TỔNG QUAN
Tổng quan về ghép thận và phác đồ ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép thận
1.1.1 Giới thiệu về ghép thận
Ghép thận là phương pháp điều trị thay thế cho bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối (ESRD) mà không có chống chỉ định tuyệt đối, mang lại nhiều lợi ích vượt trội về sống còn, chất lượng cuộc sống và chi phí chăm sóc Mặc dù có nguy cơ tử vong cao trong giai đoạn đầu sau ghép, nhưng lợi ích lâu dài của ghép thận, như kéo dài tuổi thọ lên đến 10 năm, vượt trội hơn so với lọc máu ngoài thận Tất cả bệnh nhân đều được hưởng lợi từ ghép thận, bất kể tuổi tác, giới tính hay nguyên nhân gây ESRD Hơn nữa, chi phí chăm sóc lâu dài của ghép thận cũng thấp hơn so với lọc máu Sau 15 năm, bệnh nhân ghép thận đạt mức hài lòng về chất lượng cuộc sống tương đương với người khỏe mạnh và cao hơn so với những bệnh nhân đang chờ ghép.
Ghép thận đầu tiên trên thế giới thành công vào năm 1954 tại Boston, Hoa Kỳ, do Muray và Meril thực hiện Từ năm 1980, đã có hơn 630.000 ca ghép tạng được thực hiện, trong đó hơn một nửa là ghép thận Năm 2016, tổng số ca ghép tạng đạt hơn 33.000, với 13.431 ca ghép thận từ người hiến đã chết và 5.629 ca từ người hiến còn sống.
Ca ghép thận đầu tiên tại Việt Nam được thực hiện thành công vào ngày 04/6/1992 tại Học viện Quân y, nay là Bệnh viện Quân y 103 Sau 20 năm, Việt Nam đã có 12 bệnh viện thực hiện ghép tạng với khoảng 600 ca, trong đó Bệnh viện Quân y 103 đã thực hiện 104 ca ghép thận Vào ngày 17/6/2019, bệnh viện này đã thực hiện ca ghép thận thứ 500, và hiện nay có khả năng thực hiện 3-4 ca mỗi ngày Những năm gần đây, công tác ghép thận tại Bệnh viện Quân y 103 và toàn quốc đã có nhiều bước phát triển đáng kể về số lượng và chất lượng.
1.1.2 Đánh giá nguy cơ miễn dịch
Sau khi ghép tạng, thải ghép xảy ra do phản ứng miễn dịch của người nhận, đây là vấn đề quan trọng mà các bác sĩ rất quan tâm Thải ghép không chỉ là nguyên nhân chính gây suy chức năng của tạng ghép mà còn có thể dẫn đến mất tạng ghép hoàn toàn.
Thải ghép thận xảy ra khi thận từ người hiến được nhận diện là kháng nguyên "lạ" bởi hệ thống miễn dịch của người nhận, dẫn đến phản ứng miễn dịch qua các tế bào lympho T (CD4+ và CD8+), tế bào trình diện kháng nguyên như tế bào lympho B, đại thực bào và tế bào đuôi gai Hệ quả là tình trạng viêm và tổn thương thận ghép.
Thải ghép được phân thành ba loại dựa trên thời gian từ khi ghép đến khi xuất hiện triệu chứng thải ghép và cơ chế bệnh sinh, bao gồm thải ghép tối cấp, thải ghép cấp và thải ghép mạn.
Thải ghép tối cấp có thể xảy ra ngay sau vài phút từ khi ghép do sự hiện diện của kháng thể đặc hiệu người hiến (DSA) tại thời điểm ghép Đây là hình thức thải ghép dịch thể nặng và tức thì.
Thải ghép cấp là tình trạng suy giảm chức năng thận ghép một cách đột ngột, liên quan đến những thay đổi bệnh lý đặc trưng trong mảnh ghép Việc chẩn đoán tình trạng này thường được thực hiện thông qua sinh thiết thận.
[32] Có hai dạng mô học chính của thải ghép cấp:
Thải ghép cấp tế bào (CMR) là loại thải ghép phổ biến nhất trong những tháng đầu sau khi ghép, đặc trưng bởi sự thâm nhiễm của tế bào lympho T vào các ống, kẽ hoặc nội mạc mạch máu.
Thải ghép cấp dịch thể (AMR) thường xảy ra trong 3 tháng đầu sau ghép thận, đặc trưng bởi sự hiện diện của kháng thể kháng HLA đặc hiệu người hiến Để chẩn đoán thải ghép cấp dịch thể, cần có ba tiêu chuẩn: sự có mặt của kháng thể đặc hiệu người hiến, nhuộm miễn dịch dương tính với C4d ở mao mạch quanh ống, và bằng chứng mô bệnh học về tổn thương thận ghép cấp tính.
Thải ghép cấp dưới lâm sàng được xác định bởi sự hiện diện của các thay đổi mô học đặc trưng cho thải ghép cấp trên trong sinh thiết, nhưng không có biểu hiện lâm sàng hoặc thực thể của suy chức năng thận ghép.
Thải ghép mạn : biểu hiện như một dạng chậm và nhẹ của thải ghép cấp dịch thể
Khác với thải ghép cấp, thải ghép mạn không thể hồi phục với bất kỳ thuốc UCMD nào hiện có [86]
1.1.2.3 Yếu tố nguy cơ miễn dịch
Trước khi thực hiện ghép thận, bệnh nhân cần trải qua thăm khám lâm sàng để xác định khả năng phẫu thuật Đồng thời, việc đánh giá các yếu tố miễn dịch cũng rất quan trọng để lựa chọn cặp hiến thận phù hợp.
Để dự đoán kết quả của thận ghép, việc ghép người cho và người nhận cần phải được thực hiện một cách thích hợp, phân tầng nguy cơ miễn dịch Các yếu tố quan trọng trong quá trình này bao gồm sự tương hợp về nhóm máu ABO, hòa hợp kháng nguyên HLA, xét nghiệm tiền mẫn cảm (%PRA), xét nghiệm kháng thể đặc hiệu người hiến (DSA) và phản ứng đọ chéo (Crossmatch).
Tương hợp nhóm máu ABO rất quan trọng trong ghép tạng, vì kháng nguyên nhóm máu ABO là kháng nguyên mạnh Khi xảy ra bất tương hợp nhóm máu ABO, nguy cơ thải ghép tối cấp tăng cao Nghiên cứu cho thấy rằng sự bất tương hợp nhóm ABO trong ghép tạng có liên quan đến tỷ lệ sống còn của tạng ghép và bệnh nhân trong ba năm đầu sau ghép thấp hơn so với trường hợp ghép tạng có tương hợp ABO.
Hệ thống kháng nguyên HLA, hay còn gọi là phân tử phức hợp hòa hợp mô chính (MHC), đóng vai trò quan trọng trong việc trình diện kháng nguyên trong phản ứng miễn dịch Việc xác định kháng nguyên HLA là một xét nghiệm bắt buộc trước khi thực hiện ghép tạng Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng số lượng kháng nguyên HLA hòa hợp có liên quan đến khả năng sống lâu dài của thận ghép cũng như nguy cơ xuất hiện thải ghép cấp.
[74], [105] Trong ghép thận từ người cho sống, Bộ Y tế đưa ra quy định về hòa hợp HLA là tối thiểu từ 2 allen trở lên [2]
Tổng quan về các thuốc trong phác đồ ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép thận
1.2 Tổng quan về các thuốc trong phác đồ ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép thận
Phác đồ ức chế miễn dịch sử dụng phương pháp phối hợp các loại thuốc với cơ chế tác dụng khác nhau, nhằm tạo ra hiệu quả hiệp đồng Cách tiếp cận này cho phép sử dụng liều thấp hơn của từng loại thuốc, từ đó giảm thiểu mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn phụ thuộc vào liều.
1.2.1 Thuốc điều trị dẫn nhập
1.2.1.1 Tác nhân triệt tiêu lympho bào
Tác nhân triệt tiêu lympho bào, hay còn gọi là kháng thể kháng tế bào, bao gồm các kháng thể đa dòng và đơn dòng Cơ chế hoạt động của chúng là liên kết với các thụ thể trên tế bào lympho, dẫn đến việc phá hủy hoặc bất hoạt tế bào lympho T.
Thuốc đại diện được sử dụng tại Việt Nam là anti-thymocyt globulin (ATG), một loại kháng thể đa dòng Theo khuyến cáo của VSOT 2017, ATG nên được sử dụng với liều 1,5 mg/kg để dẫn nhập cho bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch cao trước khi ghép Hướng dẫn từ Uptodate cũng chỉ ra rằng, đối với bệnh nhân có nguy cơ thải ghép cao, nên sử dụng ATG (IV) với liều 1 – 2 mg/kg kết hợp với methylprednisolon (IV) 7 mg/kg trong quá trình phẫu thuật, cùng với liều tiếp theo 2 mg/kg ATG (IV) trong 2 ngày sau ghép, tổng cộng là 3 liều.
Phần lớn các TDKMM của ATG là do đặc tính không đặc hiệu trên tế bào lympho
Tác dụng phụ của ATG bao gồm ức chế tủy xương, dẫn đến giảm bạch cầu, thiếu máu và giảm tiểu cầu, từ đó làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và bệnh ác tính Do đó, việc theo dõi số lượng bạch cầu và tiểu cầu trong và sau khi điều trị là rất cần thiết Nếu số lượng bạch cầu giảm xuống dưới 2.000 tế bào/mcL hoặc số lượng tiểu cầu dưới 75.000 tế bào/mcL, hoặc có dấu hiệu hạ huyết áp (HATT 8 ng/ml sau 6 tháng là hợp lý để ngăn ngừa thải ghép.
Nghiên cứu của Saifu Yin và cộng sự (2019) đã chỉ ra rằng nồng độ đáy tacrolimus trong tháng đầu tiên sau ghép thận có liên quan đến nguy cơ thải ghép cấp và nhiễm trùng trong năm đầu tiên Cụ thể, duy trì nồng độ tacrolimus từ 5,35 đến 7,15 ng/mL trong tháng đầu có thể ngăn ngừa thải ghép cấp mà không làm tăng tỷ lệ nhiễm trùng ở bệnh nhân ghép thận từ người sống tại Trung Quốc.
Về biến cố bất lợi
Nghiên cứu cho thấy tacrolimus có thể làm tăng nguy cơ mắc NODAT ở bệnh nhân ghép thận Cụ thể, nghiên cứu của Maes và cộng sự vào năm 2001 chỉ ra rằng nồng độ tacrolimus (C0 TAC) cao hơn 15 ng/ml có mối liên hệ đáng kể với rối loạn glucose và NODAT trong vòng một năm.
[64] Một nghiên cứu gần đây của Ajabnoor năm 2020 đã chỉ ra rằng nồng độ C0 TAC
≥ 10 ng/ml trong 3 tháng đầu có mối liên quan đáng kể đến xuất hiện NODAT (OR 2,65, p = 0,009)[12]
1.3.2 Một số nghiên cứu trong nước về thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép thận
Bảng 0.3 Một số nghiên cứu tại Việt Nam về thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép thận
Nghiên cứu (năm) Địa điểm nghiên cứu
Kết quả chính Đàm Mai
Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức
Nghiên cứu thuần tập hồi cứu
Nồng độ đáy C0 TAC trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu cho thấy mức thấp và có xu hướng giảm dần theo thời gian, cụ thể từ 8,33 ng/ml trong tuần đầu sau ghép xuống còn 6,12 ng/ml sau ghép.
12 tháng) So với khuyến cáo châu Âu 2009, tỷ lệ nồng độ đạt ngưỡng thấp (0% trong 3 tháng đầu và 23,6% sau 12 tháng), đa số nồng độ ở mức dưới ngưỡng
2 Sự biến thiên trong cùng cá thể (IIV) về nồng độ đáy tacrolimus ở mức cao, tỷ lệ
BN có IIV > 20% cao nhất trong 2 tháng đầu sau ghép (63,3%)
Nghiên cứu quan sát đơn thuần, hồi cứu, không đối chứng
Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy Tac trong ngưỡng khuyến cáo châu Âu 2009 thấp nhất ở giai đoạn khởi đầu điều trị Tuy nhiên, trong những ngày tiếp theo, tỷ lệ bệnh nhân đạt ngưỡng này luôn vượt quá 50%, trong khi nhóm không đạt ngưỡng chủ yếu vẫn nằm trên mức tối thiểu.
2 Biến thiên nồng độ tacrolimus với từng cá thể dao động từ 26,0% – 87,8% (trung vị 49,4%) và với từng ngày dao động từ 30,6% - 72,8% (trung vị 45,0%) Nguyễn
Nghiên cứu quan sát, hồi cứu
114 1 Tỷ lệ nồng độ TAC đạt ngưỡng khuyến cáo châu Âu 2009 là 33,3% trên tổng thời gian theo dõi và có 48% nồng độ TAC dưới ngưỡng
2 Các biến cố ghi nhận được là thải ghép cấp, nhiễm virus, độc tính thần kinh, NODAT, CKD và độc tính thận do TAC
Nghiên cứu (năm) Địa điểm nghiên cứu
Bệnh viện Trung ương Quân độ 108
Nồng độ đáy C0 tacrolimus trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu giảm dần theo thời gian, cụ thể là từ 10,59 ng/ml trong tháng đầu sau ghép xuống 6,45 ng/ml sau 12 tháng đối với bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch thấp, và từ 9,95 ng/ml trong tháng đầu xuống 7,04 ng/ml sau 12 tháng đối với bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch cao.
2 Biến thiên trong cùng cá thể về nồng độ C0 tacrolimus cao nhất trong 30 ngày đầu sau ghép (25%) Tỷ lệ BN có IIV > 20% dao động từ 18,9% - 77,4% tại các thời điểm sau ghép
3 Việc duy trì nồng độ đáy trung bình C0 > 12 ng/ml làm tăng nguy cơ xuất hiện biến cố nhiễm BK/CMV trong vòng một năm đầu tiên sau ghép tuy nhiên không ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố tăng đường huyết mới khởi phát sau ghép thận (NODAT)
Một số nét về bệnh viện Quân y 103 và thực hành ghép thận tại bệnh viện
Bệnh viện Quân y 103 là đơn vị tiên phong trong việc thực hiện ca ghép thận đầu tiên tại Việt Nam Sau hơn 20 năm hoạt động trong lĩnh vực ghép tạng, bệnh viện đã thực hiện thành công 104 ca ghép thận, góp phần vào tổng số gần 600 ca ghép thận trên toàn quốc Đáng chú ý, vào ngày 17/6/2019, bệnh viện đã ghi nhận ca ghép thận thứ 500 thành công, đánh dấu một cột mốc quan trọng trong công tác y tế tại Việt Nam.
Bệnh nhân ghép thận tại Bệnh viện Quân y 103 được quản lý thông tin qua cả bệnh án giấy và bệnh án điện tử Bệnh án giấy chứa thông tin chung của bệnh nhân, tiêu chuẩn lựa chọn cặp ghép, cũng như các xét nghiệm và đơn thuốc trong giai đoạn điều trị nội trú Trong khi đó, bệnh án điện tử ghi lại các xét nghiệm và đơn thuốc trong các lần tái khám của bệnh nhân.
Phác đồ ức chế miễn dịch sử dụng trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện
Điều trị dẫn nhập với basiliximab được điều chỉnh theo từng đối tượng bệnh nhân cụ thể, thường áp dụng cho các trường hợp ghép thận không cùng huyết thống Bệnh nhân sẽ nhận 2 liều basiliximab, một liều ngay trước khi ghép và một liều vào ngày thứ 4 sau ghép Đồng thời, 500 mg methylprednisolon (IV) sẽ được sử dụng ngay trong quá trình ghép và sau ghép 12 giờ.
Phác đồ thuốc UCMD trước ghép thường bao gồm ba loại thuốc: tacrolimus, mycophenolat mofetil (MMF) và steroid Tacrolimus được bắt đầu uống vào buổi tối trước ngày ghép hai ngày, với liều 0,1 mg/kg/ngày, chia thành hai lần MMF cũng bắt đầu cùng lúc với tacrolimus, với liều 1g uống hai lần mỗi ngày vào lúc 8 giờ và 20 giờ Methylprednisolon 500 mg (IV) được sử dụng ngay trong quá trình ghép và sau đó 12 giờ.
Tại Bệnh viện Quân y 103, quy trình sử dụng phác đồ UCMD trước ghép thận bắt đầu từ ngày thứ hai trước ngày ghép, sau khi đã hội chẩn và lên lịch Hình 1.1 mô tả chi tiết quy trình sử dụng thuốc UCMD trong giai đoạn này.
Quy ước: N0 là ngày ghép, TAC-P là tacrolimus (Prograf) dùng liều mỗi 12 giờ
02 ngày trước N0 01 ngày trước N0 Ngày ghép N0
TAC-P + MMF + 40mg Me * (IV) Trong ghép thận: 500mg Me * (IV) 20h TAC-P + MMF TAC-P + MMF
Hình 1.1 Phác đồ ức chế miễn dịch trước ghép tại bệnh viên Quân y 103
Phác đồ ức chế miễn dịch sau ghép bao gồm việc sử dụng tacrolimus với liều được điều chỉnh dựa trên nồng độ đáy C0 nhằm đạt ngưỡng điều trị hiệu quả Đồng thời, MMF được duy trì với liều cố định 1g uống mỗi ngày.
Sau khi ghép, bệnh nhân cần uống TAC và MMF hai lần mỗi ngày vào lúc 8 giờ và 20 giờ, và liều có thể được điều chỉnh thấp hơn nếu có triệu chứng như tiêu chảy hoặc sốt kéo dài Liều tiêm corticoid sẽ được giảm dần mỗi ngày cho đến khi đạt 40 mg/ngày trong vòng 1 đến 2 tuần Corticoid đường uống, bắt đầu bằng prednisolon 15 mg/ngày, cũng sẽ được giảm dần hàng tuần cho đến liều duy trì 5 mg/ngày sau tháng đầu tiên Thời gian uống corticoid là vào lúc 7 giờ.
Thực hành giám sát điều trị thông qua nồng độ đáy C0 của tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân y 103
Nồng độ đáy của TAC được xác định thông qua phương pháp miễn dịch vi tiểu phân hóa phát quang (CMIA) và được phân tích trên hệ thống Architect của Abbott Diagnostics, IL, USA, với giới hạn phát hiện là 0,8 ng/ml.
Thời điểm lấy máu để xác định nồng độ TAC trong máu toàn phần là ngay trước khi bệnh nhân uống liều buổi sáng, tức là sau 12 giờ từ liều TAC trước đó Tần suất định lượng nồng độ TAC là 3 lần mỗi tuần trong 2 tuần đầu sau ghép, sau đó giảm xuống 2 lần mỗi tuần trong tuần thứ 3, và tiếp tục vào các dịp tái khám định kỳ hàng tháng sau ghép.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân ghép thận tại Bệnh viện Quân y 103 từ ngày 01/01/2018 đến 31/12/2019 đã được điều trị liên tục tại đây và sử dụng tacrolimus trong suốt quá trình điều trị.
- Bệnh án của bệnh nhân được quản lý ngoại trú tại bệnh viện từ sau ghép thận đến 31/3/2020
- Bệnh án của bệnh nhân dưới 18 tuổi.
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu hồi cứu, theo dõi dọc nhóm bệnh nhân theo thời gian kể từ khi bệnh nhân nhập viện ghép thận đến thời điểm kết thúc theo dõi
2.2.2 Phương pháp thu thập dữ liệu
Toàn bộ hồ sơ bệnh án được sàng lọc và lựa chọn theo quy trình sau:
- Bước 1: Thu thập danh sách bệnh nhân ghép thận
Thu thập danh sách mã bệnh án của bệnh nhân ghép thận tại khoa thận lọc máu - bệnh viện Quân y 103, với thời gian ghép từ 01/01/2018 đến 31/12/2019.
- Bước 2: Thu thập bệnh án
Dựa trên số liệu lưu trữ bệnh án giấy, chúng tôi tiến hành thu thập bệnh án từ kho hồ sơ của phòng kế hoạch tổng hợp tại Bệnh viện Quân y 103.
- Bước 3: Sàng lọc bệnh án
Sàng lọc bệnh án theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ để thu được danh sách bệnh nhân đưa vào nghiên cứu
Quy trình nghiên cứu được thể hiện trong sơ đồ dưới:
Hình 0.2 Sơ đồ thu thập số liệu
Danh sánh bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu được trình bày trong phụ lục 2
- Bước 4: Thu thập thông tin
Tiến hành thu thập dữ liệu và điền thông tin vào mẫu thu thập thông tin bệnh nhân, được thiết kế dựa trên các chỉ tiêu nghiên cứu đã được quy định trong Phụ lục 1.
+ Đối với thông tin giai đoạn nội trú: tiến hành thu thập thông tin trong bệnh án giấy
Để tìm kiếm thông tin về giai đoạn ngoại trú của bệnh nhân, bạn cần sử dụng tên và ngày ghép của họ để tra cứu các lần khám ngoại trú trong phần mềm quản lý bệnh viện.
Nội dung nghiên cứu
2.3.1 Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trên bênh nhân ghép thận 2.3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu
- Đặc điểm chung của bệnh nhân: tuổi, giới tính, chỉ số BMI, nguồn hiến thận, bệnh mắc kèm, thời gian điều trị
Bệnh nhân được ghép thận tại bệnh viên Quân y 103 trong khoảng thời gian từ
Bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn
Bệnh nhân đưa vào nghiên cứu
BA chứa tiêu chuẩn loại trừ (n = 0)
BA không sử dụng tacrolimus (n = 90)
BA của BN không theo dõi liên tục (n = 50)
- Đặc điểm bệnh lý thận trước ghép: nguyên nhân suy thận, giai đoạn suy thận trước ghép và đặc điểm lọc máu trước ghép
- Đặc điểm yếu tố nguy cơ miễn dịch của bệnh nhân
- Phân tầng nguy cơ miễn dịch của bệnh nhân
2.3.1.2 Phác đồ ức chế miễn dịch ban đầu trên bệnh nhân ghép thận Đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch trước ghép
- Đặc điểm phác đồ UCMD trước ghép: lựa chọn thuốc UCMD, số liều dùng thuốc UCMD
- Đặc điểm sử dụng tacrolimus trong phác đồ UCMD trước ghép: thời điểm dùng, liều tacrolimus
Trong phác đồ điều trị UCMD trước ghép, việc sử dụng các loại thuốc khác có những đặc điểm quan trọng như thời điểm sử dụng, liều lượng MMF quy đổi và liều corticoid Cần chú ý đến đặc điểm sử dụng thuốc điều trị dẫn nhập để đảm bảo hiệu quả tối ưu trong quá trình điều trị.
- Đặc điểm sử dụng thuốc điều trị dẫn nhập: lựa chọn thuốc điều trị dẫn nhập, cách dùng
2.3.1.3 Đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch duy trì Đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch duy trì tại từng thời điểm
- Phác đồ ức chế miễn dịch ngay sau ghép (ngày N0): lựa chọn thuốc UCMD
Các thuốc UCMD có những đặc điểm sử dụng riêng biệt tại từng thời điểm, với sự chuyển đổi phác đồ UCMD duy trì cần được xem xét kỹ lưỡng Tacrolimus đóng vai trò quan trọng trong phác đồ UCMD duy trì, giúp cải thiện hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ Việc hiểu rõ các đặc điểm này sẽ hỗ trợ trong việc tối ưu hóa liệu trình điều trị cho bệnh nhân.
Tacrolimus được sử dụng trong giai đoạn nội trú với một số đặc điểm quan trọng, bao gồm việc chuyển đổi giữa các dạng bào chế khác nhau Quy trình giám sát nồng độ đáy tacrolimus là cần thiết để đảm bảo hiệu quả điều trị, đồng thời xác định khả năng đạt ngưỡng nồng độ đáy C0 Việc theo dõi này giúp tối ưu hóa liều lượng và giảm thiểu nguy cơ tác dụng phụ cho bệnh nhân.
Tacrolimus là một thuốc quan trọng trong quản lý sau ghép thận, với liều dùng và nồng độ đáy C0 cần được điều chỉnh cẩn thận Đặc điểm nồng độ đáy tacrolimus và sự biến thiên trong cá thể (IIV) có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị Bên cạnh tacrolimus, các thuốc khác trong phác đồ UCMD duy trì cũng cần được xem xét để đảm bảo sự ổn định và hiệu quả trong quá trình điều trị.
- Đặc điểm liều MMF quy đổi và liều prednisolon trong phác đồ UCMD duy trì tại giai đoạn sau ghép
2.3.2 Khảo sát hiệu quả điều trị và biến cố bất lợi trên bệnh nhân ghép thận
- Đặc điểm mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) tại các thời điểm
- Biến cố thải ghép: tỷ lệ tích lũy bệnh nhân xuất hiện thải ghép trong một năm đầu
- Rối loạn chức năng thận sau ghép: tỷ lệ bệnh nhân lọc máu sau ghép, tỷ lệ bệnh nhân mắc DGF, thời gian xuất hiện DGF
- Nhiễm virus: tỷ lệ tích lũy bệnh nhân nhiễm virus trong một năm đầu
- NODAT: tỷ lệ tích lũy bệnh nhân mắc NODAT trong vòng một năm đầu
- Tác dụng không mong muốn khác: thống kê các TDKMM được ghi nhận trong nghiên cứu
2.3.2.3 So sánh nồng độ C0 tacrolimus giữa nhóm gặp biến cố liên quan đến hiệu quả
- an toàn và nhóm không gặp biến cố
Với biến cố thải ghép
- So sánh nồng độ C0 tacrolimus giữa nhóm gặp thải ghép cấp trong 30 ngày đầu tiên và nhóm không gặp thải ghép cấp
- So sánh nồng độ C0 tacrolimus giữa nhóm gặp thải ghép trong một năm đầu sau ghép và nhóm không gặp thải ghép
Với biến cố bất lợi
- So sánh nồng độ C0 tacrolimus giữa nhóm nhiễm virus trong một năm đầu sau ghép và nhóm không nhiễm virus
- So sánh nồng độ C0 tacrolimus giữa nhóm mắc NODAT trong một năm đầu sau ghép và nhóm không mắc NODAT
Một số quy ước sử dụng trong nghiên cứu
2.4.1 Đánh giá nguy cơ miễn dịch của bệnh nhân
Nghiên cứu của chúng tôi sử dụng căn cứ đánh giá nguy cơ miễn dịch dựa vào HDĐT của VSOT 2017, nghiên cứu Symphony và khuyến cáo của KDIGO 2009 [6], [38],
Bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch cao thường có ít nhất một trong các yếu tố sau: từng trải qua ghép tạng, có từ 5 đến 6 kháng nguyên HLA không hòa hợp, chỉ số tiền mẫn cảm PRA lớn hơn 20%, kết quả xét nghiệm DSA dương tính, phản ứng Crossmatch dương tính, nhận tạng từ người hiến sau khi ngừng tim, thời gian thiếu máu lạnh kéo dài hơn 24 giờ, và bất tương hợp nhóm máu ABO.
- Bệnh nhân nguy cơ miễn dịch thấp: không có yếu tố nào được kể ở trên
2.4.2 Đánh giá chức năng thận của bệnh nhân
Trong nghiên cứu này, nhóm nghiên cứu sử dụng eGFR theo công thức MDRD để đánh giá chức năng thận của bệnh nhân [66]
Trong đó: eGFR là mức lọc cầu thận ước tính theo công thức MDRD (ml/ph/1,73m 2 ) và Scr là nồng độ creatinin máu (μmol/l)
2.4.3 Ngưỡng đồng thuận để phân tích nồng độ đáy của tacrolimus
Nhóm nghiên cứu đã áp dụng khuyến cáo của đồng thuận châu Âu năm 2009 và 2019 để phân tích nồng độ C0 của tacrolimus trong mẫu nghiên cứu Giá trị nồng độ C0 được coi là đạt ngưỡng khi nằm trong khoảng đích nồng độ đáy.
Theo đồng thuận châu Âu 2009, nhóm nghiên cứu đã lựa chọn nồng độ đáy C0 được khuyến cáo để phân tích nồng độ đáy TAC trong nghiên cứu bằng hai phương pháp khác nhau.
Bệnh nhân điều trị dẫn nhập bằng basiliximab cần duy trì nồng độ đáy C0 tacrolimus từ 3 – 7 ng/ml trong suốt thời gian sau ghép Đích nồng độ đáy C0 theo thuốc UCMD là rất quan trọng để đảm bảo hiệu quả điều trị.
Đối với bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch cao, nồng độ đáy C0 của tacrolimus cần duy trì trong khoảng 10 – 15 ng/ml trong 12 tháng đầu và 8 – 12 ng/ml sau 12 tháng Trong khi đó, bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch thấp cần duy trì nồng độ C0 từ 3 – 7 ng/ml trong suốt thời gian sau ghép Theo đồng thuận châu Âu 2019, nồng độ C0 tối ưu cho bệnh nhân điều trị dẫn nhập bằng IL2-RA được khuyến nghị là 7-12 ng/ml.
2.4.4 Biến cố bất lợi của bệnh nhân ghép thận
Trong nghiên cứu này, các biến cố bất lợi được đánh giá bởi bác sĩ chuyên khoa thận – tiết niệu và ghi nhận trong bệnh án
2.4.4.1 Biến cố bất lợi trên thận
- Thải ghép : Sinh thiết thận và đánh giá kết quả sinh thiết theo tiêu chuẩn của
Banff 1997 được xem là "tiêu chuẩn vàng" trong việc chẩn đoán và đánh giá mức độ thải ghép Bệnh viện Quân y 103 áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của Cơ quan quốc gia về điều phối ghép tạng tại Hoa Kỳ (UNOS), bao gồm các triệu chứng như sốt, tăng cân, phù trước xương chày, giảm lượng nước tiểu, tăng huyết áp, và chỉ số trở kháng mạch thận (Resistive index) Công thức tính eGFR được sử dụng là eGFR = 186 x (Scr) -1,154 x (tuổi) -0,203 x (0,742 với nữ giới).
Khi chỉ số RI > 0,7, bệnh nhân có thể gặp tình trạng thận ghép to và đau, cùng với sự gia tăng ure và creatinin huyết thanh ≥ 25% so với mức ban đầu Sinh thiết thận cho thấy sự thâm nhập của tế bào bạch cầu đơn nhân vào mô ghép, kèm theo viêm nội mạc mạch máu và viêm, hoại tử ống thận Nếu không thể thực hiện sinh thiết thận, chẩn đoán thải ghép cấp có thể được xác định dựa trên các triệu chứng lâm sàng và sinh hóa mà không có dấu hiệu suy giảm chức năng thận cấp tính do nguyên nhân khác.
Bệnh thận mạn sau ghép (chronic allograft nephropathy) thường xuất hiện sau 6 tháng ghép thận, với các triệu chứng như tăng creatinin máu, giảm mức lọc cầu thận, huyết áp cao thường xuyên và protein niệu tăng dần Sinh thiết thận cho thấy tắc nghẽn tiểu động mạch, teo ống thận và xơ hóa kẽ thận Chẩn đoán xác định chủ yếu dựa vào việc phân biệt với thải ghép cấp, độc tính do CNI và các nguyên nhân khác.
Trì hoãn chức năng thận ghép là tình trạng mà chức năng của thận ghép không thể hoạt động ngay lập tức, dẫn đến nhu cầu lọc máu trong tuần đầu tiên sau khi ghép.
2.4.4.2 Biến cố liên quan đến virus
Nhiễm virus CMV sau ghép cần được chẩn đoán dựa trên các đặc điểm lâm sàng và phản ứng chuỗi polymerase định lượng (qPCR) Nếu lượng virus vượt quá 1000 bản sao/ml, CMV sẽ được coi là có liên quan về mặt lâm sàng.
Nhiễm virus BK sau ghép được chẩn đoán dựa trên các đặc điểm lâm sàng và phản ứng chuỗi polymerase định lượng (qPCR) Mức virus trên 10.000 bản sao/ml đối với BK được xem là có liên quan lâm sàng.
2.4.4.3 Đái tháo đường khởi phát sau ghép
Theo Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA), đái tháo đường khởi phát sau ghép thận (NODAT) được xác định khi đường huyết lúc đói đạt ≥ 7,0 mmol/l (126 mg/dL), hoặc đường huyết sau ăn 2 giờ trong xét nghiệm dung nạp glucose ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dL), hoặc HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/mol) Bệnh nhân cũng có thể có triệu chứng điển hình của tăng glucose huyết, với mức glucose huyết tương bất kỳ ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L).
2.4.5 Quy ước đổi liều giữa MMF và MPA
Theo thông tin trong tờ TTSP của Myfortic: “Liều khuyến cáo Myfortic là 720 mg, dùng hai lần mỗi ngày (liều 1,440 mg mỗi ngày) Liều mycophenolat natri này tương
29 ứng với 1 g mycophenolat mofetil được dùng hai lần mỗi ngày (liều 2 g mỗi ngày) về hàm lượng axit mycophenolic (MPA)”[114]
Do vậy, nhóm nghiên cứu quy ước đổi 1 g MMF tương đương 0,72 g MPA
2.4.6 Đánh giá biến thiên trong cùng cá thể (IIV) về nồng độ đáy C0 tacrolimus
Giá trị biến thiên trong cùng một cá thể bệnh nhân về nồng độ đáy C0 của tacrolimus (biến thiên nội cá thể, IIV) trong một khoảng thời gian được tính toán theo công thức [82].
IIV(%) = ( |XTB – X1| + |XTB – X2| +…+ |XTB – Xn| ) x 100 n x XTB
XTB đại diện cho giá trị trung bình của nồng độ đáy C0 tacrolimus được đo trên bệnh nhân trong suốt thời gian theo dõi, trong khi Xn là nồng độ đáy C0 của tacrolimus thứ n được ghi nhận trên bệnh nhân.
Bệnh nhân được xem là có giá trị biến thiên trong cùng cá thể (IIV) về nồng độ đáy C0 của tacrolimus cao khi IIV vượt quá 20% Điều này được xác nhận qua nghiên cứu của Han Ro năm 2012 tại Hàn Quốc và các nghiên cứu trong nước.
Phương pháp xử lý số liệu
Dữ liệu thu thập từ mẫu nghiên cứu được lưu trữ trong phần mềm Microsoft Excel và sau đó được chuyển sang RStudio để thực hiện xử lý và phân tích thống kê.
Trong thống kê mô tả, biến số định lượng được trình bày dưới dạng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (X ± SD) cho phân bố chuẩn, trong khi đối với phân bố không chuẩn, chúng được trình bày dưới dạng trung vị và khoảng tứ phân vị Biến số định tính được thể hiện qua tần suất và tỷ lệ phần trăm (%).
Kiểm định T-test được áp dụng khi biến liên tục có phân bố chuẩn, trong khi kiểm định Wilcoxon được sử dụng cho biến liên tục có phân bố không chuẩn, nhằm so sánh các đặc điểm giữa hai nhóm.
- Liều tacrolimus trước ghép giữa hai nhóm nguy cơ miễn dịch
Nồng độ đáy C0 của tacrolimus trung bình giữa hai nhóm bệnh nhân gặp biến cố và không gặp biến cố (bao gồm thải ghép, nhiễm virus, và NODAT) trong vòng 1 năm sau khi ghép được so sánh Giá trị C0 trung bình được xác định bằng cách tính toán giá trị trung bình của tất cả các mức C0 từ thời điểm bắt đầu theo dõi cho đến khi xảy ra biến cố hoặc kết thúc thời gian theo dõi.
Kiểm định ANOVA được sử dụng để so sánh nồng độ đáy tacrolimus (C0) và IIV giữa các giai đoạn điều trị
Đường cong Kaplan-Meier được áp dụng để thể hiện tỷ lệ tích lũy bệnh nhân gặp phải các biến cố như thải ghép, nhiễm virus và NODAT trong năm đầu tiên Để so sánh tỷ lệ xuất hiện biến cố thải ghép giữa hai nhóm bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch thấp và cao, kiểm định log-rank đã được sử dụng.
Kết quả được coi có ý nghĩa thống kê khi p-value < 0,05
