Dược động học và dược lực học của colistin trên bệnh nhân nặng

TỔNG QUAN

Đặc điểm chung về Dược động học của colistin và CMS

Colistin là kháng sinh thuộc nhóm polymyxin, được sản xuất từ Bacillus polymyxa var colistinus, với hai thành phần chính là colistin A (polymyxin E1) và colistin B (polymyxin E2) Thuốc có cấu trúc polypeptid và tồn tại dưới dạng cation ở pH sinh lý Nghiên cứu của Stansly và Brownlee năm 1949 cho thấy các dẫn chất sulfomethyl hóa của nhóm polymyxin ít độc tính và kích ứng hơn, nhưng vẫn duy trì hoạt tính invivo tương đương Từ thập niên 1950, các chế phẩm colistin lâm sàng chủ yếu được bào chế dưới dạng dẫn chất sulfomethyl (tiền chất CMS), ngoại trừ Trung Quốc Quá trình dược động học của CMS và colistin trong cơ thể khá phức tạp.

Quá trình dược động học của CMS và colistin được thể hiện qua hình 1.1, trong đó độ dày của các mũi tên biểu thị mức độ thải trừ thuốc ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường [53].

Tiền thuốc CMS chủ yếu được thải trừ qua thận, chiếm khoảng 60 đến 70% liều dùng Ngoài ra, CMS cũng được chuyển hóa thành các dẫn chất, trong đó có colistin - một chất có hoạt tính diệt khuẩn Tuy nhiên, ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, chỉ khoảng 20 – 25% liều CMS được chuyển thành colistin Do thanh thải qua thận của CMS cao hơn nhiều so với phần chuyển hóa thành colistin, cần sử dụng khoảng 4 – 5 lần lượng CMS để đạt hiệu quả điều trị mong muốn.

Nghiên cứu của Grégoire và cộng sự trên 73 bệnh nhân nặng cho thấy tỷ lệ CMS thủy phân thành colistin phụ thuộc vào chức năng thận Cụ thể, ở bệnh nhân có thanh thải creatinin (Clcr) 120 mL/phút, chỉ có 32% CMS được thủy phân thành colistin, trong khi tỷ lệ này tăng lên 80% khi Clcr giảm xuống 10 mL/phút.

Mức độ thải trừ qua thận của colistin rất thấp, chỉ khoảng 1,9 mL/phút ở người khỏe mạnh và gần như bằng 0 ở bệnh nhân nặng, do quá trình tái hấp thu đáng kể colistin ở ống thận, điều này cũng liên quan đến độc tính trên thận của thuốc Mặc dù thải trừ qua thận thấp, nồng độ colistin trong nước tiểu lại cao nhờ vào quá trình thủy phân CMS thành colistin sau khi thải trừ ở thận Con đường thải trừ chính của colistin vẫn chưa được làm rõ, với nhiều giả thuyết cho rằng quá trình này có thể liên quan đến enzym thủy phân cấu trúc peptit của colistin hoặc thải trừ qua mật.

Sau khi truyền tĩnh mạch CMS cho bệnh nhân nặng, nồng độ colistin trong máu tăng chậm, khiến việc sử dụng liều nạp trở nên cần thiết để đạt nhanh nồng độ đích và giảm nguy cơ vi khuẩn phát sinh đề kháng colistin Mặc dù nồng độ colistin có thể tăng cao sau liều đầu tiên, điều này có thể do sự phức tạp trong thành phần hóa học của CMS, với khả năng có tới 32 hợp chất khác nhau Tốc độ và mức độ chuyển đổi CMS thành colistin cũng thấp, đặc biệt ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường hoặc tăng thanh thải thận Ở những bệnh nhân này, quá trình thải trừ CMS qua thận tăng lên, dẫn đến giảm lượng CMS chuyển hóa thành colistin Tuy nhiên, việc tăng liều duy trì CMS để bù đắp cho lượng thuốc bị thải trừ không khả thi do nguy cơ độc tính trên thận Những vấn đề này làm cho việc tối ưu hóa nồng độ colistin trong khoảng điều trị trở nên phức tạp.

Biến thiên dược động học của colistin giữa các cá thể và trong cùng một bệnh nhân là rất lớn, với nồng độ colistin tại trạng thái cân bằng có thể thay đổi gấp 10 lần giữa các bệnh nhân có chức năng thận tương tự Colistin và CMS, do có phân tử lượng lớn và mang điện tích ở pH sinh lý, chủ yếu phân bố ở dịch ngoại bào, với thể tích phân bố ước tính lần lượt là 14,0 L và 12,4 L ở người khỏe mạnh Tình trạng bệnh lý ở bệnh nhân nặng có thể làm tăng thể tích phân bố, dẫn đến giảm nồng độ của colistin và tiền chất CMS, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.

Nguy cơ độc tính thận do colistin liên quan đến dược động học của colistin và CMS Ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường hoặc có tăng thanh thải thận (ARC), CMS được thải trừ chủ yếu qua thận, dẫn đến sự gia tăng thủy phân CMS và các dẫn chất chuyển hóa thành colistin trong ống thận Điều này làm tăng mức độ phơi nhiễm của thận với colistin.

Suy giảm chức năng thận làm giảm khả năng thải trừ CMS, dẫn đến tăng nồng độ colistin và nguy cơ độc tính trên thần kinh Do đó, cần điều chỉnh giảm liều CMS cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận mà không có can thiệp lọc máu.

Liên quan đến phân tử lượng, CMS và colistin có trọng lượng phân tử lần lượt là

Colistin và CMS không liên kết với protein huyết tương, dễ dàng bị lọc qua màng lọc, và có thể bị hấp phụ lên màng lọc, đặc biệt trong lọc máu liên tục (CRRT) Lượng colistin bị thải trừ đáng kể trong quá trình lọc máu, với khoảng 10% bị mất trong 1 giờ Do đó, cần điều chỉnh liều CMS tùy theo phương thức lọc, với thời gian lọc khác nhau: 24 giờ cho CRRT, 8-10 giờ cho thẩm tách máu kéo dài hiệu năng thấp (SLED), và 3-4 giờ cho thẩm tách máu ngắt quãng (IHD) Nghiên cứu cho thấy có tới 76% lượng colistin bị thải trừ trong phiên lọc IHD kéo dài 4 giờ, dẫn đến nồng độ colistin rất thấp ở cuối phiên, khuyến nghị bổ sung liều colistin sau phiên lọc IHD.

Nồng độ colistin được mô phỏng trên bệnh nhân nặng có can thiệp IHD kéo dài 4 giờ vào ngày thứ n với liều 1,5 MUI mỗi 12 giờ, kèm theo liều bổ sung 1,5 MUI sau khi kết thúc phiên lọc vào ngày thứ n.

Sử dụng CMS đường khí dung trên bệnh nhân nặng cho thấy nồng độ colistin trong dịch lót biểu mô phế nang (ELF) cao hơn nhiều lần so với huyết tương, với mức dao động từ 1 – 1100 mg/L, tùy thuộc vào liều dùng và thời gian lấy mẫu Nghiên cứu cho thấy 9% liều khí dung được hấp thu vào tuần hoàn, chủ yếu dưới dạng CMS Quá trình thủy phân CMS thành colistin chậm khiến nồng độ colistin huyết tương thấp, mặc dù liều khí dung cao Ngược lại, khi sử dụng CMS đường tĩnh mạch, colistin thấm kém vào mô phổi, với nồng độ rất thấp trong dịch rửa phế quản phế nang và đờm Nồng độ colistin trong dịch lót biểu mô phế nang dao động từ 0,1 đến 29 mg/L.

Đích PK/PD của colistin

Nghiên cứu in vitro và trên động vật thực nghiệm đã chỉ ra rằng chỉ số fAUC/MIC là yếu tố PK/PD tối ưu nhất để đánh giá khả năng diệt khuẩn của colistin.

Nghiên cứu của Cheah và cộng sự tiến hành trên mô hình gây nhiễm khuẩn đùi chuột bằng

A baumannii và P aeruginosa để xác định đích fAUC/MIC cho thấy khi chỉ số fAUC/MIC đạt 3,5 – 13,9 và 7,4 – 17,6 tương ứng làm giảm 1 và 2 log10 CFU đối với A baumannii

Nghiên cứu cho thấy P aeruginosa có fAUC/MIC từ 6,6 – 10,9 và 7,4 – 13 giúp giảm 1 và 2 log10 CFU tương ứng Hiện nay, chiến lược xây dựng chế độ liều colistin chủ yếu tập trung vào việc đạt được mục tiêu PK/PD fAUC/MIC ≥ 12, nhằm giảm khoảng 2 log10 số lượng vi khuẩn, tương đương với AUC0-24.

48 mg.h/L hay nồng độ colistin dạng toàn phần tại trạng thái cân bằng Css, avg là 2 mg/L

[71], có cân nhắc đến tỷ lệ colistin liên kết với protein huyết tương ở người ~50% [48], [71] và điểm gãy nhạy cảm của colistin theo EUCAST và CLSI là 2 mg/L [71]

USCAST xác định điểm gãy nhạy cảm 2 mg/L cho colistin chỉ áp dụng cho các nhiễm khuẩn ngoài nhiễm khuẩn hô hấp Đồng thuận của các chuyên gia về polymyxin năm 2019 cũng cho rằng mức Css, avg 2 mg/L khi sử dụng colistin tĩnh mạch có thể không tối ưu cho điều trị nhiễm khuẩn phổi, đặc biệt đối với các chủng vi sinh vật có MIC cao.

Nghiên cứu của nhóm Cheah và cộng sự cho thấy rằng trong mô hình nhiễm khuẩn phổi trên chuột giảm bạch cầu trung tính, điểm gãy nhạy cảm của colistin không phải là 2 mg/L, vì giá trị fAUC/MIC cần đạt cao hơn nhiều so với mô hình nhiễm khuẩn đùi chuột Cụ thể, khi MIC = 1 mg/L, để đạt fAUC/MIC = 48, cần có giá trị Css, avg mục tiêu là 4 mg/L, tuy nhiên, nồng độ này không khả thi trong thực hành lâm sàng do nguy cơ gia tăng độc tính trên thận khi Ctrough, ss > 2,42 mg/L Mô phỏng của Jacobs và cộng sự cho thấy khả năng đạt đích fAUC/MIC > 50 trên 90% với giá trị MIC ≤ 0,5 mg/L khi sử dụng liều 1,5 MUI mỗi 12 giờ cho bệnh nhân có can thiệp thẩm tách máu ngắt quãng, đồng thời gợi ý sử dụng điểm gãy nhạy cảm 0,5 mg/L cho nhiễm trùng phổi Tuy nhiên, báo cáo năm 2019 của USCAST không khuyến cáo điểm gãy nhạy cảm cho colistin trong nhiễm trùng phổi do dữ liệu tiền lâm sàng không đủ tin cậy.

Nghiên cứu chỉ ra rằng (i) có 8 trên chuột; (ii) tỷ lệ thất bại cao ở bệnh nhân viêm phổi điều trị đơn độc với colistin; (iii) sự kết hợp colistin với các kháng sinh khác không cải thiện đáng kể kết quả lâm sàng; và (iv) các chất diện hoạt tại phổi có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của colistin.

Colistin là một loại kháng sinh có khoảng điều trị hẹp và phụ thuộc vào nồng độ, với sự biến thiên lớn về dược động học giữa các cá thể và trong từng cá thể Độc tính của colistin trên thận cũng phụ thuộc vào liều dùng, do đó, việc giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) là cần thiết để tối ưu hóa liều lượng Tuy nhiên, các phương pháp định lượng colistin hiện tại như sắc ký (LC – MS/MS, HPLC – FLD) vẫn chưa hoàn toàn phù hợp với thực hành lâm sàng Hơn nữa, việc tuân thủ quy trình thu mẫu, bảo quản và xử lý mẫu là rất quan trọng để hạn chế sự thủy phân CMS thành colistin, điều này ảnh hưởng đến kết quả định lượng và là một thách thức lớn trong việc áp dụng TDM.

Khuyến cáo chế độ liều của colistin

Năm 2019, các chuyên gia đã đồng thuận về khuyến cáo liều dùng colistin dựa trên nghiên cứu dược động học và dược lực học, nhằm đạt được nồng độ thuốc trung bình tại trạng thái cân bằng Css, avg là 2 mg/L.

• Khuyến cáo chế độ liều nạp 9 MUI truyền trong vòng 30 phút đến 1 giờ, liều duy trì đầu tiên dùng sau liều nạp từ 12 – 24 giờ

• Chế độ liều duy trì được khuyến cáo dựa trên chức năng thận của bệnh nhân, truyền trong vòng 30 phút đến 1 giờ, chia làm 2 lần trong 1 ngày (Bảng 1.1)

• Liều trên bệnh nhân có can thiệp IHD:

- Vào ngày không lọc, sử dụng chế độ liều ~ 4 MUI/ngày

Vào ngày lọc IHD, cần bổ sung khoảng 1,2 MUI hoặc 1,6 MUI tương ứng với thời gian lọc kéo dài 3 hoặc 4 giờ Liều bổ sung này nên được sử dụng cùng với liều thường dùng tiếp theo vào ngày không lọc IHD, sau khi phiên lọc IHD kết thúc.

- Thực hiện IHD muộn nhất có thể vào cuối khoảng liều đưa thuốc nhằm hạn chế lượng CMS và colistin bị mất qua lọc

Bảng 1.1 Chế độ liều CMS hàng ngày trên bệnh nhân không có can thiệp lọc máu

Liều duy trì mg CBA/ngày a, c MUI/ngày c

Ghi chú: a: 1 MUI ~ 33,3 mg CBA b: Cân nặng hiệu chỉnh nên được sử dụng để tính liều c: dùng mỗi 12 giờ

• Bệnh nhân có can thiệp SLED nên được bổ sung 10% liều CMS vào liều thường dùng trên 1 giờ thực hiện SLED

• Liều trên bệnh nhân có can thiệp CRRT: Liều thường dùng ~13,3 MUI/ngày, tương đương ~6.65 MUI dùng 2 lần/ngày

Đồng thuận hiện tại không đưa ra khuyến cáo cụ thể về chế độ liều colistin khí dung, nhưng có ba chiến lược liều được sử dụng: liều thấp từ 1,2 đến 4 MUI/ngày, liều cao 4 MUI/ngày, và liều rất cao từ 9 đến 15 MUI/ngày Trong đó, dụng cụ khí dung rây rung (vibrating-mesh nebulizer) được khuyến nghị ưu tiên hơn so với dụng cụ khí dung dòng khí nén (jet nebulizer) để cải thiện khả năng phân bố thuốc vào biểu mô phế nang.

Các chiến lược sử dụng colistin trên lâm sàng

Sau khi khuyến cáo sử dụng liều nạp colistin 9 MUI theo đồng thuận của các chuyên gia về polymyxin năm 2019, Bellos và các cộng sự đã thực hiện phân tích meta trên 8 nghiên cứu quan sát, bao gồm 3 nghiên cứu tiến cứu và 5 nghiên cứu hồi cứu, nhằm bổ sung dữ liệu về hiệu quả và an toàn của liều nạp colistin 9 MUI Kết quả cho thấy việc bổ sung liều nạp cho bệnh nhân sử dụng colistin với liều duy trì hằng ngày cao (trên 6 MUI) làm tăng đáp ứng vi sinh (RR = 1,23; 95% CI: 1,10 – 1,39) so với nhóm không sử dụng liều nạp Tuy nhiên, đáp ứng lâm sàng (RR = 1,04; 95% CI: 0,87 – 1,24) và tỷ lệ tử vong (RR = 1,03; 95% CI: 0,82 – 1,29) không có sự khác biệt giữa hai nhóm Hơn nữa, tỷ lệ nguy cơ xuất hiện độc tính trên thận cũng tương tự ở cả hai nhóm (RR = 1,31; 95% CI: 0,90 – 1,91).

 Phác đồ colistin đơn độc

Phân tích meta của Wang và cộng sự năm 2019 cho thấy phác đồ colistin đơn độc không làm tăng hiệu quả điều trị và an toàn cho bệnh nhân người lớn nhiễm khuẩn A baumannii đa kháng kháng sinh (MDR) Nghiên cứu chỉ ra rằng không có sự khác biệt đáng kể về đáp ứng lâm sàng, đáp ứng vi sinh và tỷ lệ tử vong giữa nhóm điều trị bằng colistin liều thường dùng từ 6 – 9 MUI.

Nghiên cứu cho thấy việc sử dụng colistin có tỷ lệ độc tính trên thận cao hơn đáng kể so với các nhóm điều trị bằng kháng sinh khác như imipenem/cilastatin, ampicillin/sulbactam, tobramycin và tigecyclin, với tỷ lệ odds ratio (OR) là 2,50 (95% CI: 1,05 – 5,98; P= 0,04).

 Bổ sung colistin đường khí dung

Colistin, do bản chất hóa lý của thuốc, có khả năng xâm nhập kém vào mô phổi khi sử dụng đường tĩnh mạch, và độc tính trên thận của kháng sinh này phụ thuộc vào liều lượng Do đó, việc sử dụng colistin qua đường khí dung được xem là một giải pháp tiềm năng trong điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan đến thở máy (HAP/VAP), vì nó giúp tăng nồng độ thuốc trong mô phổi mà vẫn đảm bảo mức độ phơi nhiễm tại thận không quá cao Một tổng kết của Vardakas và cộng sự từ 12 nghiên cứu cho thấy hiệu quả của colistin khí dung, bao gồm 2 nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng, 2 nghiên cứu bệnh chứng và 8 nghiên cứu thuần tập, trong việc điều trị nhiễm khuẩn hô hấp, chủ yếu là viêm phổi do các vi khuẩn Gram âm đa kháng như A baumannii và P aeruginosa, khi sử dụng colistin khí dung đơn độc hoặc phối hợp với kháng sinh khác qua đường tĩnh mạch.

Trong một nghiên cứu về liều khí dung hàng ngày không bao gồm colistin, với liều từ 2 – 4 MUI, có hai nghiên cứu sử dụng chế độ liều “rất cao” 12 – 15 MUI chia thành 3 lần mỗi ngày, ghi nhận tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân là 33,8% (95% CI: 24,6 – 43,6%) Tỷ lệ thành công lâm sàng đạt 70,4% (95% CI: 58,5 – 81,1%) và tỷ lệ thành công về mặt vi sinh là 71,3% (95% CI: 57,6% – 83,2%).

Kết quả phân tích meta cho thấy tỷ lệ tử vong, tỷ lệ thành công lâm sàng và vi sinh trên 908 bệnh nhân được điều trị bằng CMS khí dung trong trường hợp viêm phổi do MDR-GNB, chủ yếu do Acinetobacter baumannii, đã được ghi nhận.

Phân tích meta của Valachis và cộng sự (2015) cho thấy việc bổ sung colistin khí dung trong điều trị VAP cải thiện đáng kể đáp ứng lâm sàng (OR = 1,57; p = 0,006), đáp ứng vi sinh (OR = 1,61; p = 0,01) và giảm tỷ lệ tử vong do nhiễm khuẩn (OR = 0,58; p = 0,04) khi so sánh với nhóm chỉ sử dụng kháng sinh tĩnh mạch Tuy nhiên, không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (OR = 0,74; p = 0,06) và độc tính trên thận (OR = 1,18; p = 0,45) giữa hai nhóm Tác giả khuyến nghị xem xét việc bổ sung colistin khí dung cho bệnh nhân không đáp ứng với colistin tĩnh mạch, nhưng cần thêm bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên để xác nhận kết quả này.

Vardakas và cộng sự đã thực hiện 13 nghiên cứu và ghi nhận kết quả tương tự, đặc biệt không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân giữa hai nhóm.

 Phác đồ phối hợp kháng sinh với colistin

Nhiều kháng sinh đã được nghiên cứu để đánh giá khả năng hiệp đồng với colistin trên các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng, bao gồm rifampin, cephalosporin phổ rộng, penicillin kết hợp với chất ức chế men beta-lactamase, tigecyclin, tetracyclin, aminoglycosid, macrolid, fluoroquinolon và fosfomycin Trong số đó, nhóm kháng sinh carbapenem nhận được sự quan tâm nghiên cứu nhiều nhất.

Nghiên cứu RCT nhãn mở, đa trung tâm của Paul và cộng sự (2018) đã so sánh hiệu quả của phác đồ colistin đơn độc và phác đồ phối hợp colistin với meropenem trong điều trị nhiễm khuẩn nặng, với 355/406 bệnh nhân mắc viêm phổi hoặc nhiễm khuẩn huyết do các chủng GNB kháng carbapenem, chủ yếu là A baumannii (77%) Kết quả cho thấy tỷ lệ tử vong rất cao (~75%), mặc dù colistin được sử dụng với liều nạp 9 MUI và chế độ liều cao duy trì (thường 9 MUI chia 2 lần/ngày) Hơn nữa, không có sự khác biệt về đáp ứng lâm sàng giữa hai nhóm điều trị.

Một nghiên cứu lâm sàng khác với cỡ mẫu nhỏ trên bệnh nhân nhiễm khuẩn do

K pneumoniae sinh carbapenemase (Klebsiella pneumoniae producing carbapenemase, KPC) đã ghi nhận lần lượt 4/7 và 2/5 bệnh nhân tử vong khi được điều trị đơn độc với colistin hoặc tigecyclin; tuy nhiên không có bệnh nhân nào tử vong trong số 9 bệnh nhân được điều trị với phác đồ phối hợp colistin – tigecyclin [81] Kết quả tương tự cũng được báo cáo trong nghiên cứu hồi cứu của Qureshi và cộng sự [62]

Mặc dù có rất ít dữ liệu tiền lâm sàng hỗ trợ tác dụng hiệp đồng của việc kết hợp colistin với ampicilin/sulbactam, một nghiên cứu tiến cứu, ngẫu nhiên, nhãn mở đã chỉ ra rằng phác đồ phối hợp ampicilin/sulbactam liều cao (6 g (4/2) mỗi 6 giờ) với colistin có thể mang lại hiệu quả tích cực.

Nghiên cứu cho thấy rằng việc sử dụng 3 MUI mỗi 8 giờ mang lại hiệu quả lâm sàng tốt cho hơn 50 bệnh nhân mắc VAP do A baumannii kháng carbapenem, nhưng vẫn nhạy cảm với ampicillin/sulbactam và colistin, so với phác đồ sử dụng colistin đơn độc.

Phân tích meta của Vardakas và cộng sự (2018) đã so sánh hiệu quả của phác đồ colistin đơn độc với phác đồ phối hợp colistin và các kháng sinh khác như carbapenem và tigecyclin Nghiên cứu này cung cấp cái nhìn sâu sắc về tính hiệu quả của các phác đồ điều trị trong việc chống lại các chủng vi khuẩn kháng thuốc.

Phác đồ phối hợp 2 kháng sinh, bao gồm gentamicin, rifampin, sulbactam, fosfomycin, các β-lactam không phải carbapenem và ciprofloxacin, đã cho thấy hiệu quả trong việc giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn do MDR-GNB, mặc dù kết quả không đồng nhất trong các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) Cụ thể, tỷ lệ tử vong không khác biệt giữa hai nhóm nghiên cứu (RR = 0,91; 95% CI: 0,82 – 1,02) Tuy nhiên, phân tích dưới nhóm cho thấy phác đồ phối hợp kháng sinh có lợi khi sử dụng colistin liều cao (trên 6 MUI/ngày) với tỷ lệ tử vong giảm (RR = 0,80; 95% CI: 0,69 – 0,93) ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết (RR = 0,75; 95% CI: 0,57 – 0,98), bệnh nhân nhiễm khuẩn do A baumannii (RR = 0,88; 95% CI: 0,78 – 1,00) và trong các nghiên cứu được thực hiện ở châu Á (RR = 0,82; 95% CI: 0,71 – 0,95).

Sự gia tăng các chủng đề kháng colistin

Hiện nay, tỷ lệ kháng colistin vẫn ở mức dưới 10%, nhưng đang có xu hướng tăng, đặc biệt cao nhất tại Châu Á, với Hàn Quốc và Singapore dẫn đầu Một nghiên cứu tại Singapore cho thấy 30% chủng P aeruginosa kháng colistin, trong khi nghiên cứu tại Thái Lan ghi nhận tỷ lệ kháng là 7,3%.

K pneumoniae [61] Trong 1 nghiên cứu khảo sát được tiến hành từ năm 2012 đến 2013 tại 13 quốc gia Châu Âu với hơn 10000 chủng GNB được thu thập từ 31 trung tâm cho thấy tỷ lệ nhạy cảm của colistin đối với MDR P aeruginosa, MDR Enterobacteriaceae, E coli sinh ESBL và K pneumoniae sinh ESBL tương ứng là 99,4; 73,9; 99,4 và 90.3% [36] Một chương trình giám sát kháng thuốc thu thập 19719 chủng vi khuẩn thuộc họ

Nghiên cứu từ 180 trung tâm ở 39 quốc gia cho thấy tỷ lệ nhạy cảm của Enterobacteriaceae với colistin đạt 98,4% Tuy nhiên, tỷ lệ này giảm xuống còn 88% trên các chủng sinh carbapenemase, và còn thấp hơn, chỉ 77%, đối với các chủng K pneumoniae sinh carbapenemase tại Ý (n = 204) và Hy Lạp (n = 3449).

Acinetobacter baumannii là một chủng vi khuẩn đáng lo ngại, với một phân tích meta của Lima và cộng sự trong giai đoạn 2010 – 2019 cho thấy tỷ lệ đề kháng với colistin ở các chủng phân lập từ bệnh nhân nhập viện là 13% (95CI: 6% – 27%) Tại Khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai, trong giai đoạn 2016 – 2018, có 8/85 (9,4%) chủng K pneumoniae được phát hiện có khả năng đề kháng với colistin.

Xu hướng gia tăng sử dụng colistin trong điều trị các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng có thể thúc đẩy sự phát triển đề kháng của vi khuẩn đối với colistin.

[10] Thêm vào đó, kiểu đề kháng dị chủng (heteroresistance) cũng được báo cáo với

Acinetobacter baumannii là một loại vi khuẩn quan trọng, và việc áp dụng kiến thức về PK/PD sẽ tối ưu hóa liều dùng, nâng cao hiệu quả điều trị, đồng thời giảm thiểu sự phát triển kháng thuốc đối với kháng sinh dự trữ.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Tổng quan hệ thống các nghiên cứu dược động học quần thể của colistin trên bệnh nhân nặng

Nguồn dữ liệu: tiến hành tìm kiếm trong cơ sở Pubmed bao gồm các dữ liệu công bố đến tháng 3/2021 để thu thập các nghiên cứu phù hợp

‐ Nghiên cứu dược động học của colistin có áp dụng phương pháp dược động học quần thể

‐ Đối tượng bệnh nhân nặng

- Bài báo có sẵn bản toàn văn

‐ Đối tượng: nghiên cứu chỉ gồm bệnh nhân nhỏ hơn 18 tuổi

- Nghiên cứu in vitro, in vivo, ex vivo

Sơ đồ thực hiện tổng quan nghiên cứu được tóm tắt ở Hình 2.1

 Lựa chọn từ khóa, tìm các từ đồng nghĩa

In critically ill patients, the use of Colistin necessitates a thorough understanding of Population Pharmacokinetics to optimize therapeutic outcomes Identifying synonyms for these key terms will enhance the article's SEO performance, ensuring it reaches a wider audience A careful review of the title, abstract, and full text of relevant studies will further refine the keywords for improved visibility and relevance in search results.

 Thiết lập cú pháp tìm kiếm

Các từ khóa cần tìm trong tiêu đề và bản tóm tắt của bài báo được kết nối bằng toán tử OR, trong khi các nhóm từ khóa được liên kết bằng toán tử AND Cú pháp này sẽ được nhập vào ô tìm kiếm của Pubmed Sau đó, chức năng giới hạn ngôn ngữ sẽ được sử dụng để loại trừ các bài báo không bằng tiếng Anh.

Hình 2.1 Sơ đồ tóm tắt phương pháp tổng quan hệ thống

This article explores the implications of colistin, also known as colistimethate sodium or CMS, in the treatment of critically ill patients It focuses on population pharmacokinetics, examining how the drug's distribution and effectiveness can vary among diverse patient groups Understanding these dynamics is crucial for optimizing colistin therapy in critically ill populations.

"Pharmacokinetic Model"[Title/Abstract] OR "Pharmacokinetic Analysis"[Title/Abstract]

OR "popPK"[Title/Abstract] OR "pop PK"[Title/Abstract] OR "compartmental pharmacokinetic"[Title/Abstract] OR "non-linear mixed effect model"[Title/Abstract] OR

"mixed effect"[Title/Abstract] OR "NLME"[Title/Abstract] OR

"NONMEM"[Title/Abstract] OR "monolix"[Title/Abstract] OR "ADAPT"[Title/Abstract]

OR "WinNonMix"[Title/Abstract] OR "Pharmacometrics"[Title/Abstract] OR "dosing guidance"[Title/Abstract])

Dữ liệu được chiết xuất từ các nghiên cứu được lựa chọn, bao gồm các thông tin:

- Đặc điểm quần thể nghiên cứu: Cỡ mẫu, tuổi, cân nặng, thanh thải creatinin của người bệnh

Phương pháp nghiên cứu bao gồm việc phân tích đặc điểm sử dụng thuốc, như tên thuốc, công ty sản xuất, liều dùng và khoảng đưa liều Chiến lược lấy mẫu dược động học cần xác định loại mẫu, thời điểm lấy mẫu và tổng số mẫu Đối với phương pháp định lượng, cần xây dựng mô hình dược động học quần thể bằng cách đưa vào các yếu tố dự đoán, thiết lập tiêu chuẩn đánh giá ý nghĩa của các yếu tố, và thực hiện phương pháp thẩm định mô hình Cuối cùng, việc sử dụng phần mềm phân tích là cần thiết để hỗ trợ quá trình này.

- Các kết quả nghiên cứu:

+ Mô hình dược động học quần thể:

• Mô hình cấu trúc, mô hình chứa các yếu tố dự đoán

Mô hình thống kê là công cụ quan trọng để biểu diễn sự biến thiên giữa các cá thể (IIV) và trong mỗi cá thể (IOV), đồng thời mô tả sai số ngẫu nhiên (RUV) trong quá trình phân tích dữ liệu.

+ Giá trị ước tính và mối quan hệ giữa các tham số trong mô hình cuối cùng:

• Tham số quần thể và phương trình biểu diễn mối quan hệ giữa các tham số

• Phương sai của IIV, IOV, RUV.

Đánh giá khả năng đạt đích của các chế độ liều colistin cho đối tượng bệnh nhân nặng thông qua mô phỏng PK/PD

- Tiêu chí lựa chọn nghiên cứu đưa vào mô phỏng từ các nghiên cứu thu được trong phần tổng quan của mục tiêu 1:

Bài viết này tập trung vào bệnh nhân nặng không được can thiệp lọc máu và có can thiệp CRRT Kết quả nghiên cứu đã được công bố đầy đủ, bao gồm các thông số quần thể và phương sai của IIV và IOV Đối với các nhóm nghiên cứu, chỉ tiến hành lựa chọn nghiên cứu cuối cùng để phân tích gộp dữ liệu.

Phương pháp mô phỏng PK/PD trình bày tóm tắt tại Hình 2.2

Hình 2.2 Sơ đồ tóm tắt phương pháp mô phỏng PK/PD

Chúng tôi không thực hiện mô phỏng cho nhóm bệnh nhân thẩm tách máu ngắt quãng (IHD) do sự thay đổi dược động học của thuốc trong và sau phiên lọc, cùng với thời gian lọc ngắn (4 – 6 giờ) so với khoảng đưa liều kéo dài hơn (8 – 12 giờ), làm tăng tính phức tạp trong việc mô tả dược động học Đối với bệnh nhân sử dụng thêm khí dung, cần có các ngăn dược động học bổ sung để mô tả quá trình này, do đó nghiên cứu cũng không tiến hành mô phỏng cho nhóm đối tượng này.

 So sánh ban đầu xu hướng các nghiên cứu

Xu hướng trung bình nồng độ thuốc theo thời gian đã được đánh giá sơ bộ thông qua mô phỏng dựa trên giá trị quần thể từ các nghiên cứu.

- Nhóm bệnh nhân không can thiệp lọc máu, mô phỏng cho bệnh nhân với Clcr bằng

Đối với mô hình của Grégoire, với lưu lượng 80 mL/phút và trọng lượng 70kg, ở nhiệt độ 37 oC và nồng độ Ure 10 mmol/L, liều nạp (LD) được sử dụng là 9 MUI Sau 12 giờ, liều duy trì (MD) là 4,5 MUI mỗi 12 giờ (q12h).

Nhóm bệnh nhân được can thiệp CRRT trong nghiên cứu này mô phỏng tình trạng không còn chức năng thận, theo mô hình Leuppi-Taegtmeyer Tốc độ máu được đặt ở mức 160 mL/phút và tốc độ dịch thải là 3000 mL/giờ, sử dụng chế độ liều LD 9 MUI Sau 12 giờ, liều MD được điều chỉnh thành 6,5 MUI mỗi 12 giờ.

Trung vị và khoảng dự đoán 95% (95PI) nồng độ thuốc theo thời gian đã được thu thập thông qua mô phỏng cho 1000 bệnh nhân trong mỗi nhóm.

 Đánh giá khả năng đạt đích PK/PD đối với các chế độ liều colistin

Các thông số dược động học sẽ được điều chỉnh theo cân nặng 55 kg của bệnh nhân để ngoại suy cho quần thể tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai, nhằm phản ánh sự khác biệt về quần thể bệnh nhân tại Việt Nam so với các nghiên cứu quốc tế Cụ thể, thông số thanh thải và thể tích phân bố sẽ được điều chỉnh theo công thức Wt/70^0.75 và Wt/70, với Wt là 55 kg Đối với mô hình của Nation và cộng sự, thông số Wt sẽ được điều chỉnh cho bệnh nhân 70 kg sử dụng phương trình tương tự.

Mô phỏng PK/PD sử dụng phương pháp Monte Carlo được thực hiện cho các nhóm chức năng thận với các chế độ liều tương ứng, mỗi nhóm gồm 1000 bệnh nhân (Bảng 2.1).

Nghiên cứu trên 21 bệnh nhân can thiệp CRRT cho thấy ảnh hưởng của chức năng thận nền đến PTA được đánh giá ở bệnh nhân không còn chức năng thận (Clcr = 0 mL/phút) và bệnh nhân còn chức năng thận (Clcr = 10 – 60 mL/phút) Khả năng đạt đích fAUC24h/MIC ≥ 12 và fAUC24h/MIC ≥ 48 của colistin được tính toán cho từng chế độ liều A và B theo hướng dẫn năm 2019 tại Bệnh viện Bạch Mai, cũng như theo đồng thuận của các chuyên gia về polymyxin AUC được xác định bằng phương pháp hình thang hỗn hợp dựa trên dữ liệu mô phỏng nồng độ thuốc theo thời gian của bệnh nhân, với tỷ lệ colistin liên kết với protein huyết tương là 50% Ngưỡng PTA đạt 90% được coi là tối ưu, và chế độ liều đề xuất được xác định dựa trên kết quả này từ tất cả các mô hình mô phỏng.

Bảng 2.1 Chế độ liều đưa vào mô phỏng PK/PD

Liều duy trì (MUI) Liều A

Liều lượng colistin được đề xuất là 130 mg mỗi 8 giờ, với các chế độ điều trị CRRT từ 2 đến 4 lần mỗi 8 giờ và liều cao nhất khoảng 4,5 lần mỗi 8 giờ Lưu ý rằng chế độ liều 4 q8h đã được đưa vào mô phỏng để đạt được nồng độ đáy tại trạng thái cân bằng.

Ctrough, ss ≤ 2,4 mg/L cũng được đánh giá do giá trị này có tính chất đại diện cho độc tính trên thận [7]

 Đánh giá phần trăm đáp ứng tích lũy (CFR) với quần thể các chủng

Klebsiella pneumoniae phân lập từ bệnh nhân nặng mắc nhiễm khuẩn khoa

HSTC, Bệnh viện Bạch Mai

Phần trăm đáp ứng tích lũy ước tính tỷ lệ bệnh nhân trong quần thể mô phỏng đạt được mục tiêu PK/PD cho một chế độ liều cụ thể, dựa trên một quần thể vi khuẩn nhất định Công thức tính toán này giúp xác định hiệu quả điều trị trong nghiên cứu lâm sàng.

Trong đó, i đại diện cho thứ hạng thứ i trong dãy MIC, sắp xếp từ giá trị thấp nhất đến cao nhất PTAi thể hiện khả năng đạt được mục tiêu PK/PD tại MICi, trong khi Fi là tỷ lệ giữa số lượng chủng có MICi so với tổng số chủng trong quần thể vi khuẩn.

CFR được tính toán cho ba quần thể Klebsiella pneumoniae tại Khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai, bao gồm quần thể chung (tất cả các chủng phân lập), quần thể nhạy cảm (MIC ≤ 2 mg/L) và quần thể đề kháng (MIC > 2 mg/L) Nghiên cứu này phân tích dữ liệu từ các bệnh nhân điều trị tại Khoa trong ba năm từ 2018 đến 2020, đồng thời so sánh sự thay đổi giữa các năm 2018.

Năm 2019 và 2020, điểm gãy nhạy cảm 2 mg/L được xác định theo tiêu chuẩn EUCAST Giá trị MIC và số lượng chủng tương ứng trong các năm được thu thập từ dữ liệu của nhóm nghiên cứu Hồi sức tích cực - Vi sinh - Dược lâm sàng tại Bệnh viện Bạch Mai từ bệnh án của bệnh nhân Ngưỡng CFR đạt 90% được coi là tối ưu.

2.2.4 Phân tích và x ử lý d ữ li ệ u

Gói Pumas.jl trong ngôn ngữ lập trình Julia 1.5.2 được sử dụng để thiết lập lại mô hình dược động học quần thể trong các nghiên cứu, đồng thời thực hiện các mô phỏng Monte Carlo hiệu quả.

[64] Package ggplot2 trên ngôn ngữ R 4.0.3 được sử dụng cho mục đích hiển thị và biểu diễn dữ liệu [29]

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Tổng quan hệ thống các nghiên cứu dược động học quần thể của colistin trên bệnh nhân nặng

3.1.1 Quy trình l ự a ch ọn và loạ i tr ừ các nghiên cứ u

Kết quả tìm kiếm từ cơ sở dữ liệu Pubmed theo cú pháp đã xây dựng gồm 19 bài báo, tất cả đều bằng tiếng Anh Sau khi rà soát tiêu đề, tóm tắt và toàn văn theo tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, đã chọn được 11 bài báo để đưa vào tổng quan hệ thống Quá trình này được tóm tắt tại Hình 3.1.

Hình 3.1 Tóm tắt quy trình lựa chọn và loại trừ nghiên cứu

3.1.2 Đặc điểm quầ n th ể nghiên c ứ u Đặc điểm quần thể nghiên cứu, bao gồm cỡ mẫu, tuổi, cân nặng, thanh thải creatinin được trình bày tóm tắt trong Bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm quần thể nghiên cứu

STT Tác giả (năm) N (Nam) Tuổi

(mL/phút) Tổng Không lọc máu IHD CRRT SLED Khí dung

(nr) 319 (nr) 30 (nr) 0 nr nr 70

Ghi chú: δ là đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu hiện tại; γ là đặc điểm bệnh nhân kết hợp với [20]; * là tham số cuối cùng ước tính khi gộp dữ liệu với [59]; ζ là tham số cuối cùng ước tính khi gộp dữ liệu với [59] và [48]; ξ là tham số cuối cùng ước tính khi gộp dữ liệu với [59], [48] và [35]; Ψ là tham số cuối cùng ước tính khi gộp dữ liệu với [20]; a là Clcr tính theo công thức Cockcroft-Gault (mL/phút); d là Clcr tính theo công thức Jelliffe (mL/phút/1.73 m²) [32]; e là Clcr dựa trên creatinin niệu 4h, với công thức Clcr (mL/phút) = (creatinin niệu/creatinin máu) x [thể tích nước tiểu (mL)/thời gian (phút)]; b là trung vị [giá trị nhỏ nhất - lớn nhất]; c là trung bình ± độ lệch chuẩn; f là cho bệnh nhân không có can thiệp lọc máu; nr là không được báo cáo.

Cỡ mẫu trong các nghiên cứu về bệnh nhân có sự biến thiên lớn, dao động từ 8 đến 215 bệnh nhân, với đa số nghiên cứu thu thập dưới 20 bệnh nhân Tuy nhiên, nhờ vào việc phân tích gộp dữ liệu, cỡ mẫu cuối cùng đều trên 50 bệnh nhân Trong số đó, có 3 nghiên cứu bao gồm cả bệnh nhân không và có can thiệp lọc máu, và 2 nghiên cứu có bệnh nhân sử dụng CMS khí dung Độ tuổi và cân nặng của bệnh nhân tương đối đồng nhất giữa các nghiên cứu, nhưng giá trị chức năng thận (Clcr) lại có sự khác biệt đáng kể, thể hiện qua mức dao động lớn trong Bảng 3.1.

3.1.3 Đặc điểm phương pháp nghiên cứ u

 Đặc điểm sử dụng thuốc

Bảng 3.2 trình bày tóm tắt đặc điểm sử dụng colistin trong các nghiên cứu

Bảng 3.2 Đặc điểm sử dụng thuốc trong các nghiên cứu

STT Nghiên cứu Tên thương mại (Công ty sản xuất)

Liều (MUI) Ԏ (h) Nạp Duy trì/ngày Khí dung

Ghi chú: a là trung vị trong khoảng giá trị từ nhỏ nhất đến lớn nhất; b được sử dụng để thay thế cho liều nạp; Ԏ đại diện cho khoảng đưa liều; ξ chỉ ra chế độ liều áp dụng cho nghiên cứu tương tự với các tài liệu [15] và [20]; δ đề cập đến Colistate từ Atlantic Pharmaceutical Co., Bangkok, Thái Lan, và colistimethate cho tiêm từ Paddock Laboratories, Inc., MN và X-Gen Pharmaceuticals, Inc., Big Flats, NY; nr có nghĩa là không báo cáo; và dấu "-" thể hiện không áp dụng trong nghiên cứu.

Các nghiên cứu khác nhau đã sử dụng chế phẩm một cách khác biệt, như nhóm của Karaiskos và cộng sự [34], [35], [48], so với nhóm Nation và cộng sự [20], [52] cũng như nhóm Grégoire và cộng sự.

Các nghiên cứu đều sử dụng phương pháp truyền ngắt quãng với thời gian truyền thông thường là 1 giờ cho liều nạp và 30 phút cho liều duy trì Trong số 11 nghiên cứu, có 6 nghiên cứu áp dụng liều nạp, trong khi 3 nghiên cứu sử dụng chế độ liều khí dung với mức liều 2 MUI thay cho liều nạp Liều duy trì chủ yếu dao động từ 6 đến 9 MUI, được chia thành 2 đến 3 lần trong ngày.

 Chiến lược lấy mẫu và phương pháp định lượng

Chiến lược lấy mẫu, phương pháp định lượng colistin và hoặc tiền chất CMS được tóm tắt trong Bảng 3.3

Bảng 3.3 Chiến lược lấy mẫu và phương pháp định lượng STT Tác giả (năm) Đặc điểm lấy mẫu Phương pháp định lượng

Loại mẫu Thời điểm Tổng mẫu số

- Sau liều đầu, sau liều thứ 4 Một số bệnh nhân sau liều thứ 6 hoặc 7

8; ngay trước liều tiếp theo

- Bệnh nhân IHD: bắt đầu và cuối phiên lọc vào ngày không thu mẫu phía trên

- IHD: bắt đầu phiên lọc, mỗi giờ trong phiên và cuối phiên lọc

- CRRT: cùng thời điểm với mẫu máu nr

(2012) [48] Máu - Sau liều nạp & liều thứ 8

- Sau liều đầu: t = 10 - 30 phút sau bắt đầu truyền; 5 phút trước khi dừng truyền; 2 - 3h sau khi truyền; 5 phút trước liều kế tiếp

- t = 5 phút trước truyền; 5 phút trước khi dừng truyền (ở 1 số liều tiếp theo)

Nước tiểu * Trong vòng 8h của mỗi khoảng đưa thuốc 23

- Sau liều khí dung; liều tĩnh mạch đầu tiên: t = 0; 0,33; 0,66; 1; 1,5; 2; 2,5; 3;

- Tại ss: 2 mẫu cùng thời điểm thu mẫu

- Bệnh nhân 1-6: 1 giờ và 3 giờ sau liều khí dung, tại ss và tại liều thứ n (7 < n

- Bệnh nhân 7-12: 6 giờ và 8 giờ sau liều khí dung, tại ss và tại liều thứ n nr

Nước tiểu * Tại 1 số thời điểm nr

(2015) [35] Máu - Liều nạp: t = 0; 0,5; 1; 2; 6; 8; 12 giờ; ngay trước liều thứ 2

- t = 0; 1; 6; 12 giờ tại liều thứ 5 hoặc 6 228 LC-

STT Tác giả (năm) Đặc điểm lấy mẫu Phương pháp định lượng

Loại mẫu Thời điểm Tổng mẫu số

(2016) [31] Máu - Thu mẫu giữa các phiên lọc máu

- Tại 1 số thời điểm ở các liều sau 90 LC-

Sau lọc, dịch thải t = 1,5 giờ sau liều thứ 4 nr

Máu - Ngày thứ 3-5 dùng colistin nr

HPLC- Dịch FLD thải nr nr

Máu - Sau liều nạp & liều thứ 7

(2020) [39] Máu t = 0,75; 10 giờ sau khi bắt đầu truyền; vào các liều khác nhau 645 LC-

MS/MS Ghi chú: t = 0  ngay trước khi truyền thuốc; *: Chỉ định lượng CMS; LC-MS/MS: Sắc ký lỏng khối phổ

2 lần; HPLC-FLD: Sắc ký lỏng hiệu năng cao với detector huỳnh quang; nr: không báo cáo; BAL: dịch rửa phế quản; ss: trạng thái cân bằng

Nhiều nghiên cứu đã tập trung vào việc sử dụng nồng độ CMS và colistin trong huyết tương để phát triển mô hình dược động học Bên cạnh đó, một số nghiên cứu cũng đã áp dụng các loại dịch sinh học khác như mẫu nước tiểu và mẫu dịch thải để xác định nồng độ thuốc.

Mẫu dịch lọc sau màng được thu thập từ bệnh nhân có can thiệp lọc máu, cùng với mẫu dịch rửa phế quản-phế nang, đã được nghiên cứu Các nghiên cứu áp dụng chiến lược lấy mẫu dày đặc, chủ yếu theo dõi nồng độ ngay sau liều đầu và ở trạng thái cân bằng, thường được xác định từ ngày thứ 4 trở đi sau khi dùng thuốc Tuy nhiên, có hai nghiên cứu không thực hiện lấy mẫu tại liều đầu, trong khi một nghiên cứu khác áp dụng chiến lược lấy mẫu hạn chế.

Trong nghiên cứu, mỗi bệnh nhân được đánh giá với 2 điểm tại các liều tối ưu, trong khi đó, chiến lược lấy mẫu cho dịch thải, nước tiểu và mẫu BAL được thực hiện hạn chế hơn Số lượng mẫu thu thập có sự biến động lớn giữa các nghiên cứu, dao động từ 90 đến 851, phụ thuộc vào cỡ mẫu, chiến lược lấy mẫu và loại mẫu được sử dụng để định lượng nồng độ thuốc.

Sau khi lấy mẫu, huyết tương sẽ được tách ra bằng phương pháp ly tâm càng sớm càng tốt và sau đó được bảo quản ở nhiệt độ -80 đến -70 độ C cho đến khi tiến hành định lượng Phương pháp sắc ký lỏng khối phổ hai lần (LC-MS/MS) được áp dụng trong hầu hết các nghiên cứu (9/11), trong khi nhóm của Nation, Garonzik và cộng sự sử dụng sắc ký lỏng hiệu năng cao với detector huỳnh quang (HPLC – FLD).

 Đặc điểm phương pháp xây dựng mô hình dược động học quần thể

Phương pháp xây dựng mô hình dược động học quần thể của các nghiên cứu được tóm tắt trong Bảng 3.4

Hầu hết các nghiên cứu đều phân tích các yếu tố nhân khẩu học như tuổi và giới tính, kích thước cơ thể (BMI, cân nặng), tình trạng chức năng thận (Clcr), và mức độ nặng của bệnh (điểm SAPS II, APACHE II, SOFA) Tuy nhiên, nghiên cứu của Boisson và cộng sự không đánh giá yếu tố dự đoán do được thực hiện song song với nghiên cứu của Grégoire Các nghiên cứu này đều áp dụng phương pháp Stepwise để xác định các yếu tố có ý nghĩa Phần mềm NONMEM được sử dụng phổ biến nhất trong các nghiên cứu, với 6/11 nghiên cứu áp dụng, tiếp theo là S-ADAPT (3 nghiên cứu) và Monolix (2 nghiên cứu).

Các nghiên cứu đã áp dụng phương pháp thẩm định nội để đánh giá các mô hình sau khi xây dựng, chủ yếu thông qua đồ thị so sánh giữa mô hình và dữ liệu nồng độ thuốc theo thời gian, cùng với các phương pháp mô phỏng như VPC và NPDE Đặc biệt, hai nghiên cứu đã tiến hành đánh giá tính ổn định của các tham số bằng phương pháp Bootstrap.

Bảng 3.4 Đặc điểm phương pháp xây dựng mô hình dược động học quần thể

STT Tác giả (năm) Các yếu tố dự đoán đưa vào phân tích

Tiêu chuẩn đánh giá yếu tố có ý nghĩa Đánh giá mô hình Phần mềm phân tích

(2009) [59] BW, IBW, tuổi, Clcr, Hb, Hct ΔOFV > 10,83, p < 0,001 VPC NONMEM

(2011) [20] BW, IBW, BSA, BMI, giới, tuổi,

Clcr, APACHE II nr BO, DP S-ADAPT

(2012) [48] Giới, BW, IBW, tuổi, Scr, Clcr, Salb,

APACHE II, Hb, Hct ΔOFV > 10,83, p < 0,001 BO, DP,

Trong nghiên cứu này, các yếu tố quan trọng được xem xét bao gồm giới tính, độ tuổi, chỉ số BW, SAPS II, nhiệt độ cơ thể, số lượng bạch cầu và tiểu cầu, Clcr, P-Urea, Scr, pH nước tiểu và pH máu Ngoài ra, sự tăng Hb máu, nồng độ protein huyết tương, Salb, PaO2, FiO2, HCO3-, thời gian Prothrombin, Hct, bilirubin toàn phần, AST, ALT và GGT cũng được phân tích Kết quả cho thấy p < 0,05 đối với các chỉ số DP và VPC, cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.

(2014) [13] Không đánh giá nr nr DP, VPC,

(2015) [35] BW, Clcr ΔOFV > 10,83, p < 0,001 VPC NONMEM

(2016) [31] BW, tuổi, Clcr, P-Urea, Nhiệt độ cơ thể p < 0,05 p < 0,01 DP,

(2017) [52] BW, IBW, BSA, BMI, giới, tuổi, Clcr, APACHE II nr DP S-ADAPT

Taegtmeyer (2019) [40] Tuổi, giới, BW, Salb p < 0,05 DP NONMEM

In a 2020 study, various clinical parameters were analyzed, including creatinine clearance (Clcr), body weight (BW), and ideal body weight (IBW), in relation to the use of meropenem The research focused on the SOFA score and infection sites, revealing significant statistical findings with p-values of less than 0.01 and greater than 0.001 Key metrics included hemoglobin (Hb), hematocrit (Hct), body surface area (BSA), body mass index (BMI), and the APACHE II score Additionally, serum creatinine (Scr), serum albumin (Salb), plasma urea (P-Urea), and liver enzymes such as aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), and gamma-glutamyltransferase (GGT) were evaluated, with some data not reported (nr).

3.1.4 K ết quả xây d ựng mô hình dược độ ng h ọc quầ n th ể

 Mô hình dược động học quần thể

Bảng 3.5 trình bày tóm tắt kết quả mô hình dược động học quần thể của các nghiên cứu

Bảng 3.5 Mô hình dược động học quần thể trong các nghiên cứu

Số ngăn Thải trừ IIV IOV RUV

(2009) [59] 2 1 Bậc 1 0 Hàm mũ Kết hợp cộng tỷ lệ

(2011) [20] 2 1 Bậc 1 Clcr Hàm mũ Kết hợp cộng tỷ lệ

(2012) [48] 2 1 Bậc 1 0 Hàm mũ Kết hợp cộng tỷ lệ

T, P-Urea Hàm mũ Kết hợp cộng tỷ lệ

(2014) [13] 3 2 Bậc 1 0 Hàm mũ Kết hợp cộng tỷ lệ

(2015) [35] 4 1 Bậc 1 Clcr Hàm mũ Kết hợp cộng tỷ lệ

(2016) [31] 1 1 Bậc 1 0 Hàm mũ Kết hợp cộng tỷ lệ

(2016) [34] 4 1 Bậc 1 Clcr Hàm mũ Kết hợp cộng tỷ lệ

(2017) [52] 2 1 Bậc 1 Clcr, BW Hàm mũ Kết hợp cộng tỷ lệ

(2019) [40] 3 3 Bậc 1 Hct Hàm mũ Kết hợp cộng tỷ lệ

Năm 2020, nghiên cứu chỉ ra rằng trong mô hình cuối cùng, các yếu tố có ý nghĩa bao gồm thanh thải creatinine (Clcr), cân nặng (BW), nhiệt độ cơ thể (T), ure huyết tương (P-Urea) và hematocrit (Hct) Các yếu tố này có vai trò quan trọng trong việc phân tích biến thiên giữa các cá thể (IIV) và biến thiên trong mỗi cá thể (IOV), trong khi sai số ngẫu nhiên (RUV) không được giữ lại.

BÀN LUẬN