± 0,69 (T/l), hemoglobin (Hb) tăng từ 75,7 ± 15 (g/l) lên 105,0 ± 21 (g/l), và hematocrit (HCT) tăng từ 0,219 ± 0,055 (l/l) lên 0,31 ± 0,06 (l/l).

Nghiên cứu tại Bệnh Viện Đa khoa Tỉnh Điện Biên cho thấy hiệu quả điều trị thiếu máu bằng EPO ở bệnh nhân suy thận mạn đang lọc máu chu kỳ, với mức tăng hemoglobin đạt 68,4% so với chỉ 5,2%.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu này tập trung vào 39 bệnh án của bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối, được chỉ định lọc máu chu kỳ và điều trị bằng EPO nội trú tại Trung tâm Thận nhân tạo – Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ trong khoảng thời gian từ tháng 08/2019 đến tháng 08/2020, đáp ứng các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ đã đề ra.

- Bệnh nhân được theo dõi điều trị liên tục 6 tháng kể từ khi bắt đầu được chỉ định lọc máu chu kỳ

- Bệnh nhân có độ tuổi trên 18 tuổi

- Đường dùng: tiêm tĩnh mạch và tiêm dưới da

- Được làm đầy đủ các xét nghiệm hóa sinh, xét nghiệm huyết học

- Được bù sắt, acid folic và dinh dưỡng đầy đủ

- Bệnh án không đủ các thông số nghiên cứu cần thiết theo phụ lục Ia

- Có bệnh lý cấp tính ảnh hưởng đến nồng độ Hb, số lượng hồng cầu (ví dụ: bệnh lý về máu, xuất huyết tiêu hóa)

- Suy thận mạn với các bệnh lý mắc kèm như: Ung thư, bệnh thuộc hệ tạo máu (bất sản tủy, rối loạn tạo máu…)

2.1.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

- Thời gian nghiên cứu và xử lý số liệu: Từ tháng 09/2020-03/2021

- Địa điểm thực hiện nghiên cứu: Kho lưu trữ hồ sơ bệnh án – Phòng kế hoạch nghiệp vụ BVĐK tỉnh Phú Thọ.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Phương pháp thu thập số liệu

Nghiên cứu thuần tập hồi cứu, theo dõi dọc

2.2.2 Sơ đồ bố trí nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành theo sơ đồ dưới đây:

So sánh trước và sau điều trị

Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu

Tất cả các bệnh án phù hợp với các tiêu chuẩn đặt ra ở mục 2.1

Dựa vào các tiêu chí đặt ra, cỡ mẫu được chọn: 39 bệnh án

2.2.4 Cách thức thu thập số liệu

Quy trình thu thập thông tin bệnh nhân: thu thập theo một biểu mẫu thống nhất ( phụ lục Ia và Ib) cụ thể như sau:

- Gọi T0 là thời điểm bệnh nhân bắt đầu được chỉ định lọc máu Tại thời điểm này thu thập số liệu theo phụ lục Ia

Theo dõi bệnh nhân liên tục trong 6 tháng, từ tháng thứ 1 đến tháng thứ 6, tương ứng với mỗi tháng điều trị Trong quá trình này, số liệu sẽ được thu thập theo phụ lục Ib.

2.2.5 Phương pháp xử lý số liệu và đánh giá kết quả

- Phương pháp phân tích và xử lý số liệu:

Thời điểm bắt đầu nghiên cứu T0

Sau mỗi tháng điều trị (trong 6 tháng liên tục)

Thu thập thông tin theo phụ lục Ib Thu thập thông tin theo phụ lục Ia

Các biến liên tục có thể được mô tả bằng giá trị trung bình và độ lệch chuẩn khi chúng tuân theo phân phối chuẩn, hoặc bằng giá trị trung vị và khoảng tứ phân vị trong trường hợp phân bố không chuẩn.

Kiểm định Pearson Chi-square được áp dụng để so sánh tỷ lệ phần trăm giữa hai hoặc nhiều nhóm Nếu giả định về giá trị kỳ vọng không được thỏa mãn (khi có dưới 80% số ô có giá trị kỳ vọng lớn hơn 5), kiểm định Fisher’s Exact sẽ được sử dụng thay thế Sự khác biệt giữa các chỉ số như Hb, tiểu cầu, huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương tại các thời điểm nghiên cứu so với thời điểm ban đầu (T0) được đánh giá bằng kiểm định so sánh nhiều nhóm không độc lập, với việc điều chỉnh Turkey nhằm giảm thiểu sai lầm loại I Để xác định sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, giá trị p sẽ được sử dụng.

< 0,05 hoặc tính theo khoảng tin cậy 95%

Dữ liệu được xử lý bằng phần mềm thống kê SPSS

Kết quả nghiên cứu được trình bày một cách rõ ràng thông qua các bảng và biểu đồ phù hợp Mẫu được thể hiện bằng các giá trị trung bình, độ lệch chuẩn và tỷ lệ phần trăm, giúp người đọc dễ dàng nắm bắt thông tin và phân tích dữ liệu một cách hiệu quả.

2.2.6 Một số quy ước dùng trong nghiên cứu

2.2.6.1 Phân loại tăng huyết áp.[17]

Bảng 2.1 Phân loại THA theo mức HA đo tại phòng khám theo Khuyến cáo về chẩn đoán và điều trị THA của Hội Tim mạch học Việt Nam 2018

Phân loại Huyết áp tâm thu

Bình thường cao ** 130 – 139 và/hoặc 85 – 89

THA độ II 160 – 179 và/hoặc 100 – 109

THA độ III 180 và/hoặc 110

THA tâm thu đơn độc 140 và < 90

* THA tâm thu đơn độc xếp loại theo mức huyết áp tâm thu

** Tiền THA: khi huyết áp tâm thu > 120 - 139 mmHg và huyết áp tâm trương >

2.2.6.2 Phân loại mức độ thiếu máu.[5]

Phân loại mức độ thiếu máu theo bảng 2.2 dưới đây:

Bảng 2.2 Phân loại mức độ thiếu máu

2.2.6.3.Giai đoạn suy thận mạn

Giai đoạn CRF của bệnh nhân được ghi lại dưới 2 hình thức:

- Ghi nhận trực tiếp từ bệnh án theo chẩn đoán của bác sĩ

- Ghi nhận thông qua cách tính MLCT từ độ thanh thải creatinin và phân giai đoạn suy thận của hội thận học Hoa Kỳ.[10]

Cl: hệ số thanh thải creatinin tính bằng ml/phút

U: nồng độ creatinin trong nước tiểu

P: nồng độ creatinin trong huyết tương

V: thể tích nước tiểu trong một phút, tính bằng

2.2.6.4 Đích Hb khi điều trị bằng EPO

Nồng độ hemoglobin (Hb) mục tiêu trong điều trị thiếu máu cho bệnh nhân mắc bệnh thận mạn bằng erythropoietin (EPO) được quy định trong “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh Thận – Tiết niệu” Việc đạt được nồng độ Hb phù hợp không chỉ giúp cải thiện chất lượng cuộc sống mà còn giảm nguy cơ các biến chứng liên quan đến thiếu máu ở bệnh nhân.

Quyết định số 3931/QĐ-BYT ngày 21/9/2015 của Bộ trưởng Bộ Y tế”

Bảng 2.3 Đích Hb khi điều trị bằng EPO Đích điều trị Hemoglobin (g/l) Đạt đích 100 – 115

KẾT QUẢ ĐẠT ĐƯỢC