TỔNG QUAN
Dịch tễ học
Ung thư vú là loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ, chiếm tới 99% các trường hợp Theo số liệu từ GLOBOCAN 2018, toàn cầu ghi nhận 2.088.849 trường hợp ung thư vú mới, tương đương 25,1% tổng số các loại ung thư ở nữ giới.
Tỷ lệ mắc ung thư ở các nước phát triển cao hơn, với 788.200 trường hợp, chiếm 27,9%, so với 882.949 trường hợp, chiếm 23,0% ở các nước kém phát triển Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi toàn cầu là 46,3/100.000 phụ nữ Đối với ung thư ở nữ giới, tỷ lệ tử vong do ung thư vú chuẩn theo tuổi toàn cầu là 12,5/100.000 phụ nữ, với 521.907 trường hợp, chiếm 14,7% tổng số ca tử vong Ung thư vú là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở các nước kém phát triển (324.289 trường hợp, chiếm 14,3%) và đứng thứ hai ở các nước phát triển (197.618 trường hợp, chiếm 15,4%), chỉ sau ung thư phổi.
Tại Việt Nam, theo ghi nhận tình hình ung thư tại Hà Nội, thành phố
Theo ước tính năm 2003, tỷ lệ mắc ung thư vú (UTV) chuẩn theo tuổi tại Hồ Chí Minh và một số tỉnh là 17,4/100.000 dân Khác với các nước phương Tây, tại Việt Nam, UTV bắt đầu gia tăng nhanh chóng từ độ tuổi 35, đạt tỷ lệ cao nhất ở độ tuổi trước và sau mãn kinh (45-54 tuổi), sau đó có xu hướng giảm rõ rệt Thông tin này được nêu tại hội thảo quốc gia phòng chống ung thư do Nguyễn trình bày.
Bá Đức, tỷ lệ mắc UTV năm 2010 là 28,1/100.000 phụ nữ, tăng gấp đôi so với năm 2000 và số ca mới là 12.533 ca (năm 2000 là 5.538 ca)[6]
Tóm lại, UTV là bệnh phổ biến nhất trong tất cả các loại ung thư ở phụ nữ trên thế giới cũng như ở Việt Nam.
Sinh bệnh học ung thư vú
Tế bào ung thư nguyên phát từ tiểu thùy phát triển và lan rộng sang mô lân cận, làm tổn thương tổ chức tuyến vú bình thường Khi tế bào ung thư di chuyển qua hệ bạch huyết, chúng có thể di căn đến các hạch bạch huyết, và qua dòng máu, chúng có khả năng di căn đến các cơ quan khác như gan, phổi, não và các tạng khác Điều này đặt ra nền tảng cho việc điều trị toàn thân.
Những tiến bộ trong sinh học phân tử gần đây đã làm nổi bật các yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến sự phát triển của ung thư vú, bao gồm thụ thể nội tiết estrogen (ER), thụ thể progesterone (PR) và thụ thể yếu tố phát triển biểu mô.
Her-2/neu, chỉ số tăng sinh nhân Ki67, gen ung thư vú (BRCA1, BRCA2) và nhiều yếu tố khác[30, 9]
Khoảng 70% bệnh nhân ung thư vú (UTV) có thụ thể nội tiết (ER và/hoặc PR) dương tính, điều này ảnh hưởng đến tiên lượng và chiến lược điều trị Bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính thường đáp ứng tốt hơn với điều trị nội tiết và có thời gian sống thêm lâu hơn so với nhóm âm tính Nghiên cứu gần đây cho thấy bệnh nhân thụ thể nội tiết âm tính có tỷ lệ tái phát cao hơn trong 5 năm đầu sau điều trị triệt căn, nhưng sau 5 năm, nhóm dương tính lại có tỷ lệ tái phát cao hơn.
Khoảng 20-30% BN có khuếch đại thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her-2/neu Những bệnh nhân này có tiên lượng bệnh xấu nếu không được điều trị thuốc kháng thể đơn dòng và hóa chất toàn thân, đặc biệt trên nhóm những bệnh nhân có thụ thể nội tiết âm tính[30]
Chỉ số Ki67 cao liên quan đến nguy cơ tái phát bệnh cao và thời gian sống sót ngắn hơn, không phân biệt giữa bệnh nhân có hạch dương tính và âm tính.
Gen ung thư vú bao gồm hai loại chính: Breast Cancer Type 1 (BRCA1) trên nhiễm sắc thể 17 và Breast Cancer Type 2 (BRCA2) trên nhiễm sắc thể 13 Đột biến ở các gen này làm gia tăng nguy cơ mắc ung thư vú.
1.3 Chẩn đoán ung thư vú
Chẩn đoán ung thư vú cần có sự xác nhận từ giải phẫu bệnh, được coi là tiêu chuẩn vàng trong việc xác định bệnh Hiện nay, có ba phương pháp chính để chẩn đoán xác định ung thư vú.
- Lâm sàng: khối u và tính chất khối u
- Mô bệnh học: chọc hút bằng kim nhỏ
Nếu có nghi ngờ về một trong ba yếu tố chẩn đoán, cần thực hiện sinh thiết ngay lập tức để xác định chính xác Ngoài ba phương pháp phổ biến, còn tồn tại các phương pháp khác như sinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết 48 giờ, chụp vú kỹ thuật số, siêu âm vú và chụp cộng hưởng từ hạt nhân, được áp dụng tùy theo từng trường hợp cụ thể Hiện nay, chẩn đoán UTV bằng kỹ thuật sinh thiết đang được sử dụng rộng rãi vì nhiều lý do khác nhau.
5 học phân tử chưa được áp dụng rộng rãi, mặc dù kỹ thuật này thường cho kết quả chẩn đoán chính xác và độ tin cậy cao
1.3.2 Chẩn đoán mô bệnh học, độ mô học, hóa mô miễn dịch
- Mô bệnh học: Theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) 1981[35]
- Độ mô học: Phân loại theo Elston Ellis[32]
Gx: Không rõ độ biệt hóa
1.4 Các yếu tố tiên lượng trong UTV
1.4.1 Kích thước và vị trí u
Kích thước u là yếu tố tiên lượng độc lập quan trọng, có khả năng dự đoán thời gian sống thêm của bệnh nhân UTV, cũng như tình trạng di căn hạch nách.
Nghiên cứu cho thấy khối u vú ở vị trí ngoài trên là phổ biến nhất, chiếm khoảng 40% do mật độ tuyến vú cao Một nghiên cứu từ Nhật Bản chỉ ra rằng khối u ở vị trí dưới trong hoặc dưới ngoài có tỷ lệ di căn hạch nách và tái phát cao hơn, đồng thời có tiên lượng xấu hơn so với các vị trí khác Đặc biệt, khối u ở vị trí dưới trong cũng làm tăng nguy cơ di căn hạch vú trong và vú đối bên, hạn chế khả năng xạ trị và gia tăng nguy cơ tái phát.
Tình trạng hạch nách là yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến tỷ lệ tái phát và sống thêm của bệnh nhân ung thư vú Tỷ lệ sống thêm, thời gian tái phát và thất bại trong điều trị đều có mối liên hệ chặt chẽ với số lượng hạch nách di căn.
Ung thư biểu mô tuyến vú (UTBM) được chia thành hai loại chính: xâm lấn và không xâm lấn Trong đó, UTBM không xâm lấn có tiên lượng tốt hơn so với loại xâm lấn.
UTBM thể ống xâm nhập chiếm khoảng 70% trong số các trường hợp, với tỷ lệ sống thêm chung sau 5 năm đạt 79% Trong khi đó, UTBM thể tiểu thùy xâm nhập chỉ chiếm khoảng 6,3%, nhưng có tỷ lệ sống thêm chung sau 5 năm cao hơn, đạt 82%.
UTBM thể tủy thường có thụ thể nội tiết âm tính và Her2-neu âm tính, với biểu hiện lâm sàng rất ác tính, chiếm 5-7% trong tổng số trường hợp UTV Trong khi đó, UTBM thể nhầy chiếm khoảng 3% và thường có tiên lượng tốt UTBM thể nhú chiếm 1-2%, đa số trường hợp trong thể này có ER dương tính và cũng có tiên lượng tốt.
1.4.4 Độ mô học Độ mô học là yếu tố tiên lượng quan trọng, liên quan chặt chẽ tới thời gian sống thêm không bệnh mặc dù nó không sử dụng để đánh giá giai đoạn bệnh Phân độ mô học dựa vào mức độ biệt hóa, kiểu hình và tình trạng phân bào Độ mô học cũng là một dấu ấn sinh học có giá trị giúp cho việc dự báo mức độ nhạy cảm với hoát chất điều trị Các khối u có độ mô học cao đáp ứng với hóa chất tốt hơn so với các trường hợp có độ mô học thấp Ở các bệnh nhân chỉ xạ trị đơn thuần, độ mô học cũng là yếu tố quan trọng dự báo khả năng kiểm soát tại chỗ và di căn xa của bệnh
1.4.5 Thụ thể estrogen và Progesteron
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Là 40 bệnh nhân UTV tái phát di căn được điều trị đơn hóa chất Vinorelbine tại Trung tâm YHHN và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai từ 11/2018 đến tháng 9/2019
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
- Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư vú tái phát di căn có kết quả mô bệnh học
- Tiến triển sau điều trị bước 1
- Chỉ số toàn trạng ECOG ≤ 3
- Chức năng gan, thận, tủy xương trong giới hạn cho phép điều trị hóa chất:
Chức năng gan và thận được đánh giá qua các chỉ số: bilirubin toàn phần phải dưới 2,5 lần giới hạn bình thường; AST và ALT không vượt quá 2,5 lần giới hạn bình thường; ure huyết cần dưới 10,9 mmol/l; và creatinine không được vượt quá 1,5 lần giới hạn bình thường.
Chức năng tủy xương: Các dòng tế bào máu ngoại vi trong giới hạn bình thường (bạch cầu hạt > 2.000/ml; tiểu cầu > 100.000/ml)
- Bệnh nhân không mắc các bệnh cấp và mãn tính trầm trọng có nguy cơ tử vong trong thời gian gần
- Có hồ sơ ghi nhận thông tin đầy đủ về chẩn đoán và điều trị trước đó
- Bệnh nhân di căn não đơn thuần
- Bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm
- Bệnh nhân mẫn cảm với Vinorelbine
- Bệnh nhân bỏ dở không tham gia điều trị
- Bệnh nhân điều trị Vinorelbine phối hợp kháng thể đơn dòng.
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả hồi cứu
Cỡ mẫu thuận tiện 40 bệnh nhân
2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu
Thu thập thông tin bệnh nhân theo một mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất
Thu thập thông tin hành chính, chuyên môn trước và sau điều trị của các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn theo bệnh án mẫu
2.2.4.1 Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
Bệnh nhân được chẩn đoán UTV giai đoạn tái phát di căn sẽ được điều trị bằng phác đồ vinorelbine Liệu trình bao gồm vinorelbine 25mg/𝑚² tiêm tĩnh mạch vào ngày 1 hàng tuần hoặc vinorelbine 60mg/𝑚² uống trong 3 tuần, sau đó có thể tăng lên 80mg/𝑚² uống hoặc 30mg/𝑚² tiêm tĩnh mạch từ tuần thứ 4 nếu bệnh nhân dung nạp tốt, kéo dài ít nhất 6 tuần Đánh giá đáp ứng điều trị sẽ được thực hiện tại các thời điểm 6, 12 và 18 tuần.
2.2.4.2 Đánh giá kết quả điều trị và thời gian sống thêm không tiến triển Đánh giá đáp ứng
- Đánh giá đáp ứng sau mỗi 6 tuần hoặc khi bệnh nhân có dấu hiệu nghi ngờ bệnh tiến triển
- Đáp ứng chủ quan: dựa vào các triệu chứng chủ quan do người bệnh kể lại, bao gồm: hết, giảm, không thay đổi và nặng lên
- Đáp ứng khách quan: dựa vào các tổn thương tại các cơ quan bị bệnh, được đánh giá dựa vào khám lâm sàng hoặc chẩn đoán hình ảnh
- Đánh giá đáp ứng với các tạng đo lường được theo tiêu chuẩn
+ Đáp ứng hoàn toàn (CR): khối u và hạch tan hoàn toàn và không xuất hiện tổn thương mới
Đáp ứng một phần (PR) được xác định khi kích thước lớn nhất của tất cả các tổn thương giảm ít nhất 30% và không có tổn thương mới xuất hiện Trong trường hợp có hơn 3 tổn thương, việc đánh giá sẽ dựa vào tổn thương đại diện.
+ Bệnh không thay đổi (Stable): khi kích thước của các tổn thương giảm đi dưới 30% hoặc tăng lên dưới 20%
+ Bệnh tiển triển (Progression): tăng kích thước của các tổn thương > 20% hoặc xuất hiện bất kì một tổn thương mới
- Đáp ứng chung bao gồm đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần, không đáp ứng bao gồm bệnh giữ nguyên và bệnh tiến triển
- Đánh giá chất chỉ điểm CA15-3 trước và sau điều trị Đánh giá thời gian sống thêm không tiến triển:
Thời gian điều trị bằng Vinorelbine được tính từ khi bắt đầu sử dụng thuốc cho đến khi bệnh tiến triển, được xác định qua khám lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng.
Phân tích và xử lý số liệu
- Nhập liệu và xử lý số liệu dựa vào phần mềm SPSS 20.0
- Các thuật toán thống kê:
+ Mô tả: trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị max, min
Kiểm định so sánh cho biến định tính sử dụng test 2, với các so sánh có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05 Nếu mẫu nhỏ hơn 5, cần áp dụng test 2 có hiệu chỉnh Fisher.
T-student để so sánh trung bình (p < 0,05).
Địa điểm nghiên cứu
Trung tâm Ung bướu và YHHN Bệnh viện Bạch Mai
Khống chế sai số
- Thu thập số liệu theo bệnh án mẫu
- Làm sạch số liệu trước khi xử lý.
Đạo đức trong nghiên cứu
- Bệnh nhân đồng ý, tự nguyện tham gia trong nghiên cứu
- Nghiên cứu này chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng điều trị, chất lượng cuộc sống cho người bệnh, không nhằm mục đích nào khác
- Các thông tin về BN được giữ kín
Bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn Điều trị hóa chất phác đồ Vinorelbine đơn thuần
Ghi nhận đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Đánh giá hiệu quả phác đồ
KẾT QUẢ
Một số đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi
Nhận xét: Nhóm tuổi hay gặp nhất trong nghiên cứu là từ 40-60 tuổi (72,3%)
Tuổi thấp nhất là 38, lớn nhất là 78, tuổi trung bình 54,5 ± 8,9
Biểu đồ 3.2 cho thấy rằng đa số bệnh nhân trong nghiên cứu được chẩn đoán ở giai đoạn II và III, với tỷ lệ lên tới 86,8%.
3.1.3 Đặc điểm mô bệnh học, độ mô học và di căn hạch nách
Bảng 3.1 Đặc điểm mô bệnh học, độ mô học Đặc điểm Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ % (100%)
UTBM thể ống xâm nhập 28 70
UTBM thể tiểu thùy xâm nhập
Loại khác 5 12,8 Độ mô học
(n() Độ I 3 10,71 Độ II 18 64,29 Độ III 7 25
Kết quả nghiên cứu cho thấy UTBM thể ống xâm nhập chiếm tỷ lệ cao nhất với 70%, trong khi UTBM thể tiểu thùy xâm nhập chiếm 17,2% Đặc biệt, độ mô học II có tỷ lệ cao nhất là 64,29% Những kết quả này được xác định dựa trên các bệnh nhân có giải phẫu bệnh là UTBM thể ống xâm nhập.
Bảng 3.2 Đặc điểm di căn hạch nách sau phẫu thuật Đặc điểm hạch Số bệnh nhân
Nhận xét: Hầu hết bệnh nhân đã có di căn hạch tại thời điểm chẩn đoán, với tỷ lệ 65% N0, N1 chiếm tỷ lệ bằng nhau (35%) Thấp nhất là N3 (12,5%)
3.1.4 Đặc điểm thụ thể nội tiết và Her2/neu
Bảng 3.3 Đặc điểm về thụ thể nội tiết
TTNT Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ %
ER và PR dương tính
ER và PR âm tính 6 15
Nhận xét: Đa số các bệnh nhân có thụ thể nội tiết ER và/hoặc PR dương tính
(85%) Có 15% bệnh nhân có thụ thể nội tiết âm tính
Bảng 3.4 Đặc điểm về thụ thể Her2/neu
Her2 Neu Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ % Âm tính và dương tính
Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân có Her2/neu âm tính và dương tính (+) là 42,5%,
Her2/neu dương tính (++) là 37,5%, dương tính (+++) là 20%
3.1.5 Vị trí tái phát di căn
Di căn xương, phổi và gan là những vị trí di căn phổ biến nhất, với tỷ lệ tương ứng là 64,3%, 46,5% và 40%.
3.1.6 Số cơ quan tái phát di căn
Trong nghiên cứu, có 13 bệnh nhân (32,3%) bị di căn từ một cơ quan, trong khi 27 bệnh nhân còn lại di căn từ hai cơ quan trở lên.
Tại chỗ Hạch nách CB
Hạch nách ĐB Hạch TĐ
Hạch TĐ ĐB Phổi Xương Gan Vị trí khác
3.1.7 Triệu chứng cơ năng khi tái phát di căn
Biểu đồ 3.5 Triệu chứng cơ năng khi tái phát di căn
Nhận xét: Đau xương là triệu chứng cơ năng hay gặp nhất khi bệnh tái phát di căn (39%), tuy nhiên không có trường hợp gãy xương bệnh lý
3.1.8 Thời gian xuất hiện tái phát di căn
Bảng 3.5 Thời gian xuất hiện tái phát di căn
Thời gian Số bệnh nhân
Theo nhận xét, phần lớn bệnh nhân (67,5%) có xu hướng tái phát di căn trong 3 năm đầu sau khi hoàn tất điều trị triệt căn Tỷ lệ tái phát này giảm xuống còn 25% sau 3 năm và chỉ còn 7,5% sau 5 năm.
Gầy sút, chán ăn Đau xương
Khó thở Ho Đầy bụng, khó tiêu
Kết quả điều trị
Bảng 3.6 Số tuần điều trị
Thời gian điều trị Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ %
Nhận xét: Đa số bệnh nhân điều trị từ 18 tuần trở nên (75%) Tỷ lệ bệnh nhân điều trị dưới 6 tuần thấp nhất (5%)
3.2.2 Liều hóa chất điều trị
Biểu đồ 3.6 cho thấy liều hoá chất được sử dụng trong điều trị, với 92,5% bệnh nhân nhận đủ 100% liều Chỉ có 3 bệnh nhân, tương đương 7,2%, cần giảm liều trong quá trình điều trị, và không có bệnh nhân nào phải ngừng điều trị.
3.2.3 Nồng độ chất chỉ điểm khối u
Bảng 3.7 Nồng độ chất chỉ điểm khối u CA15-3 trước và sau điều trị
Nhận xét: Nồng độ chất chỉ điểm khối u trước và sau điều trị bằng vinorelbine tại thời điểm 6, 12, 18 tuần giảm dần theo thời gian
3.2.4 Đáp ứng chung của phác đồ
Bảng 3.8 Đáp ứng theo số tuần điều trị Đáp ứng Sau 6 tuần
Nhận xét: Tỷ lệ đáp ứng sau 6 tuần, 12 tuần, 18 tuần lần lượt là 32,5%; 32,4% và 37,9%
Tỷ lệ đáp ứng chung của bệnh nhân đạt 42,5%, với 5% có đáp ứng hoàn toàn và 37,5% có đáp ứng một phần Trong khi đó, 57,5% bệnh nhân không có đáp ứng, trong đó 42,5% giữ nguyên tình trạng bệnh và 15% có dấu hiệu tiến triển.
Tiến triển Giữ nguyên Một phần Hoàn toàn
3.2.5 Đáp ứng điều trị và một số yếu tố liên quan
- Số cơ quan tái phát di căn:
Bảng 3.9 Liên quan giữa đáp ứng điều trị với số cơ quan tái phát di căn
Số cơ quan di căn Đáp ứng n (%)
Tỷ lệ đáp ứng điều trị với tổn thương di căn đơn độc (1 vị trí) đạt 62,2%, cao hơn so với tổn thương di căn nhiều vị trí chỉ đạt 29,6% Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p