Nghiên cứu sự biến đổi của chỉ số AST, ALT ở các bệnh nhân sốt xuất huyết dengue điều trị tại bệnh viện e năm 2019

TỔNG QUAN

Dịch tễ học sốt xuất huyết Dengue

1.1.1 Tình hình sốt xuất huyết Dengue

Sốt xuất huyết Dengue là bệnh truyền nhiễm do muỗi, chủ yếu do muỗi Aedes Aegypti và Aedes Albopictus gây ra Khí hậu thuận lợi và quá trình đô thị hóa mạnh mẽ trong thế kỷ 18, 19 và đầu thế kỷ 20 đã tạo điều kiện cho sự phát triển của muỗi, dẫn đến nhiều vụ dịch lớn trong thời gian này.

Theo báo cáo của WHO, khoảng 3,6 tỷ người đang sống trong vùng có sốt xuất huyết (SXHD) lưu hành, với hàng năm ghi nhận từ 50 triệu đến 200 triệu ca nhiễm Trong số đó, có khoảng 500.000 ca biểu hiện SXHD huyết nặng và 200.000 ca tử vong liên quan đến bệnh này SXHD là bệnh do muỗi truyền, đứng thứ hai về tỷ lệ mắc sau sốt rét.

Hình 1 1: Những quốc gia và vùng lãnh thổ trong vùng nguy cơ của SXHD năm

2013 theo báo cáo của tổ chức y tế thế giới [42]

Trong những thập kỷ gần đây, số ca nhiễm SXHD đã gia tăng nhanh chóng, chủ yếu là những trường hợp không có triệu chứng hoặc tự điều trị Từ năm 2010 đến năm 2016, số ca nhiễm SXHD đã tăng gấp 6 lần, từ dưới 0,5 triệu lên 3,34 triệu, theo báo cáo từ ba khu vực của WHO: Đông Nam Á, phía Tây Thái Bình Dương và Mỹ.

Hình 1 2: Số ca nhiễm SXHD được báo cáo với WHO [40]

Trên toàn thế giới, có 2,5 tỷ người sống trong khu vực có nguy cơ mắc SXHD, trong đó 1,3 tỷ người đến từ các quốc gia Đông Nam Á, với Việt Nam là một trong những nước có tỷ lệ mắc cao Theo báo cáo của WHO, tính đến tuần 50 của năm 2019, tổng số ca mắc đã lên tới 320.702, trong đó có 54 ca tử vong, tăng gấp 2,5 lần so với cùng kỳ năm 2018 Mặc dù thông tin về dịch bệnh và số ca mắc đã được báo cáo với Bộ Y Tế, nhưng vẫn còn một số lượng lớn ca bệnh chưa được ghi nhận.

Số ca nhiễm Số quốc gia

5 các ca nhiễm không đến bệnh viện, tự điều trị, hoặc điều trị ở các cơ sở tư nhân, nên con số thực sự có thể lớn hơn rất nhiều [28]

Hình 1 3: Số ca nhiễm sốt xuất huyết được báo cáo và ước lượng số ca SXHD có triệu chứng thực sự xảy ra ở Việt Nam [28]

Số ca được báo cáo (nghìn)Những ca có triệu chứng (nghìn)

Tại Việt Nam, dịch bệnh có xu hướng xảy ra vào mùa mưa từ tháng 6 đến tháng

SXHD chủ yếu xảy ra ở trẻ em dưới 15 tuổi, đặc biệt tập trung ở khu vực miền Nam, nơi có tới 2/3 số trường hợp là trẻ em Trong khi đó, miền Bắc và miền Trung lại ghi nhận đa số trường hợp xảy ra ở người lớn.

Năm 2011, Việt Nam ghi nhận 69.680 ca nhiễm sốt xuất huyết (SXHD), trong đó có 61 ca tử vong Phân tích 647 trường hợp chẩn đoán huyết thanh cho thấy DEN-1 là kiểu huyết thanh chiếm ưu thế nhất với 42%, tiếp theo là DEN-2 (32%), DEN-4 (18%) và DEN-3 (8%) Nghiên cứu tại huyện Ba Tri, tỉnh Bến Tre từ 2004-2014 cho thấy DEN-1 chiếm ưu thế vào các năm 2006, 2007, 2009, 2014; DEN-2 vào năm 2004, 2011; DEN-3 vào năm 2010 và DEN-4 vào năm 2012 Điều này cho thấy cả bốn loại kiểu huyết thanh của virus Dengue đều lưu hành tại Việt Nam, với tỉ lệ biến đổi theo thời gian và khu vực Ước tính chi phí trung bình cho mỗi bệnh nhân SXHD năm 2016 dao động từ 115 đến 287 USD, tổng chi phí hàng năm lên đến 94,87 triệu USD.

Năm 2011, chính phủ đã đầu tư 5,57 triệu đô la Mỹ cho công tác kiểm soát vector, bao gồm 1,08 triệu đô la Mỹ cho giám sát và 0,58 triệu đô la Mỹ cho hoạt động truyền thông giáo dục.

Trước tình hình dịch bệnh ngày càng phức tạp và gia tăng, áp lực đối với nền kinh tế và hệ thống chăm sóc sức khỏe đang trở nên rất lớn, cần thiết phải áp dụng các biện pháp can thiệp hiệu quả.

Bệnh sốt xuất huyết (SXHD) do muỗi truyền, được gây ra bởi virus Dengue, thuộc nhóm Flavivirus trong họ Flaviviridae Virus Dengue có hình cầu với đường kính từ 35-50nm và chứa một sợi ARN dài 11.644 nucleotides, mã hóa cho 3 protein cấu trúc (C, M, E) và 7 protein phi cấu trúc (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5) Các protein cấu trúc là thành phần chính của hạt virus trưởng thành, trong khi các protein phi cấu trúc chỉ xuất hiện trong tế bào nhiễm và không tham gia vào việc tạo thành hạt virus trưởng thành, nhưng chúng đóng vai trò quan trọng trong quá trình nhân lên của virus.

7 sinh học, người ta chia DENV thành 4 type huyết thanh bao gồm DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4 [50]

Hình 1 4: Hình vẽ muỗi Aedes aegypti [51]

DENV được lây truyền qua muỗi Aedes, loài muỗi cũng gây ra bệnh Zika và Chikungunya Hai loài muỗi chính có vai trò quan trọng trong việc lây lan virus này là Aedes aegypti và Aedes albopictus.

Muỗi cái thường đẻ trứng trong các dụng cụ chứa nước sạch như chum, vại, và hộp, dẫn đến sự gia tăng số lượng muỗi trong mùa mưa Muỗi Aedes aegypti có khả năng thích nghi cao với môi trường đô thị, thường hoạt động hút máu vào ban ngày và thường hút máu từ nhiều vật chủ khác nhau, làm tăng khả năng lây nhiễm và gây dịch ở các thành phố lớn Ngược lại, Aedes albopictus thường sống ở các khu vực hoang dã và chỉ xâm nhập vào ngoại ô thành phố, với vật chủ chủ yếu là người và động vật, và thường chỉ hút máu từ một vật chủ trong mỗi bữa ăn, do đó khả năng truyền bệnh của nó thấp hơn so với Aedes aegypti.

1.1.4 Vật chủ Ổ chứa virus là động vật linh trưởng và người bệnh Khi nhiễm bất kì một trong

Có bốn loại huyết thanh của virus Dengue, mỗi loại sẽ tạo ra miễn dịch suốt đời cho chính kiểu huyết thanh đó Tuy nhiên, có sự miễn dịch chéo giữa các loại huyết thanh, nhưng miễn dịch này chỉ kéo dài từ 2 đến 3 năm.

Ba tháng sau khi nhiễm trùng nguyên phát, mức độ nặng của bệnh có thể gia tăng Sự nghiêm trọng của bệnh không chỉ phụ thuộc vào hệ miễn dịch của từng người mà còn bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như nhiễm trùng thứ cấp, tuổi tác, dân tộc và các bệnh lý đi kèm.

1.1.5 Sự lây truyền của virus Dengue

Khi muỗi cái hút máu từ người nhiễm virus DENV, virus này sẽ được truyền sang muỗi Ngay sau đó, muỗi cái có khả năng lây bệnh cho người khác Virus phát triển trong tuyến nước bọt của muỗi trong khoảng 8 đến 12 ngày, và muỗi sẽ tiếp tục mang mầm bệnh suốt đời, khoảng 5-6 tháng Ngoài ra, virus cũng tồn tại trong cơ quan sinh dục của muỗi, có thể xâm nhập vào trứng, cho phép muỗi cái truyền bệnh cho thế hệ sau.

Hình 1 5: Virus Dengue truyền một cách tự nhiên bởi muỗi Aedes giữa con người hoặc khỉ Đôi khi có thể truyền dọc [21]

1.1.6 Vaccine và các biện pháp phòng ngừa

Việc phòng ngừa bệnh truyền nhiễm bằng vaccine là biện pháp bảo vệ hiệu quả Vaccine dengue cần phải chống lại cả 4 type huyết thanh của virus và không được làm tăng cường phụ thuộc kháng thể Trong gần 80 năm qua, đã có nhiều nghiên cứu về vaccine Dengue với 25 loại vaccine được thử nghiệm lâm sàng, nhưng vẫn còn nhiều hạn chế và gia tăng nguy cơ nhập viện do SXHD nặng Do đó, phát triển vaccine mới hiệu quả và an toàn hơn là rất cần thiết.

Cơ chế bệnh sinh của sốt xuất huyết dengue

Cơ chế bệnh sinh của sốt xuất huyết (SXHD) vẫn còn nhiều điều chưa rõ ràng, mặc dù đã có nhiều nghiên cứu và giả thuyết được đưa ra Tất cả đều chỉ ra rằng bệnh liên quan đến động lực của virus và phản ứng của cơ thể, dẫn đến hai rối loạn chính: thoát huyết tương và rối loạn quá trình đông máu Những rối loạn này là nguyên nhân gây ra các biểu hiện lâm sàng và kết quả xét nghiệm của bệnh.

Các sản phẩm miễn dịch như cytokine và các chất trung gian hóa học như TNF, IL-2, IL-6, IFN-g gây giãn mạch và tăng tính thấm thành mạch, dẫn đến thoát huyết tương, chủ yếu là albumin, vào khoảng gian bào Khi quá trình này diễn ra quá mức, nó sẽ giảm protein huyết thanh và cô đặc máu, làm giảm khối lượng tuần hoàn, nghiêm trọng hơn có thể gây sốc, là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tử vong.

Rối loạn đông máu là kết quả của ba quá trình chính: giảm tiểu cầu, biến đổi thành mạch và rối loạn yếu tố đông máu, dẫn đến các triệu chứng xuất huyết lâm sàng Hai quá trình này tạo thành một vòng xoắn bệnh lý, trong đó tình trạng thoát huyết tương làm tình trạng rối loạn đông máu trở nên nghiêm trọng hơn và ngược lại.

Một số giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của SXHD Độc lực của virus: DENV có 4 type huyết thanh khác nhau bao gồm DENV 1,

DENV2, DENV3 và DENV4 được phân loại dựa trên sự khác biệt trong cấu trúc nucleotid và kiểu gen, dẫn đến những khác nhau về động lực như khả năng nhân lên trong tế bào đích và khả năng phân hủy tế bào Sự khác biệt này giải thích lý do tại sao các vụ dịch do DENV1 và DENV2 thường có mức độ nghiêm trọng hơn so với các type huyết thanh khác.

Khi bị muỗi đốt, virus Dengue (DENV) xâm nhập vào cơ thể và đầu tiên tấn công các tế bào đuôi gai (tế bào Langerhan) ở lớp biểu bì và hạ bì Những tế bào này sau đó lan truyền qua hệ thống mạch máu và bạch huyết, lây nhiễm cho các tế bào khỏe mạnh khác như tế bào đơn nhân và đại thực bào, dẫn đến sự lây lan của virus Nghiên cứu cho thấy DENV gây hoại tử tế bào gan và làm giảm số lượng tiểu cầu, bạch cầu do ức chế tủy xương Virus này còn sao chép tích cực trong các tế bào nội mô mao mạch, gây tổn hại chức năng và tăng tính thấm mao mạch Đặc biệt, protein NS1 của DENV có ái lực cao với tế bào nội mô ở gan và phổi, góp phần vào quá trình thoát huyết tương, dẫn đến tràn dịch màng phổi và tràn dịch màng bụng trong bệnh sốt xuất huyết Dengue.

Hệ thống bổ thể là một phần thiết yếu của hệ miễn dịch, đóng vai trò là hàng rào bảo vệ đầu tiên cho cơ thể Phức hợp kháng nguyên-kháng thể NS1 kích hoạt hệ thống bổ thể, dẫn đến sản xuất các sản phẩm như C3a, C5a và cytokine, được cho là nguyên nhân làm tăng tính thấm thành mạch Nồng độ của các sản phẩm này thường cao trong giai đoạn trước sốc và giảm nhanh chóng trong các trường hợp sốc.

Trong sản xuất huyết động (SXHD), các tế bào T phản ứng quá mức, gây ra sự sản xuất lớn các cytokine như interleukin-2 (IL-2) và yếu tố hoại tử khối u (TNFα) Điều này dẫn đến tăng tính thấm thành mạch và thoát huyết tương.

Tự miễn dịch thoáng qua xảy ra khi kháng thể NS1 do nhiễm DENV phản ứng chéo với các tự kháng nguyên như tế bào nội mạc, protein đông máu, tế bào gan và tiểu cầu Sự kết hợp của kháng nguyên NS1 với globulin (IgM, IgG) trên bề mặt tiểu cầu có thể dẫn đến giảm số lượng tiểu cầu thông qua việc kích hoạt hệ thống bổ thể hoặc đại thực bào Nồng độ kháng thể này có thể đạt mức bệnh lý trong trường hợp nhiễm DENV thứ phát.

Nhiễm DENV kích thích các tế bào miễn dịch sản xuất nhiều chất trung gian hóa học và cytokine như IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-13, IL-18, TGF-1β, TNF-α, IFN-γ, VEGF và PAI-1 Những chất này hoạt động độc lập hoặc phối hợp, dẫn đến tăng tính thấm thành mạch và thoát huyết tương.

Tăng cường phụ thuộc kháng thể (Antibody-Dependent Enhancement) là hiện tượng mà DENV phát triển mạnh hơn trong bạch cầu đa nhân trung tính của những người/khỉ đã từng mắc sốt xuất huyết Khi virus xâm nhập, nó phản ứng chéo với các kháng thể có sẵn, tạo điều kiện cho sự lây lan và nhân lên trong tế bào miễn dịch, dẫn đến nguy cơ mắc SXHD nặng trong lần nhiễm DENV thứ hai Ngoài ra, các đặc điểm riêng của từng vật chủ cũng ảnh hưởng đến biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của nhiễm DENV, với yếu tố di truyền như HLA, tính đa hình trong TNF-α, và thụ thể Fcγ có vai trò quan trọng Các yếu tố khác như tuổi, cân nặng và bệnh kèm theo cũng góp phần làm thay đổi mức độ nghiêm trọng của bệnh.

Diễn biến lâm sàng bệnh sốt xuất huyết dengue

Bệnh SXHD có thể biểu hiện từ không có triệu chứng cho đến các triệu chứng lâm sàng nghiêm trọng, và nếu không được điều trị kịp thời, có thể dẫn đến tử vong Sau thời gian ủ bệnh kéo dài từ 3 đến 15 ngày không có triệu chứng, bệnh sẽ diễn biến một cách đột ngột.

3 giai đoạn: Giai đoạn sốt, giai đoạn nguy hiểm và giai đoạn hồi phục [37]

Hình 1 6: Diễn biến của bệnh sốt xuất huyết dengue [41]

Giai đoạn này với đặc trưng là sốt cao liên tục khởi phát đột ngột và thường kéo dài từ 2 đến 7 ngày với các triệu chứng kèm theo:

• Sốt cao đột ngột, liên tục

• Nhức đầu, chán ăn, buồn nôn

• Đau cơ, đau khớp, nhức hai hố mắt

• Nghiệm pháp dây thắt dương tính

• Thường có chấm xuất huyết dưới da, chảy máu chân răng và chảy máu mũi.[2, 41]

Sau vài ngày bị sốt, có thể gặp tình trạng gan to và mềm, cùng với chảy máu âm đạo ở phụ nữ sau sinh Giai đoạn này khó phân biệt giữa sốt xuất huyết (SXHD) và sốt do nguyên nhân virus khác, vì vậy nghiệm pháp dây thắt là một công cụ hữu ích để nghi ngờ SXHD Hơn nữa, việc phân biệt giữa các trường hợp SXHD nặng và không nặng cũng gặp nhiều khó khăn, do đó, theo dõi các dấu hiệu cảnh báo là rất quan trọng.

• Giai đoạn này ít có thay đổi trên cận lâm sàng:

• Tiểu cầu bình thường hoặc giảm dần (nhưng còn trên 100.000 tế bào/𝑚𝑚 3 )

• Số lượng bạch cầu thường giảm.[2]

Hầu hết bệnh nhân sẽ hồi phục sau giai đoạn sốt mà không tiến vào giai đoạn nguy hiểm của bệnh, thường xảy ra từ ngày thứ 3 đến 7 và kéo dài 24-48 giờ Trong giai đoạn này, thân nhiệt giảm xuống còn 37,5-38 độ C, kèm theo các biểu hiện sớm của hiện tượng tăng tính thấm thành mạch và thoát huyết tương Trường hợp nặng có thể dẫn đến sốc, thường đi kèm với các dấu hiệu cảnh báo trước đó.

• Người bệnh còn sốt hay đã giảm sốt

• Có thể có các biểu hiện sau:

- Đau bụng nhiều và liên tục, nhất là ở vùng gan

- Vật vã, li bì, lừ đừ

- Gan to > 2cm dưới bờ sườn, có thể đau

- Tràn dịch màng phổi, màng bụng, phù nề mi mắt

Trong trường hợp sốc, bệnh nhân có thể gặp các triệu chứng như vật vã, bứt rứt, tình trạng ly bì, đầu chi lạnh, mạch nhanh nhỏ khó bắt, huyết áp tụt kẹt có thể không đo được, nổi vân tím và tiểu ít.

▪ Xuất huyết dưới da: chấm hay nốt xuất huyết tập chung nhiều ở mặt trước hai cẳng chân, mặt trong cánh tay, bụng, đùi, …

▪ Xuất huyết niêm mạc: chảy máu cam, chảy máu chân răng, chảy máu âm đạo, nôn máu, đi ngoài phân đen, …

▪ Nguy cơ xuất huyết tăng ở người đang sử dụng chống đông, các thuốc NSAIDS, viêm gan mạn… và thường liên quan tới tình trạng sốc, giảm tiểu cầu

Suy tạng là tình trạng có thể xảy ra với nhiều cơ quan như gan, thận, tim, phổi và não, dẫn đến tổn thương nghiêm trọng Biểu hiện của suy tạng có thể xuất hiện ở cả những người có sốc và không có sốc.

▪ Tổn thương gan nặng, suy gan cấp, tăng men gan AST, ALT ≥ 1000U/L

▪ Tổn thương/ suy thận cấp

▪ Rối loạn tri giác (SXHD thể não)

▪ Viêm cơ tim, suy tim, …[2, 41]

Giai đoạn giảm bạch cầu tiếp tục diễn ra, tiếp theo là sự giảm nhanh số lượng tiểu cầu, thường xảy ra trước hiện tượng thoát huyết tương Mức độ thoát huyết tương có sự khác biệt, và mức tăng Hct phản ánh mức độ nghiêm trọng của hiện tượng này Do đó, việc theo dõi chặt chẽ chỉ số Hct là cần thiết để điều chỉnh khối lượng dịch truyền phù hợp.

Hct tăng hơn 20% so với giá trị ban đầu hoặc so với nhóm tuổi tương ứng Tuy nhiên, trong trường hợp sốc kéo dài, có thể dẫn đến suy đa tạng, nhiễm toan chuyển hóa và đông máu rải rác trong lòng mạch, gây ra xuất huyết nghiêm trọng và làm giảm Hct.

• Số lượng tiểu cầu giảm < 100.000 tế bào/𝑚𝑚 3 Bình thường tiểu cầu giảm đến 50.000- 100.000 tế bào/ / 𝑚𝑚 3 sẽ có hiện tượng thoát huyết tương

• Số lượng bạch cầu tiếp tục giảm, tuy nhiên trong trường hợp xuất huyết nặng, số lượng bạch cầu có thể tăng

• Toan chuyển hóa trong trường hợp nặng

• Giảm protein, albumin, natri máu, đặc biệt trong trường hợp sốc nặng

• Trường hợp nặng có thể có rối loạn đông máu: giảm fibrinogen, prothrombin, yếu tố VIII, VII, XI, antithrombin II, alpha-antiplasmin

• X- Quang, siêu âm dịch màng phổi, màng bụng nếu có.[2, 41]

Sau khi bệnh nhân vượt qua giai đoạn nguy hiểm, hiện tượng tái hấp thu dịch sẽ xảy ra trong vòng 48-72 giờ tiếp theo, thường vào khoảng ngày thứ 7-10 của bệnh, dẫn đến sự cải thiện dần dần về sức khỏe của bệnh nhân.

• Người bệnh hết sốt, toàn trạng ổn định, thèm ăn, tiểu nhiều

Phát ban hồi phục có thể xuất hiện kèm theo ngứa ngoài da, với đặc điểm nổi bật là những đảo nhỏ màu trắng trong biển đỏ, thường bắt đầu từ thân mình và sau đó lan ra đầu cùng tứ chi.

• Có thể có nhịp tim chậm, trong trường hợp quá tải dịch truyền có thể có suy hô hấp.[2]

• Hct trở về bình thường hoặc thấp hơn do hiện tượng tái hấp thu

• Số lượng bạch cầu tăng lên sớm sau giai đoạn hạ sốt

• Số lượng tiểu cầu trở lại bình thường, muộn hơn so với bạch cầu

• AST, ALT có khuynh hướng giảm.[2, 41]

1.3.4 Các nguy cơ tiến triển nặng và biến chứng của sốt xuất huyết Dengue [14]

• Trẻ sơ sinh và người già

• Bệnh viêm loét dạ dày- tá tràng

• Phụ nữ đang trong chu kì kinh nguyệt và chảy máu âm đạo bất thường

• Mác các bệnh tan máu như bệnh thiếu glucose 6 photphatase dehydorgenase (G6PD), thalassemia và các bệnh tan máu bẩm sinh khác

• Các bệnh mạn tính như đái tháo đường, tăng huyết áp, hen, bệnh thiếu máu cơ tim, suy thận mạn, xơ gan

• Bệnh nhân đang điều trị corticoid, NSAIDs.[14]

Thay đổi chức năng gan ở bệnh nhân SXHD

1.4.1 Sự biến đổi chỉ số chức năng gan

Gan là cơ quan thường bị ảnh hưởng bởi virus Dengue, với nhiều trường hợp tăng men gan do sốt xuất huyết hoặc tổn thương gan cấp tính đã được ghi nhận Nghiên cứu đã chỉ ra mối liên hệ giữa virus Dengue và các vấn đề về gan.

Virus Dengue đã được phát hiện trong tế bào gan, tế bào Kuffer và tế bào nội mạc, đi kèm với các phức hợp miễn dịch Quá trình này dẫn đến hoại tử và chết theo chương trình của tế bào gan Nhiều con đường khác nhau tham gia vào quá trình này, bao gồm tác động của virus, rối loạn chức năng ty thể do thiếu oxy, phản ứng miễn dịch và sự gia tăng các chất oxy hóa.

Hình 1 7: Cơ chế tổn thương gan trong nhiễm virus Dengue [23]

Tế bào gan bị nhiễm bệnh phản ứng bằng cách tiết ra INF α, β và các interleukin (IL) như 6, 8, 10, 12, trong đó INF α, β giúp tăng cường khả năng chống virus ở các tế bào lân cận, còn IL 6, 8, 10, 12 kích hoạt tế bào NK, CD8, CD4 Tế bào CD8 nhận diện kháng nguyên virus trên tế bào gan và tiết ra FasL, grazyme, trong khi tế bào NK tăng cường biểu hiện gen chống ung thư TRAIL, dẫn đến hiện tượng chết theo chương trình (apoptosis) của tế bào gan.

Virus dengue (DENV) gây ra quá trình apoptosis ở tế bào gan thông qua việc điều hòa TRAIL và kích hoạt caspase-1 phụ thuộc p53, dẫn đến căng thẳng nội ER Ngoài ra, tổn thương tế bào nội mô xảy ra do các kháng thể kháng NS-1 phản ứng chéo với các kháng nguyên nội mô, gây apoptosis và giải phóng các cytokine.

AST và ALT là hai enzyme quan trọng trong việc đánh giá tổn thương tế bào gan Trong khi AST có mặt rộng rãi trong các mô như gan, tim và cơ xương, thì ALT chủ yếu tập trung ở gan và ít hơn ở thận, xương, làm cho ALT trở thành marker đặc hiệu hơn cho gan Sự phân bố của hai enzyme này trong tế bào cũng khác nhau; 70% AST nằm ở ty thể, trong khi 100% ALT nằm ở bào tương tế bào gan.

Nồng độ transaminase có thể tăng từ mức độ nhẹ đến nghiêm trọng, có thể dẫn đến suy gan cấp tính và tử vong Các chỉ số men gan bắt đầu tăng trong giai đoạn đầu của bệnh (ngày 1 - 3) và đạt đỉnh vào tuần thứ hai AST thường tăng nhanh hơn và đạt đỉnh ở mức cao hơn so với ALT, sau đó quay trở lại bình thường sớm hơn.

Chỉ số Deritis (tỷ số AST/ALT) là một công cụ quan trọng trong việc đánh giá và phân biệt nguyên nhân cũng như mức độ tổn thương gan Ở người khỏe mạnh, chỉ số này dao động từ 0,8 đến 1,0 Khi chỉ số Deritis lớn hơn 1, có thể liên quan đến xơ gan, bệnh gan do rượu hoặc bệnh gan tự miễn Ngược lại, chỉ số dưới 1 thường xuất hiện trong các trường hợp viêm gan virus hoặc ngộ độc acetaminophen Nghiên cứu cho thấy, trong tuần đầu tiên của nhiễm trùng, AST thường tăng cao hơn ALT và có xu hướng trở về mức bình thường sau ba tuần Tỷ lệ AST/ALT tăng lên là rất hữu ích trong việc chẩn đoán phân biệt viêm gan cấp tính do virus viêm gan A, B hoặc C.

1.4.2 Ảnh hưởng của thay đổi chức năng gan trên lâm sàng

Nhiều nghiên cứu cho thấy tổn thương gan có liên quan đến rối loạn đông máu và mức độ nghiêm trọng của bệnh, với giá trị trung bình của AST và ALT cao hơn ở các trường hợp SXHD nặng so với không biến chứng Tổn thương gan thường gặp hơn ở phụ nữ, bệnh nhân nhiễm trùng liên tiếp và những trường hợp xuất huyết, trong khi phần lớn các ca suy gan cấp báo cáo là ở trẻ em, với ít trường hợp ở người lớn.

Chẩn đoán và điều trị SXHD

1.5.1 Chẩn đoán sốt xuất huyết Dengue

Phân độ SXHD SXHD có dấu hiệu cảnh báo

Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

Sống /đi đến vùng có dịch Sốt ≤ 7 ngày và có ít nhất 2 trong các triệu chứng sau:

- Đau cơ, đau khớp, nhức hai hố mắ.t

- Xuất huyết dưới da hoặc dấu hiệu dây thắt

- Hct bình thường hoặc tăng

- Bạch cầu bình thường hoặc giảm

- Tiểu cầu bình thường hoặc giảm

Có ít nhất một trong các dấu hiệu sau:

- Vật vã, lừ đừ, li bì

- Đau bụng nhiều và liên tục hoặc tăng cảm giác đau vùng gan

- Nôn nhiều ≥ 3 lần/1 giờ hoặc ≥ 4 lần/6 giờ

- Xuất huyết niêm mạc: chảy máu chân răng, mũi, nôn ra máu, tiêu phân đen hoặc có máu, xuất huyết âm đạo hoặc tiểu máu

- Gan to > 2cm dưới bờ sườn

- Hct tăng kèm tiểu cầu giảm nhanh

- Tràn dịch màng bụng, màng phổi trên siêu âm hoặc X- Quang* Ít nhất một trong các dấu hiệu sau:

1 Thoát huyết tương nặng dẫn tới:

- Sốc SXHD, sốc SXHD nặng

- Ứ dịch, biểu hiện suy hô hấp

- Thần kinh trung ương: rối loạn ý thức

- Tim và các cơ quan khác

* Nếu có điều kiện thực hiện

Bảng 1 1: Phân độ sốt xuất huyết [2]

1.5.1.2 Chẩn đoán căn nguyên virus Dengue

Thời gian xuất hiện và tồn tại các dấu ấn sinh học của sốt xuất huyết ở bệnh nhân nhiễm trùng tiên phát và thứ phát được trình bày trong Hình 1.8 Việc phân lập virus đóng vai trò quan trọng trong việc hiểu rõ hơn về bệnh lý này.

Nuôi cấy trên muỗi là phương pháp nhạy nhất để phân lập virus DENV, nhưng lại không thực tế do chi phí cao, thời gian cho kết quả kéo dài từ vài ngày đến vài tuần và yêu cầu kỹ thuật cao Phát hiện kháng nguyên virus là một phương pháp khác cần được xem xét.

NS1 là một protein phi cấu trúc do tất cả các flavivirus sản xuất và được tiết ra từ các tế bào vật chủ nhiễm virus, với nồng độ cao lưu hành trong cơ thể.

NS1 là một dấu hiệu quan trọng trong chẩn đoán virus, xuất hiện sớm và có thể được phát hiện cùng lúc với RNA của virus, với nồng độ tương đương hiệu giá virus Phương pháp ELISA (test nhanh) được sử dụng phổ biến để phát hiện kháng nguyên NS1 trong huyết thanh, cho kết quả nhanh chóng trong vòng 15-30 phút, với kỹ thuật đơn giản và độ nhạy, độ đặc hiệu cao Mặc dù phương pháp này chỉ cung cấp kết quả định tính và không phân loại được các type virus, nhưng nó thường được áp dụng trong 5 ngày đầu của bệnh.

Xét nghiệm RT-PCR phát hiện RNA cho phép chẩn đoán type huyết thanh của virus với độ nhạy và độ đặc hiệu cao Tuy nhiên, phương pháp này khó thực hiện ở các tuyến y tế cơ sở do điều kiện cơ sở vật chất hạn chế.

MAC- ELISA (IgM-capture enzyme-linked immunosorbent assay) là phương pháp xét nghiệm miễn dịch liên kết enzyme để phát hiện kháng thể IgM đặc hiệu với SXHD[14] [41]

IgM là kháng thể đầu tiên xuất hiện trong huyết thanh của người bệnh, với tỷ lệ phát hiện đạt 50% từ ngày 3-5, tăng lên 80% vào ngày thứ 5 và gần như 93% sau 6-10 ngày khởi phát, có thể tồn tại đến 90 ngày Xét nghiệm MAC-ELISA có độ nhạy và độ đặc hiệu cao, nhưng chỉ hiệu quả khi thực hiện sau 5 ngày xuất hiện sốt, rất hữu ích cho người bệnh nhập viện muộn Tuy nhiên, xét nghiệm này có thể cho kết quả dương tính giả do phản ứng chéo với các flavivirus khác như viêm não Nhật Bản, Zika, và sốt vàng da, do đó, việc kết hợp với xét nghiệm phát hiện kháng nguyên NS1 của virus là rất quan trọng để khẳng định chẩn đoán.

Xét nghiệm IgG-ELISA được sử dụng để phát hiện tình trạng nhiễm SXHD gần đây hoặc trong quá khứ Trong trường hợp nhiễm SXHD tiên phát, IgG xuất hiện chậm, thường vào cuối tuần đầu tiên của bệnh, sau đó tăng dần và có thể được phát hiện sau vài tháng hoặc thậm chí suốt đời Ngược lại, trong nhiễm trùng thứ phát, hiệu giá kháng thể tăng nhanh chóng.

IgG có thể được phát hiện với nồng độ cao ngay từ ngày thứ 3 của giai đoạn cấp tính và có khả năng tồn tại từ 10 tháng đến suốt đời Để xác định nhiễm trùng tiên phát hay thứ phát, thường kết hợp xét nghiệm IgG với IgM, đặc biệt dựa trên tỉ lệ IgM/IgG trong giai đoạn cấp tính.

Các xét nghiệm như xét nghiệm ức chế tan máu, xét nghiệm cố định bổ thể và xét nghiệm trung hòa cũng có thể được sử dụng để chẩn đoán nhiễm SXHD, nhưng chúng không phổ biến trong thực hành lâm sàng.

Cần phân biệt với một số bệnh sau

• Các bệnh do virus hay gặp trong cộng đồng: cúm, sởi, rubella

• Các bệnh nhiễm khuẩn có sốt cao: thương hàn, leptospira, rickettsia

• Bệnh do não mô cầu

• Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn

1.5.2 Điều trị sốt xuất huyết Dengue

SXHD hiện tại chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu, do đó, việc điều trị chủ yếu tập trung vào giảm triệu chứng Quan trọng là cần phân loại và đánh giá đúng mức độ nặng của bệnh để có phương án xử trí phù hợp và kịp thời.

1.5.2.1 Tiếp cận từng bước để quản lý và điều trị SXHD

Hình 1 9: Cách tiếp cận từng bước để quản lý SXHD theo WHO [1]

I.1 Tiền sử, triệu chứng I.2 Khám lâm sàng

I.3 Xét nghiệm (thường quy và đặc hiệu SXHD)

Bước 3b Điều trị và quản lý

Nhập viện điều trị Điều trị ngoại trú

Nhập khoa hồi sức hay chuyển tuyến trên

Chẩn đoán, đánh giá giai đoạn bệnh và mức độ nghiêm trọng

• Hết sốt ít nhất 2 ngày

• Tỉnh táo, ăn uống được

• Mạch, huyết áp trở về bình thường

• Không xuất huyết tiến triển

• Hct trở về bình thường và tiểu cầu có khuynh hướng hồi phục tiểu cầu > 50.000/mmᵌ

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu

Bệnh nhân được chẩn đoán sốt xuất huyết Dengue điều trị tại khoa Bệnh Nhiệt Đới, Bệnh viện E

Bệnh nhân được lựa chọn tham gia nghiên cứu phải được chẩn đoán sốt xuất huyết theo tiêu chuẩn của Bộ Y tế 2019, có kết quả xét nghiệm dương tính với virus Dengue NS1Ag (+) và/hoặc IgM (+), và đồng ý tự nguyện tham gia.

Bệnh nhân được chẩn đoán sốt xuất huyết theo tiêu chuẩn của Bộ Y tế 2019 nhưng có kết quả huyết thanh học âm tính sẽ bị loại trừ Ngoài ra, những bệnh nhân đang mắc các bệnh kèm theo nặng hoặc không thu thập đủ thông tin cũng không đủ điều kiện tham gia.

Nghiên cứu được tiến hành tại khoa Bệnh nhiệt đới, bệnh viện E

Nghiên cứu được tiến hành từ tháng 7/ 2019 đến tháng 12/2019.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang

2.2.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu

Cỡ mẫu: Chọn toàn bộ bệnh nhân đủ tiêu chuẩn trong thời gian trên

Chúng tôi áp dụng phương pháp chọn mẫu không xác suất, cụ thể là chọn mẫu thuận tiện, để nghiên cứu Tất cả bệnh nhân tham gia đều đáp ứng các tiêu chí nghiên cứu đã được xác định.

Bệnh nhân được chẩn đoán suy gan cấp cần được hỏi về tiền sử và bệnh sử, tiến hành khám lâm sàng kỹ lưỡng, đồng thời thu thập các thông tin cận lâm sàng như xét nghiệm công thức máu, ALT và AST để có cơ sở chẩn đoán chính xác.

• Số liệu được thu thập từ lúc bệnh nhân nhập viện đến khi ra viện và được phân nhóm thành 3 thời điểm: T1: 1-3 ngày; T2: 4-7 ngày; T3: sau 8 ngày có sốt

• Các bệnh nhân được chia làm hai nhóm có DHCB và không có DHCB theo tiêu chuẩn của BYT năm 2019

• Các thông tin được thi thập vào bệnh án nghiên cứu (phụ lục)

❖ Các biến số nghiên cứu

• Tuổi: Các bệnh nhân được chia làm các nhóm tuổi ≤ 40 tuổi, 40-60 tuổi,

- Tiền sử bệnh tật : tiền sử mắc SXHD, tiền sử bệnh lý gan mật

• Triệu chứng cơ năng: sốt, nhức đầu, mệt mỏi, chán ăn, đau mỏi cơ khớp, chảy máu răng, chảy máu mũi, …

• Triệu chứng thực thể: gan to, da sung huyết, xuất huyết dưới da, …

• Chỉ số BMI: phân loại BMI theo WHO: gầy ≤ 18,5; trung bình 18,5- 25; thừa cân béo phì ≥ 25 (đơn vị Kg/m 2 )

• Công thức máu: số lượng hồng cầu, tiểu cầu, bạch cầu, Hemoglobin, hematocrit

• Sinh hóa máu: AST, ALT Với mức giá trị bình thường của AST, ALT là

• Chẩn đoán hình ảnh: X quang ngực, siêu âm ổ bụng

• Test nhanh: NS1- Ag, IgM, IgG virus dengue

❖ Phương pháp thu thập số liệu

Thu thập thông tin cận lâm sàng từ bệnh án của bệnh nhân đang điều trị tại khoa là một bước quan trọng Các thông tin lâm sàng và tiền sử bệnh được thu thập thông qua việc hỏi bệnh và khám lâm sàng bệnh nhân.

- Các thông tin của bệnh nhân được thu thập từ khi nhập viện đến khi xuất viện

- Người thực hiện: sinh viên thực hiện nghiên cứu

- Các thông tin thu được điền vào bệnh án nghiên cứu

Phương pháp xử lý và phân tích số liệu

- Các số liệu sau thu thập được nhập và làm sạch bằng phần mềm excel 2010

- Các phân tích số liệu được thực hiện bằng phần mềm SPSS 22.0 xử dụng các test thống kê bao gồm:

• Phương pháp thống kê tỉ lệ % đối với các biến số định tính, giá trị trung bình đối với các biến số định lượng

• Kiểm định χ 2 để xác định sự khác nhau khi so sánh tỉ lệ giữa các biến số có từ

2 nhóm trở lên Sự so sánh có ý nghĩa thông kê với p< 0,05

• Kiểm định Mann-Whitney, kiểm định Kruskal- Wallis, T- Student khi so sánh giá trị trung bình giữa hai biến Sự so sánh có ý nghĩa thống kê với p< 0,05

• Tính tỉ suất chênh OR để tìm mối liên quan giữa các biến số.

Đạo đức trong nghiên cứu

- Các đối tượng tự nguyện tham gia nghiên cứu, được giải thích rõ về mục đích của nghiên cứu trước khi tiến hành hỏi bệnh và thăm khám

- Các thông tin cá nhân của bệnh nhân được bảo mật và chỉ dùng cho mục đích nghiên cứu

- Kết quả nghiên cứu đảm bảo tính khoa học, chính xác

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Đặc điểm chung của đối tượng tham gia nghiên cứu

3.1.1 Tỉ lệ giữa hai nhóm có DHCB và không có DHCB

Nghiên cứu của chúng tôi đã được thực hiện trên 302 bệnh nhân chẩn đoán mắc SXHD tại Khoa Bệnh nhiệt đới, Bệnh viện E Sau khi phân tích dữ liệu, chúng tôi đã thu được những kết quả đáng chú ý.

Biểu đồ 3 1 Tỉ lệ phần trăm hai nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu

Trong tổng số 302 đối tượng tham gia nghiên cứu có 181 bệnh nhân có DHCB,

121 bệnh nhân không có DHCB chiếm tỉ lệ lần lượt là 59,9 % và 40,1%

3.1.2 Một số đặc điểm chung của đối tượng tham gia nghiên cứu

Bảng 3 1 Đặc điểm chung của hai nhóm đối tượng tham gia nghiên cứu

1 Mann Withney test, 2 Chi-square test

Nghiên cứu được thực hiện với các đối tượng từ 8 đến 94 tuổi, trung bình 44,56 ± 19,41, trong đó nhóm tuổi dưới 40 chiếm tỷ lệ cao nhất với 47,4% Tổng cộng có 137 nam và 165 nữ tham gia, với tỷ lệ nam giới trong nhóm không có di chứng hậu COVID-19 (DHCB) là 62,0%, trong khi nhóm có DHCB lại có tỷ lệ nữ giới cao hơn, đạt 65,7% (p 10 lần

Biểu đồ 3 5 Số chỉ số men gan tăng trong các nhóm nghiên cứu

Tăng chỉ số men gan phổ biến hơn ở nhóm không có đái tháo đường type 2 (DHCB) với tỷ lệ 34,7%, so với 17,1% ở nhóm có DHCB (p 1 Tương tự, tỷ lệ này ở hai nhóm có và không có DHCB lần lượt là 86,0% và 87,3%.

3.2.3 Một số yếu tố liên quan đến chỉ số AST, ALT

Khi nghiên cứu một số yếu tố liên quan đến mức độ tăng AST, ALT ở hai nhóm nghiên cứu chúng tôi thu được các kết quả như sau:

Bảng 3 6 Một số đặc điểm về chỉ số AST các nhóm bệnh nhân

SXHD không có DHCB (𝑥̅ ± SD)

Nguyên phát 78,26 ±56,01 110,98 ±185,77 0,574 Thứ phát 92,12 ±87,51 119,19 ±97,73 0,406 Tiền sử bệnh lý gan mật

Bảng 3 7 Một số đặc điểm về chỉ số ALT các nhóm bệnh nhân

SXHD không có DHCB (𝑥̅ ± SD)

Số lần mắc SXHD Nguyên phát 50,92 ±46,00 74,57 ±111,16 0,813

Thứ phát 57,05 ±52,05 75,55 ±49,98 0,406 Tiền sử bệnh lý gan mật

2 kiểm định Mann-Whitney và kiểm định Kruskal- Wallis

Khi so sánh giữa hai nhóm nghiên cứu, giá trị AST và ALT không khác biệt giữa nam, nữ, các nhóm tuổi, BMI, tiền sử bệnh lý gan mật và số lần mắc SXHD (p>0,05) Tuy nhiên, mức độ tăng AST ở nam (81,66 ± 62,91 U/L và 131,85 ± 255,03 U/L) cao hơn nữ (76,65 ± 55,04 U/L và 100,94 ± 126,79 U/L), và nhóm tuổi dưới 40 có mức tăng AST lớn hơn (88,76 ± 66,63 U/L và 122,86 ± 230,32 U/L) Trong nhóm có DHCB, mức tăng AST ở những người có BMI >25 kg/m² là lớn hơn (133,83 ± 190,57 U/L), và điều tương tự cũng được quan sát với chỉ số ALT.

Khi so sánh mối liên quan giữa mức độ giảm tiểu cầu và giá trị AST, ALT chúng tôi thu được kết quả như sau:

Bảng 3 8 Mức độ giảm tiểu cầu và giá trị AST, ALT

Nghiên cứu cho thấy có mối liên hệ giữa mức độ giảm tiểu cầu và sự gia tăng chỉ số men gan, đặc biệt là chỉ số AST, với sự tương quan bắt đầu từ giai đoạn sốt và rõ ràng hơn ở giai đoạn nguy hiểm (p=0,001) Đối với chỉ số ALT, mối quan hệ này được thể hiện rõ hơn trong pha T2 với p=0,003.

BÀN LUẬN

Đặc điểm chung của đối tượng tham gia nghiên cứu

Trong nghiên cứu với 302 bệnh nhân, có 181 trường hợp mắc DHCB, chiếm 59,9% Tỷ lệ này cao hơn so với nghiên cứu ở miền Nam Việt Nam (2014) với 48,6% và Thái Lan (2018) với 51,9% Sự khác biệt này có thể được giải thích bởi phác đồ chẩn đoán và điều trị SXHD 2019, trong đó bổ sung tiêu chuẩn tăng men gan ≥ 400 U/L và nôn ói ≥ 3 lần/giờ hoặc 4 lần/6 giờ để phân loại bệnh nhân vào nhóm có DHCB.

Tỉ lệ nam : nữ = 1:1,2, tỉ lệ nữ có DHCB 65,7% lớn hơn ở nam 38,0% (p 1 có giá trị trong việc phân biệt nguyên nhân tổn thương gan cấp tính do virus khác, như virus viêm gan.

A, B,C [32, 34, 47, 54] Trong bệnh sốt xuất huyết khác, tỉ lệ AST/ALT cao hơn liên quan tới tỉ lệ tử vong của bệnh [32] Trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ số Deritis trong nhóm không có DHCB và có DHCB lần lượt là 1,77±0,89 và 1,83±2,49 ( p=0,18) cao hơn Lee (2012) là 1,60 và 1,68 (p=0,1) [32]

Một số yếu tố liên quan đến chỉ số AST, ALT ở bệnh nhân SXHD

Nghiên cứu về các yếu tố ảnh hưởng đến mức tăng AST và ALT trong bệnh SXHD cho thấy tuổi, giới tính, BMI, số lần mắc bệnh và tiền sử bệnh lý gan mật mạn tính không có tác động đến mức độ tăng này Kết luận tương tự cũng được xác nhận trong các nghiên cứu khác.

(1992) đồng mắc viêm gan B, C không làm tăng mức độ tăng AST, ALT trong SXHD

[30] Samanta (2015) giới nam và nữ ảnh hưởng như nhau đến mức độ tăng men gan

Nghiên cứu của Bandaru (2016) cho thấy không có sự khác biệt về giá trị transaminase giữa nhiễm SXHD nguyên phát và thứ phát Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác lại chỉ ra rằng tổn thương gan thường gặp hơn ở phụ nữ và bệnh nhân nhiễm trùng nguyên phát.

Giảm tiểu cầu là một tiêu chí quan trọng trong việc đánh giá mức độ nghiêm trọng của sốt xuất huyết Cơ chế xuất huyết trong sốt xuất huyết liên quan đến rối loạn chức năng gan và sự giảm số lượng tiểu cầu Nghiên cứu mối liên quan giữa hai yếu tố này là cần thiết để hiểu rõ hơn về bệnh.

Nghiên cứu cho thấy có mối tương quan tỉ lệ nghịch giữa số lượng tiểu cầu và giá trị AST, ALT, với số lượng tiểu cầu giảm dần khi giá trị AST, ALT tăng lên, đặc biệt trong giai đoạn nguy hiểm của bệnh (p