TỔNG QUAN
Tổng quan về dược động học và dược lực học của meropenem và imipenem
1.1.1 Dược động học và dược lực học trên người khỏe mạnh
1.1.1.1 Đặc điểm dược động học của meropenem
Meropenem là một kháng sinh có tính hòa tan trong nước, nhưng khả năng hấp thu qua đường tiêu hóa của nó rất kém Hiện tại, meropenem được bào chế dưới dạng bột để pha tiêm truyền tĩnh mạch, và cũng có thể được sử dụng qua đường tiêm bắp.
Sau khi truyền tĩnh mạch liều 500 mg, 1000 mg và 2000 mg trong 30 phút, nồng độ thuốc tối đa trong máu đạt 23, 49 và 115 μg/mL, với AUC tương ứng là 39,3; 62,3 và 153 μg.h/mL Khi tiêm tĩnh mạch liều lớn meropenem trong 5 phút, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt khoảng 52 μg/mL với liều 500 mg và 112 μg/mL với liều 1 g Tuy nhiên, không có mối tương quan tuyệt đối giữa Cmax và AUC với liều dùng Đáng chú ý, độ thanh thải trong huyết tương giảm từ 239 xuống 205 ml/phút khi tăng liều từ 500 mg đến 2 g.
Meropenem có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương thấp, chỉ khoảng 2%, và sự liên kết này không phụ thuộc vào nồng độ thuốc Thể tích phân bố trung bình của meropenem vào khoảng 0,25 L/kg, với khoảng dao động từ 11 đến 27 L Đối với người lớn, thể tích phân bố dao động từ 15 đến 20 L, trong khi ở trẻ em, thể tích này là từ 0,3 đến 0,4 L/kg.
Meropenem có khả năng xâm nhập hiệu quả vào nhiều dịch cơ thể và mô, bao gồm phổi, dịch tiết phế quản, mật, dịch não tủy, các mô phụ khoa, dịch tiết da, cân mạc, cơ và phúc mạc Thuốc phân bố rộng rãi tới hầu hết các cơ quan, với nồng độ cao nhất được ghi nhận ở thận, máu và nước tiểu.
❖ Chuyển hóa và thải trừ
Meropenem là một kháng sinh thuộc nhóm carbapenem, nổi bật với nhóm β-methyl tại vị trí C số 1 Nhờ có nhóm β-methyl, meropenem có khả năng kháng lại enzym dehydropeptidase-1 (DHP-1) ở thận tốt hơn so với các kháng sinh carbapenem khác Sự khác biệt này cũng làm nổi bật sự khác nhau giữa meropenem và imipenem, vì imipenem cần phải kết hợp với cilastatin – một chất ức chế DHP-1, trong khi meropenem không cần sự hỗ trợ này.
Meropenem được chuyển hóa thông qua quá trình thủy phân vòng β-Lactam, tạo ra các chất chuyển hóa không có hoạt tính kháng khuẩn Khoảng 70% liều meropenem được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi trong vòng 12 giờ, với chỉ một lượng nhỏ được đào thải thêm sau đó Đào thải qua phân chỉ chiếm khoảng 2% liều dùng Độ thanh thải qua thận cho thấy meropenem trải qua cả quá trình lọc và bài tiết qua ống thận, với sự tương tác của probenecid liên quan đến cạnh tranh bài tiết tích cực qua ống thận Ở những người có chức năng thận bình thường, thời gian bán hủy trung bình trong huyết tương là khoảng 1 giờ.
1.1.1.2 Đặc điểm dược động học của imipenem
Imipenem không hấp thu qua đường uống và cần được tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch Thường được kết hợp với cilastatin, một chất ức chế DHP-I, giúp tăng nồng độ imipenem trong nước tiểu mà không làm ảnh hưởng đến nồng độ trong huyết thanh Nghiên cứu cho thấy, khi truyền imipenem/cilastatin tĩnh mạch trong 20 phút, nồng độ imipenem trong huyết tương đạt từ 12 đến 20 μg/ml với liều 250mg/250mg, từ 21 đến 58 μg/ml với liều 500mg/500mg, và từ 41 đến 83 μg/ml với liều 1000mg/1000mg Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương lần lượt là 17, 39 và 66 μg/ml cho các liều tương ứng Sinh khả dụng đường tiêm bắp của imipenem đạt khoảng 75%.
Imipenem có khả năng khuếch tán tốt vào nhiều mô trong cơ thể như nước bọt, đờm, mô màng phổi, dịch khớp, dịch não tủy và mô xương Cùng với cilastatin, thuốc này cũng phân bố vào nhau thai và nước ối, đồng thời có thể bài tiết qua sữa Mặc dù imipenem có thể phân bố vào dịch não tủy, nhưng nồng độ của nó chỉ đạt khoảng 1 - 10% so với nồng độ trong huyết thanh.
Khoảng 20% imipenem và 40% cilastatin liên kết với protein huyết thanh [1], [95],
[97] Trên người trưởng thành, thể tích phân bố imipenem trong ngăn trung tâm sau khi
5 dùng liều 1000 mg là 0,16±0,05 L/kg Thể tích phân bố thuốc ở trạng thái cân bằng Vss là 0,23±0,03 L/kg [31]
❖ Chuyển hóa và thải trừ
Khi sử dụng đơn độc, imipenem bị chuyển hóa ở thận bởi enzym dehydropeptidase-I (DHP-I), với tỷ lệ thu hồi trong nước tiểu dao động từ 5 đến 40%, trung bình khoảng 15-20% Cilastatin, một chất ức chế đặc hiệu của DHP-I, ngăn chặn hiệu quả sự chuyển hóa của imipenem, cho phép đạt được nồng độ kháng khuẩn điều trị của imipenem trong cả nước tiểu và huyết tương Ngoài ra, imipenem cũng có thể được chuyển hóa một phần thông qua cơ chế ngoài thận không liên quan đến DHP-I, tạo ra các chất chuyển hóa không có hoạt tính Tuy nhiên, quá trình thủy phân không đặc hiệu này không bị ảnh hưởng khi cilastatin được sử dụng đồng thời.
Khoảng 5 - 45% liều imipenem được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi, tăng lên khoảng 70% khi dùng kết hợp với cilastatin [1] Nửa đời thải trừ của imipenem và cilastatin đều khoảng 1 giờ [1], [95], [97] Phần còn lại của liều dùng đã được thu hồi trong nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa không có hoạt tính kháng khuẩn và sự thải trừ của imipenem qua phân về cơ bản là không có [95], [97]
1.1.1.3 Đặc điểm dược lực học của meropenem và imipenem
Kháng sinh carbapenem, giống như kháng sinh β-Lactam, có tác dụng diệt khuẩn bằng cách gắn kết với protein liên kết penicilin (PBPs) và acyl hóa gốc D-alanin transpeptidase, từ đó ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn.
Meropenem và imipenem thuộc nhóm kháng sinh carbapenem phổ rộng, có tác dụng trên cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm hiếu khí và kỵ khí bao gồm:
- Vi khuẩn Gram (+) ưa khí: Staphylococcus aureus (nhạy với methicilin),
Staphylococcus epidermidis, Streptococci (S pyogenes, S agalactiae, S viridans, S pneumoniae kể cả chủng kháng penicilin), Enterococci
Vi khuẩn Gram (-) ưa khí bao gồm các loại như P aeruginosa, Burkholderia cepacia, Acinetobacter spp, Neisseria và Haemophilus Đặc biệt, những vi khuẩn này không lên men và có khả năng kháng lại các loại kháng sinh, bao gồm cả carbapenem mở rộng, trên các chủng sản xuất enzyme thủy phân.
6 sinh, đặc biệt là enzyme AmpC beta-lactamase như Enterobacter spp và ESBL như E coli, Klebsiella spp
Carbapenems exhibit strong activity against most anaerobic Gram-positive and Gram-negative bacteria, including Bacteroides species (such as Bacteroides fragilis and Bacteroides thetaiotaomicron), Prevotella bivia, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium mortiferum, Peptostreptococcus asaccharolyticus, and Clostridium perfringens.
- Các vi khuẩn đề kháng bao gồm: Enterococcus faecium kháng ampicilin,
Staphylococci kháng methicilin, Stenotrophomonas maltophilia và một số chủng
Carbapenem là nhóm kháng sinh có khả năng diệt khuẩn nhanh chóng nhờ vào việc gắn kết mạnh với các protein liên kết penicillin (PBPs) của cả vi khuẩn Gram (-) và Gram (+) Tuy nhiên, hoạt lực của các kháng sinh trong nhóm này có sự khác biệt; meropenem có phổ tác dụng tương tự nhưng mạnh hơn đối với vi khuẩn Gram (-) và yếu hơn đối với vi khuẩn Gram (+) so với imipenem.
Kháng sinh carbapenem có hiệu lực mạnh và phổ rộng chống lại các vi khuẩn Gram âm kháng với các β-Lactam khác, nhờ vào khả năng ổn định với hầu hết các beta-lactamase, bao gồm cả betalactamase AmpC và ESBL Tuy nhiên, đã xuất hiện nhiều trường hợp đề kháng với carbapenem, được giải thích qua bốn cơ chế chính: thay đổi cấu dạng không gian của PBPs làm giảm ái lực kháng sinh, thay đổi tính thấm của màng tế bào vi khuẩn qua biến đổi cấu trúc hoặc biểu hiện của kênh porin, và tổng hợp các beta-lactamase như Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) và metallobeta-lactamase.
(MBL) và AmpC-beta-lactamase, oxacilinase (OXA) Thứ tư, hoạt động của bơm tống thuốc dẫn tới tăng vận chuyển ngược ra khỏi tế bào vi khuẩn [57], [63], [92]
Tổng quan về phương pháp phân tích dược động học/dược lực học quần thể
1.2.1 Sơ lược về phương pháp dược động học quần thể
Dược động học quần thể là một lĩnh vực nghiên cứu tập trung vào sự thay đổi nồng độ thuốc trong cơ thể các cá thể khác nhau trong một quần thể điều trị Nghiên cứu này giúp hiểu rõ hơn về cách mà liều lượng thuốc ảnh hưởng đến từng cá nhân, từ đó tối ưu hóa liệu pháp điều trị.
Mô hình hóa bằng dược động học quần thể không phải là một phương pháp mới; thực tế, nó đã được phát triển từ những năm 1972 bởi nhóm nghiên cứu của Sheiner và các cộng sự.
Trước đây, các thông số quần thể chủ yếu được ước tính qua hai phương pháp dược động học truyền thống Phương pháp đầu tiên, "naive pooled approach", gộp tất cả dữ liệu nồng độ thuốc trong máu của bệnh nhân để khớp mô hình dược động học, nhưng không thể chỉ ra sự dao động giữa các cá thể và mối liên hệ với đặc điểm bệnh nhân Phương pháp thứ hai, "two-stage approach", ước tính thông số dược động học cá thể từ dữ liệu thu thập đầy đủ ở giai đoạn đầu, sau đó ước tính thông số quần thể qua thống kê trung bình và độ lệch chuẩn ở giai đoạn hai, đồng thời thiết lập mối liên hệ giữa đặc điểm bệnh nhân và các thông số dược động học thông qua các kỹ thuật hồi quy.
Phương pháp dược động học quần thể, được phát triển bởi Sheiner và cộng sự vào năm 1972, đã giải quyết được những vấn đề trước đó Phương pháp này cho phép sử dụng số lượng mẫu ít (sparse data) để ước tính các thông số quần thể, đồng thời phân tích sự khác biệt giữa các cá thể và ảnh hưởng của các yếu tố dự đoán.
Bảng 1.2 dưới đây tóm tắt các ưu, nhược điểm nổi bật của dược động học truyền thống và dược động học quần thể [18], [71]
Bảng 1.2 Ưu và nhược điểm của dược động học truyền thống và quần thể
Dược động học truyền thống Dược động học quần thể Ưu điểm
- Thường cần số lượng bệnh nhân khá ít
- Thiết kế lấy mẫu thường cố định, giống nhau ở tất cả đối tượng
- Thống kê quen thuộc, tính toán đơn giản
- Thường trên các bệnh nhân thực tế được dùng thuốc
- Có thể giúp thiết kế nghiên cứu linh hoạt trong khi đang điều trị
- Số lượng mẫu/bệnh nhân ít hơn
- Tiết kiệm chi phí hơn
- Xác định được khác biệt giữa các cá thể, khác biệt trong cá thể theo thời gian và sai số dự đoán của mô hình
- Đối tượng không đại diện cho quần thể bệnh nhân
- Số lượng mẫu/bệnh nhân lớn
- Ít tiến hành trên trẻ em
- Thường không theo dõi và lượng hóa được ảnh hưởng của yếu tố dự đoán (covariate) tới dược động học
- Số lượng bệnh nhân lớn hơn
- Phân tích thống kê phức tạp
- Người phân tích dữ liệu cần được đào tạo chuyên sâu
- Xây dựng mô hình tốn nhiều công sức, tốn thời gian và cần chuyên sâu
1.2.2 Phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NLMEM)
1.2.2.1 Thuật ngữ mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính
Phương pháp NLMEM (mô hình hiệu ứng hỗn hợp phi tuyến) đã được áp dụng rộng rãi trong nghiên cứu dược động học quần thể và là công cụ phổ biến trong nhiều phần mềm hiện nay.
Thuật ngữ phi tuyến tính (non-linear) trong phương pháp thống kê ám chỉ mối quan hệ không tuyến tính giữa biến phụ thuộc và biến độc lập Trong khi đó, thuật ngữ ảnh hưởng hỗn hợp (mixed effects) đề cập đến hai loại thông số cấu thành mô hình, cho phép phân tích sự ảnh hưởng của các yếu tố khác nhau trong nghiên cứu.
13 thông số ảnh hưởng cố định (fixed effects parameter) và thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên (random effects parameter) [78], [87]
Thông số ảnh hưởng cố định (fixed effects parameter), ký hiệu là theta (), là trị số của thông số dược động học quần thể và có giá trị đồng nhất cho tất cả các cá thể.
Thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên (random effects parameter) bao gồm hai loại: thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ thông số (η) và thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ quan sát (ε).
Thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ thông số giúp mô tả hai loại khác biệt chính: đầu tiên là khác biệt thông số dược động học giữa các cá thể, hay còn gọi là interindividual variability, thể hiện sự khác biệt giữa các thông số cá nhân và thông số chung của quần thể, do sự khác biệt sinh lý và bệnh lý giữa các cá thể gây ra Thứ hai là khác biệt theo thời gian trong mỗi cá thể, được gọi là interoccasion variability, phản ánh sự thay đổi của thông số trong cùng một cá nhân qua các thời điểm khác nhau.
Thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ quan sát (), hay sai số dự đoán, thể hiện sự khác biệt giữa nồng độ mô hình dự đoán và nồng độ quan sát thực tế Sai số ngẫu nhiên này có thể do nhiều yếu tố gây ra, bao gồm sai lệch trong đo lường, ghi chép nồng độ, thời gian, sai số định lượng, và tính thiếu đặc hiệu của mô hình Các thuật ngữ khác thường được sử dụng để chỉ sự khác biệt này bao gồm: intraindividual, within-subject variability, và residual intraindividual.
1.2.2.2 Các cấu thành của mô hình dược động học quần thể
Mô hình dược động học quần thể phi tuyến tính bao gồm ba thành phần chính, hay còn gọi là ba mô hình con Mỗi mô hình con này tương ứng với các bước quan trọng trong quá trình xây dựng mô hình dược động học quần thể.
Sub-model 1: Mô hình dược động học cấu trúc (structural sub-model)
Mô hình dược động học cấu trúc được đặc trưng bởi số ngăn, số bậc và các thông số dược động học như độ thanh thải và thể tích phân bố Việc xây dựng mô hình dược động học cấu trúc là bước đầu tiên trong quá trình phát triển mô hình dược động học quần thể, trong đó dữ liệu nồng độ thuốc theo thời gian sẽ được khớp với các mô hình tương ứng.
Mô hình khớp dữ liệu tốt nhất sẽ được xác định thông qua việc ước tính các thông số dược động học quần thể và cá thể, từ đó đặc trưng hóa mô hình cấu trúc này.
Sub-model 2: Mô hình thống kê (Statistical sub-model)
Mô hình thống kê giúp mô tả ảnh hưởng ngẫu nhiên, bao gồm dao động thông số giữa các cá thể, dao động thông số trong mỗi cá thể theo thời gian, và sai số dự đoán của mô hình Một trong những khía cạnh quan trọng là mô hình mô tả dao động thông số giữa các cá thể, hay còn gọi là đặc tính phân bố của thông số (between-subject variability - BSV).
Các thông số cá thể thường không bằng thông số quần thể do sự khác biệt sinh lý và bệnh lý Mô hình mô tả dao động thông số này sẽ được thiết lập, trong đó thông số BSV thấp cho thấy quần thể đồng nhất, giúp xác định chế độ liều phù hợp Ngược lại, BSV cao cho thấy quần thể kém đồng nhất, khiến việc áp dụng một chế độ liều chung cho tất cả bệnh nhân trở nên khó khăn, đòi hỏi cách tiếp cận cá thể Một số mô hình như mô hình cộng, mô hình mũ và mô hình tỉ lệ có thể mô tả sự khác biệt này giữa Pi và Ppop.
- Mô hình cộng (Additive model): Pi = Ppop + ղi
- Mô hình tỉ lệ (Constant coefficient of variation (CCV) hoặc Proportional model): Pi = Ppop x (1 + ղi)
- Mô hình mũ (Exponential model): Pi = P x exp(ղi)
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Phân tích dược động học/dược lực học quần thể của imipenem trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ
2.1.1 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu là dữ liệu nồng độ imipenem trên 24 bệnh nhân điều trị tại khoa Hồi sức tích cực và khoa Nội tổng hợp tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ, từ 20/03/2018 tới 05/10/2018 Dữ liệu được thu thập và cung cấp bởi Bộ môn dược lâm sàng
- Trường Đại học Dược Hà Nội (trong đó bao gồm 13 bệnh nhân đã được phân tích trong nghiên cứu của Bùi Phương Hạnh [4])
Chỉ định và liều dùng imipenem cho bệnh nhân trong nghiên cứu được quyết định bởi bác sĩ điều trị Bột pha tiêm imipenem/cilastatin 500/500 mg được pha trong 100mL NaCl 0,9% để đạt nồng độ 5 mg/mL và truyền trong 30 phút cho liều đầu tiên theo hướng dẫn của nhà sản xuất Mẫu huyết tương được lấy theo chương trình lấy mẫu đã được tối ưu hóa.
- Chế độ dùng liều mỗi 6 giờ: 0, 0.25, 0.67, 1, 5.5, 6 (giờ)
- Chế độ dùng liều mỗi 8 giờ: 0, 0.25, 0.67, 1, 5.5, 8 (giờ)
- Chế độ liều dùng mỗi 12 giờ: 0, 0.25, 0.67, 1, 5.5, 12 (giờ)
Sau khi thu thập, mẫu máu được xử lý, bảo quản và vận chuyển về Trường Đại học Dược Hà Nội Tại đây, mẫu máu được định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với detector UV, theo quy trình đã được xây dựng và thẩm định bởi Bộ môn Hóa Phân tích Giới hạn định lượng cho imipenem và meropenem đều đạt mức 0,5 mg/L.
2.1.2.1 Phương pháp xây dựng mô hình dược động học quần thể
Mô hình dược động học quần thể được xây dựng theo phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NLMEM)
❖ Xây dựng mô hình dược động học quần thể
Mô hình dược động học cơ bản được lựa chọn thông qua thử nghiệm các mô hình một ngăn hoặc hai ngăn với thải trừ bậc một Các thông số dược động học trong mô hình này tuân theo phân bố chuẩn hoặc phân bố log chuẩn Chẳng hạn, thông số độ thanh thải (Cl) có thể được biểu diễn theo cả hai loại phân bố này.
Phân bố log – chuẩn: Cl i = θ x exp(η i )
Cli đại diện cho độ thanh thải của cá thể i, trong khi θ là giá trị độ thanh thải trung bình của quần thể Sự khác biệt giữa giá trị đại diện của quần thể và giá trị của cá thể i được mô tả bởi ηi, với giả định tuân theo phân bố chuẩn (0, ɷ 2).
Sai số mô hình được thử nghiệm với các mô hình khác nhau bao gồm:
Trong bài viết này, chúng ta sẽ khám phá các biểu thức sai số trong thống kê Biểu thức sai số cộng được biểu diễn là C obs = C pred + a* ε, trong khi biểu thức tỉ lệ là C obs = C pred + b* C pred * ε Ngoài ra, chúng ta còn có hai biểu thức kết hợp: kết hợp cộng – tỷ lệ 1 với C obs = C pred + (a + b*C pred) * ε và kết hợp cộng – tỷ lệ 2 với C obs = C pred + sqrt(a² + (b*C pred)²) * ε Những biểu thức này giúp phân tích và hiểu rõ hơn về sai số trong dự đoán.
Cobs đại diện cho nồng độ quan sát, trong khi Cpred là nồng độ dự đoán Sai số dự đoán ε tuân theo phân bố chuẩn, với a và b lần lượt là hệ số sai số tỷ lệ và hệ số sai số cộng.
Mô hình dược động học có yếu tố dự đoán :
Tổng 08 yếu tố dự đoán được đưa vào phân tích bao gồm: chức năng thận (thông qua một trong các chỉ số: nồng độ creatinin huyết thanh, độ thanh thải creatinin tính theo công thức Cockcroft-Gault, độ thanh thải creatinin tính theo công thức MDRD-6), tuổi, giới, cân nặng, thuốc vận mạch, nồng độ albumin huyết thanh, đơn vị điều trị, thở máy
Mô hình dược động học có yếu tố dự đoán được xây dựng theo phương pháp COSSAC [81], [100] Chi tiết về thuật toán COSSAC được trình bày ở Phụ lục 1
Mối quan hệ giữa các yếu tố dự đoán và các thông số mô hình được đánh giá thông qua đồ thị trực quan và các phương pháp thống kê như hệ số tương quan Pearson cho các yếu tố liên tục, cũng như ANOVA cho các yếu tố phân hạng Kết quả với p < 0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê.
Trong quá trình xây dựng mô hình, các yếu tố dự đoán được thêm vào theo thứ tự từ yếu tố có giá trị p nhỏ nhất đến yếu tố có giá trị p cao nhất, với ngưỡng p tối đa là 0,05 Những yếu tố nào làm giảm -2LL lớn hơn 6,635 được coi là có ý nghĩa thống kê (tương ứng với pMIC) tại trạng thái cân bằng, cụ thể là sau liều thứ 5 Mục tiêu được chọn là 40% fT>MIC và 100% fT>MIC tại trạng thái cân bằng.
Trong nghiên cứu mô phỏng, chỉ số PTA (probability of target attainment) được tính toán để xác định tỷ lệ bệnh nhân đạt được mục tiêu PK/PD (40%fT>MIC hoặc 100%fT>MIC) tại một giá trị MIC cụ thể Ngưỡng PTA ≥90% được xem là tối ưu cho việc điều trị.
Để thực hiện mô phỏng dược động học/dược lực học, bạn cần sử dụng phần mềm Rstudio 4.0.4 với package mlxR Trước khi bắt đầu mô phỏng, hãy cài đặt các thư viện cần thiết trên R, bao gồm RJSONIO, lixoftConnectors, ggplot2, mlxR và plyr.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Mô phỏng dược động học/dược lực học dựa trên dữ liệu dược động học quần thể của imipenem trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ
Kết quả mô phỏng cho thấy khả năng đạt đích 40% fT>MIC và 100% fT>MIC của imipenem trên các nhóm Clcr khác nhau được trình bày trong hình 3.6 và 3.7, với số liệu chi tiết có trong phụ lục 4.
Hình 3.6 Khả năng đạt đích 40% fT>MIC của imipenem với các chế độ truyền khác nhau trên 4 nhóm bệnh nhân có Cl cr MIC hoặc 100%fT>MIC khi MIC của vi khuẩn với imipenem ≥32 mg/L.
Kết quả phân tích trị số MIC tối đa cho thấy các chế độ liều mô phỏng có khả năng đạt được mục tiêu 40%fT>MIC và 100%fT>MIC dựa trên chức năng thận, được trình bày chi tiết trong bảng 3.11.
Bảng 3.11 Tóm tắt MIC tối đa có thể bao phủ theo các chế độ truyền imipenem
MIC tối đa có thể bao phủ (mg/L) 40%fT >MIC 100%fT >MIC
Chú thích: NA: Chế độ liều mô phỏng không đạt PTA > 90% ở tất cả các MIC; *đơn vị ml/phút
Chế độ liều 1 g/ngày đạt được mục tiêu PK/PD khi MIC ≤ 2 mg/L đối với bệnh nhân có Clcr < 90 ml/phút và MIC ≤ 1 mg/L cho bệnh nhân có Clcr ≥ 90 ml/phút Trong khi đó, chế độ liều 1,5 g/ngày đạt được mục tiêu PK/PD khi MIC ≤ 4 mg/L cho bệnh nhân có Clcr < 90 ml/phút và MIC ≤ 2 mg/L cho bệnh nhân có Clcr ≥ 90 ml/phút.
Khi sử dụng liều 2g/ngày, việc chia nhỏ liều PI thành 0,5g mỗi 6 giờ mang lại hiệu quả PK/PD tốt hơn so với liều 1g mỗi 12 giờ Cụ thể, chế độ liều 0,5g q6h đảm bảo đạt được mục tiêu PK/PD khi MIC≤ 8 mg/L nếu Clcr < 60 ml/phút và MIC≤ 4 mg/L nếu Clcr ≥ 60 ml/phút.
Khi liều tăng lên 3g/ngày, tất cả các phương pháp truyền liều ngắt quãng và liên tục đều đạt được mục tiêu khi MIC ≤ 8 mg/L, ngoại trừ ở bệnh nhân có Clcr ≥ 90 ml/phút, trong đó chế độ CI 3g q24h chỉ hiệu quả tối ưu khi MIC ≤ 4 mg/L.
Khi áp dụng chế độ liều 4 g/ngày, cả chế độ liều truyền ngắt quãng và liên tục đều đạt hiệu quả tối ưu khi nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) ≤ 16 mg/L đối với bệnh nhân có độ thanh thải creatinine (Clcr) < 60 ml/phút, và MIC ≤ 8 mg/L đối với bệnh nhân có Clcr ≥ 60 ml/phút.
Khi đặt mục tiêu 40% fT>MIC, việc tối ưu hóa chỉ số PK/PD có thể đạt được với liều cao lên đến 4 g/ngày tại MIC tối đa 16 mg/L Tuy nhiên, các chế độ liều này chỉ đảm bảo đạt được mục tiêu PK/PD nếu bệnh nhân có Clcr < 60 ml/phút Đối với mục tiêu 100% fT>MIC, cần lưu ý đến các yếu tố ảnh hưởng khác.
Chế độ liều 1 – 2 g/ngày chỉ đạt được hiệu quả PK/PD ở các giá trị MIC rất thấp Chế độ liều 3 g/ngày với liều PI 0,5 g q4h cung cấp khả năng bao phủ MIC tốt hơn (2 – 4 mg/L) so với liều PI 1 g q8h (0,25 – 1 mg/L) Khi truyền liên tục CI 3 g q24h, khả năng đạt đích ở MIC cao hơn so với truyền ngắt quãng (MIC từ 4 – 8 mg/L tùy thuộc vào chức năng thận) Đối với chế độ liều 4 g/ngày, việc sử dụng truyền liên tục cũng đảm bảo khả năng đạt đích ở MIC cao hơn, từ 4 – 8 mg/L.
Khi đặt mục tiêu 100% fT>MIC, có thể tối ưu hóa mục tiêu PK/PD bằng cách sử dụng chế độ liều cao lên đến 4 g/ngày truyền liên tục, với MIC tối đa là 8 mg/L Tuy nhiên, chế độ liều này chỉ đảm bảo khả năng đạt mục tiêu PK/PD cho bệnh nhân có Clcr < 90 ml/phút.
Phân tích kết quả mô phỏng cho thấy khả năng đạt được 40% fT>MIC của các chế độ liều thông thường theo hướng dẫn sử dụng, dựa trên các giá trị MIC điểm gãy theo CLSI 2018, đối với một số chủng Gram âm phổ biến được trình bày trong bảng 3.12.
43 Độ nhạy Chủng vi khuẩn Điểm gãy (mg/L)
Theo khuyến nghị của nhà sản xuất, để đảm bảo đạt được mục tiêu PK/PD 40% fT>MIC, chế độ liều tối thiểu cần được điều chỉnh dựa trên mức độ thanh thải creatinine (Clcr) Cụ thể, đối với Clcr MIC đối với Enterobacteriaceae với điểm gãy trung gian 2 mg/L Liều tối thiểu cần dùng tương tự như đối với vi khuẩn nhạy cảm Tuy nhiên, đối với A baumannii hoặc P aeruginosa (điểm gãy trung gian 4 mg/L), khi Clcr < 30 ml/phút, liều PI 0,5g q12h không đạt được đích PK/PD Khi Clcr từ 30 – 60 ml/phút, 60 – 90 ml/phút và ≥ 90 ml/phút, liều tối thiểu để đạt 40%fT>MIC lần lượt là PI 0,5g q8h, PI 0,5g q6h và PI 0,5g q6h, tương tự như khi vi khuẩn còn nhạy cảm.
Khi vi khuẩn phân lập được đề kháng với imipenem (theo tiêu chuẩn CLSI 2018):
Đối với chủng Enterobacteriaceae, khi bệnh nhân có Clcr < 30 ml/phút, chế độ liều thông thường PI 0,5g q12h không đảm bảo đạt yêu cầu PK/PD Đối với Clcr > 30 ml/phút, có các chế độ liều tối ưu: để đạt 40% fT>MIC, chế độ liều tối thiểu cho Clcr từ 30 – 60 ml/phút là PI 0,5g q8h, cho Clcr từ 60 – 90 ml/phút là PI 0,5g q6h, và cho Clcr ≥ 90 ml/phút cũng là PI 0,5g q6h.
- Đối với A baumannii và P aeruginosa: Khi bệnh nhân có Clcr < 30 ml/phút hoặc
60 – 90 ml/phút, chế độ liều thông thường theo khuyến nghị của nhà sản xuất lần lượt là
Chế độ liều PI 0,5g q12h và PI 0,5g q6h không đủ khả năng đạt được mục tiêu PK/PD Để đảm bảo đạt 40% fT>MIC, liều tối thiểu cần thiết là PI 0,5g q6h khi Clcr từ 30 – 60 ml/phút và PI 1g q8h khi Clcr ≥ 90 ml/phút.
Mô phỏng dược động học/dược lực học dựa trên dữ liệu dược động học quần thể của meropenem trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ
Kết quả mô phỏng cho thấy khả năng đạt đích 40% fT>MIC và 100% fT>MIC của các chế độ liều meropenem trên các nhóm Clcr khác nhau được trình bày trong hình 3.8, với số liệu chi tiết có trong phụ lục 5.
Hình 3.8 trình bày khả năng đạt được 40% fT>MIC và 100% fT>MIC của meropenem với các chế độ truyền khác nhau, phân tích trên ba nhóm bệnh nhân có độ thanh thải creatinine (Cl cr) dưới 25, từ 25 đến dưới 50, và từ 50 đến 130 ml/phút.
Khả năng đạt mục tiêu 40% fT>MIC so với đích 100% fT>MIC có xu hướng tăng khi thời gian truyền thuốc kéo dài, đặc biệt là khi sử dụng phương pháp truyền liên tục thay vì truyền ngắt quãng Ngoài ra, khả năng đạt mục tiêu cũng được cải thiện khi tổng liều không đổi nhưng số lần sử dụng trong ngày tăng lên hoặc khoảng cách giữa các liều giảm Tuy nhiên, khi giá trị MIC tăng, khả năng đạt mục tiêu của các chế độ liều sẽ giảm đáng kể.
Kết quả phân tích cho thấy trị số MIC tối đa mà các chế độ liều mô phỏng có thể đạt được là 40%fT>MIC và 100%fT>MIC, tùy thuộc vào chức năng thận, như được trình bày trong bảng 3.13.
Bảng 3.13 Tóm tắt MIC tối đa có thể bao phủ theo các chế độ truyền meropenem
Tổng liều/ ngày (g) Liều dùng
MIC tối đa có thể bao phủ (mg/L) 40%fT >MIC 100%fT >MIC
Chú thích: NA: không có PTA tại MIC nào >90%; *đơn vị ml/phút
Chế độ liều 1g/ngày đạt mục tiêu PK/PD khi MIC ≤ 4 mg/L đối với Clcr < 25 ml/phút và MIC ≤ 2 mg/L khi Clcr từ 25-50 ml/phút Tuy nhiên, đối với Clcr từ 50-130 ml/phút, chế độ liều này chỉ đạt mục tiêu khi MIC ≤ 0,5 mg/L.
Chế độ liều 1,5g/ngày và 2g/ngày đạt mục tiêu PK/PD khi MIC ≤ 8 mg/L đối với Clcr < 25 ml/phút; MIC ≤ 4 mg/L khi Clcr từ 25-50 ml/phút; và MIC ≤ 2 mg/L (với liều PI 0,5g mỗi 8 giờ) và MIC ≤ 1 mg/L (với liều PI 1g mỗi 12 giờ) khi Clcr từ 50-130 ml/phút.
Khi sử dụng liều 3g, 6g hoặc 12g mỗi ngày, việc chia nhỏ liều hoặc truyền liên tục không làm thay đổi đáng kể khả năng đạt đích 40% fT>MIC Liều 3g/ngày có thể bao phủ MIC ≤ 16, 8 và 4 mg/L tương ứng với ba mức chức năng thận Tương tự, liều 6g/ngày tương ứng với trị số MIC ≤ 32, 16 và 8 mg/L, trong khi liều 12g/ngày có trị số MIC ≤ 64, 32 và 16 mg/L.
Khi đặt mục tiêu 40% fT>MIC, việc tối ưu hóa đích PK/PD có thể đạt được với liều cao lên tới 12g/ngày và MIC tối đa là 64 mg/L Tuy nhiên, các liều này chỉ đảm bảo hiệu quả nếu bệnh nhân có Clcr < 25 ml/phút Đối với mục tiêu 100% fT>MIC, cần xem xét các yếu tố khác để đảm bảo hiệu quả điều trị.
Chế độ liều 1 – 2 g/ngày chỉ đảm bảo khả năng đạt đích PK/PD ở các giá trị MIC rất thấp Liều 3g/ngày với kiểu chia nhỏ 0,5g mỗi 4 giờ cung cấp khả năng bao phủ MIC tốt hơn so với liều 1g mỗi 8 giờ Tổng liều 3g/ngày với truyền liên tục 3g mỗi 24 giờ đạt được mục tiêu ở MIC cao hơn so với truyền ngắt quãng (MIC từ 2 – 16 mg/L tùy chức năng thận) Đối với liều 6g/ngày, chia nhỏ 1g mỗi 4 giờ cũng cho khả năng bao phủ MIC tốt hơn (từ 2 – 16 mg/L) so với liều 2g mỗi 8 giờ (≤ 8 mg/L) Tổng liều 6g/ngày với truyền liên tục 6g mỗi 24 giờ đảm bảo đạt đích ở MIC cao hơn so với truyền ngắt quãng (MIC từ 4 – 32 mg/L tùy chức năng thận).
Chế độ truyền liên tục CI 8g q24h giúp đạt được nồng độ tối thiểu cần thiết (MIC) từ 4 – 32 mg/L, tùy thuộc vào chức năng thận của bệnh nhân Trong khi đó, liều 12g/ngày với phương pháp chia nhỏ liều PI 2g q4h mang lại hiệu quả bao phủ MIC tốt hơn (từ 4 – 32 mg/L) so với phương pháp ít lần trong ngày PI 3g q6h (từ 0,5 - 16 mg/L).
Khi đặt mục tiêu 100% fT>MIC, việc tối ưu hóa chỉ số PK/PD có thể đạt được bằng cách sử dụng chế độ liều cao lên tới 12 g/ngày với truyền liên tục tại MIC tối đa 32 mg/L Tuy nhiên, chế độ liều này chỉ đảm bảo hiệu quả PK/PD nếu bệnh nhân có Clcr < 25 ml/phút.
Kết quả mô phỏng cho thấy khả năng đạt đích 40% fT>MIC của các chế độ liều meropenem thông thường theo hướng dẫn sử dụng, dựa trên các giá trị MIC điểm gãy theo CLSI 2018, đối với một số chủng Gram âm phổ biến được trình bày trong bảng 3.14.
Bảng 3.14 Các chế độ liều khuyến cáo meropenem (theo tờ HDSD) đạt đích
40%fT>MIC tại điểm gãy theo CLSI 2018 Độ nhạy Chủng vi khuẩn Điểm gãy
Theo khuyến nghị của nhà sản xuất, liều dùng 49 độ vẫn đảm bảo khả năng đạt đích PK/PD với 40% fT>MIC Cụ thể, chế độ liều tối thiểu cần áp dụng khi Clcr MIC Cụ thể, liều tối thiểu cần sử dụng cho các mức độ Clcr khác nhau là: khi Clcr MIC Cụ thể, khi Clcr
