TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ CÂU LẠC BỘ SINH VIÊN DƯỢC LÂM SÀNG NHÓM THUỐC SGLT2-I Trong điều trị đái tháo đường Type (Diabetes mellitus type 2-T2DM) I Cơ chế tác dụng NỘI DUNG II Ưu điểm III Nhược điểm IV Tổng kết I CƠ CHẾ TÁC DỤNG Erik J.M van Bommel, Marcel H.A Muskiet, Lennart Tonneijck et al (2017) SGLT2 Inhibition in the Diabetic Kidney—From Mechanisms to Clinical Outcome.cjasn.asnjournals.org II ƯU ĐIỂM Lợi ích tim mạch Giảm cân Hạ HbA1C Nguy hạ đường huyết thấp Hạ huyết áp Tăng đào thảo acid uric II ƯU ĐIỂM Lợi tích tim mạch 1.1 Đái tháo đường biến cố tim mạch Nguyên nhân tử vong bệnh nhân ĐTĐ typ2 6.00% 4.00%4.00% 9.00% Bệnh tim mạch Bệnh thận Bệnh lí thần kinh Bệnh lí võng mạc Khác 77.00% BIẾN CỐ TIM MẠCH: Nguyên nhân tử vong hàng đầu bệnh nhân đái tháo đường Mean follow-up was 9.4 years for men and 9.8years for women: N=709 International Diabetes Federation IDF Diabetes Atlas 7th edn 2015 www.idf.org/diabetesatlas (accessed June 2017); morrish nj et al diabetologia 2001 44(suppl 2) s14–21 II ƯU ĐIỂM Lợi tích tim mạch CÂU HỎI THẢO LUẬN: Vì sulfonylureas chất ức chế dipeptidyl peptidase không làm giảm biến cố tim mạch điều trị đái tháo đường? II ƯU ĐIỂM Lợi tích tim mạch 1.2 Kiểm sốt đường huyết chưa đủ để giảm biến cố tim mạch Đái tháo đường biến chứng mạch máu nhỏ  Sự diện tăng đường huyết nguyên nhân gây biến chứng mạch máu nhỏ bệnh võng mạc, bệnh thận,  Biến chứng mạch máu nhỏ phát triển sau khởi phát bệnh tiểu đường ngăn chặn kìm hãm tiến triển kiểm soát đường huyết bệnh nhân đái tháo đường George L King, Kyoungmin Park and Qian Li ( 2016 ) Selective Insulin Resistance and the Development of Cardiovascular Diseases in Diabetes: The 2015 Edwin Bierman Award Lecture, ADA II ƯU ĐIỂM Lợi tích tim mạch 1.2 Kiểm soát đường huyết chưa đủ để giảm biến cố tim mạch  Các yếu tố nguy cho bệnh tim mạch ghi nhận xảy trước chẩn đoán bệnh T2DM  Những người béo phì khơng có bệnh đái tháo đường với hội chứng kháng insulin biểu tăng nguy mắc bệnh tim mạch tương tự so với bệnh nhân T2DM Tăng đường huyết khơng phải yếu tố định cho phát triển bệnh tim mạch T2DM Kiểm sốt đường huyết KHƠNG làm giảm đáng kể nguy mắc bệnh tim mạch người mắc bệnh đái tháo đường George L King, Kyoungmin Park and Qian Li ( 2016 ) Selective Insulin Resistance and the Development of Cardiovascular Diseases in Diabetes: The 2015 Edwin Bierman Award Lecture, ADA Muhammad Abdul-Ghani1,Stefano Del Prato3, Robert Chilton and  Ralph A( DeFronzoSGLT2 Inhibitors and Cardiovascular Risk: Lessons Learned From the EMPA-REG OUTCOME Study II ƯU ĐIỂM Lợi tích tim mạch 1.2 Kiểm sốt đường huyết chưa đủ để giảm biến cố tim mạch  Hầu hết cá thể T2DM biểu kháng insulin trung bình đến nặng  Sự đề kháng insulin dẫn đến nhiều rối loạn chuyển hóa yếu tố nguy tim mạch Sự lựa chọn hoàn hảo trường hợp này: Thuốc vừa có tác dụng hạ đường huyết, vừa có tác dụng bảo vệ tim mạch SGLT2i Muhammad Abdul-Ghani1,Stefano Del Prato3, Robert Chilton and  Ralph A( DeFronzoSGLT2 Inhibitors and Cardiovascular Risk: Lessons Learned From the EMPA-REG OUTCOME Study II ƯU ĐIỂM Lợi tích tim mạch TRẢ LỜI  Tăng đường huyết yếu tố định cho phát triển bệnh tim mạch T2DM mà đề kháng insulin  Sulfonylureas chất ức chế dipeptidyl peptidase tác dụng hạ glucose huyết tương tốt mà không tác động lên rối loạn chuyển hóa khác liên quan đến hội chứng kháng insulin nên không làm giảm biến cố tim mạch điều trị đái tháo đường 10 II ƯU ĐIỂM Hạ huyết áp Ức chế SGLT2 làm giảm tái hấp thu natri ống gần Nồng độ glucose nước tiểu tăng kéo theo đào thải nước Việc giảm trọng lượng thể lâu dài Giảm huyết áp tâm thu / tâm trương (4–5 / 1–2 mmHg) 22 Paola Terlizzese Fabrizio Losurdo Massimo Iacoviello Nadia  Aspromonte (2018)Heart failure risk and major cardiovascular events in diabetes: an overview of within-group differences in non-insulin antidiabetic Springer treatment II ƯU ĐIỂM Nguy hạ đường huyết thấp  Cơ chế hạ đường huyết SGLT2i độc lập với insulin  Hiệu hoạt động phụ thuộc vào nồng độ glucose  Có thể sử dụng đơn trị liệu kết hợp với thuốc khác  Có hiệu bệnh nhân có mức độ kháng insulin 23 SGLT-2 Inhibitors: A New Mechanism for Glycemic Control (  2014), ADA II ƯU ĐIỂM Tăng đào thải acid uric Mơ hình đề xuất tác dụng uricosuric thuốc ức chế SGLT2 tiết acid uric qua glycosuria qua GLUT9 isoform phương tiện vận chuyển tương tự khác ống gần ức chế hấp thu acid uric qua GLUT9 isoform ống thu ống thận 24 Yukihiro Chino, Yoshishige Samukawac, Soichi Sakai et al (2014) SGLT2 inhibitor lowers serum uric acid through alteration of uric acid transport activity in renal tubule by increased glycosuria Biopharmaceutics & drug disposition Câu hỏi thảo luận: ADA 2017 khác với ADA 2018 điểm ? 25 ADA 2017 26 ADA 2018 27 ADA 2018 28 III NHƯỢC ĐIỂM Nhiễm khuẩn đường tiết niệu sinh dục Nhiễm toan ceton Nguy đoạn chi Nguy gãy xương 29 Nguy thận, K bàng quang, viêm tụp cấp… III NHƯỢC ĐIỂM Nhiễm trùng đường tiết niệu sinh dục FDA: Ngày 29/8/2018, Cơ quan quản lý Dược phẩm thực phẩm Hoa kỳ c ảnh báo nguy nhiễm khuẩn vùng sinh dục gặp nghiêm trọng sử dụng thuốc ức chế đồng vận chuyển natri–glucose (SGLT2) điều trị đái tháo đường 30 III NHƯỢC ĐIỂM Nhiễm toan ceton DKA euDKA EuDKA sinh lý bệnh lý tương tự DKA ngoại trừ trường hợp glycosuria gây SGLT2 gây “làm giả” làm giảm nồng độ glucose huyết tương làm tăng lượng ketogenesis 31 Daniel S Hsia, Owen Grove, and William T Cefalu (2017).An Update on SGLT2 Inhibitors for the Treatment of Diabetes Mellitus.www.ncbi.nlm.nih.gov III NHƯỢC ĐIỂM Nguy đoạn chi Ngày 24/02/2017, EMA thông báo nguy cắt cụt chi (chủ yếu ngón chân) có th ể cao bệnh nhân dùng thuốc ức chế SGLT2 (bao gồm canagliflozin, dapagliflozin empagliflozin) sử dụng cho bệnh nhân đái tháo đường type 3232 III NHƯỢC ĐIỂM Nguy gãy xương  Vào tháng năm 2015, FDA tăng cường cảnh báo liên quan đến việc tăng nguy gãy xương bổ sung thơng tin mật độ khống xương bị giảm xuống nhãn cho canagliflozin (Invokana®) canagliflozin / metformin (Invokamet®)  Ngày 09/10/2015, FDA sửa đổi nhãn thuốc canagliflozin (Invokana, Invokamet) điều trị ĐTĐ để cập nhật nguy gây giảm mật độ khoáng xương gãy xương  Gãy xương xảy sớm 12 tuần sau bắt đầu điều trị 33 FDA Drug Safety Communication: FDA revises label of diabetes drug canagliflozin (Invokana, Invokamet) to include updates on bone fracture risk and new information on decreased bone mineral density (2015).FDA Daniel S Hsia, Owen Grove, and William T Cefalu (2017).An UpdatSGLT2 Inhibitors for the Treatment of Diabetes Meitllus.www.ncbi.nlm.nih.gove on III NHƯỢC ĐIỂM Nguy thận…  Ngày 14/06/2016, FDA vừa tăng cường cảnh báo nguy tổn thương thận cấp tính thuốc điều trị đái tháo đường type chứa canagliflozon (Invokana, Invokamet) dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR)  Một số nghiên cứu cho thấy Empagliflozin làm giảm phì đại ống, viêm, xơ hóa làm giảm albumin niệu - Một dấu hiệu tổn thương cầu thận bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính  Các nguy khác (K bàng quang, viêm tụy cấp…) có báo cáo chưa đủ số liệu sở để kết luận, tiếp tục nghiên cứu 34 Huilin Tang, Jingjing Zhang, Yiqing Song (2017) Adverse Effects and Safety of SGLT2 Inhibitor Use among Patients with Type Diabetes: Findings from RCT Evidence North American Journal of Medicine and Science FDA strengthens kidney warnings for diabetes medicines canagliflozin (Invokana, Invokamet) and dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR) (2016).FDA Daniel S Hsia, Owen Grove, and William T Cefalu (2017).An Update on SGLT2 Inhibitors for the Treatment of Diabetes Mellitus.www.ncbi.nlm.nih.gov TỔNG KẾT  SGLT2i có chế điều trị đái tháo đường độc lập với insulin, có khả gây hạ đường huyết thấp  SGLT2i chứng minh hiệu việc giảm tỷ lệ tử vong tim mạch bệnh nhân đái tháo đường vượt trội so với thuốc điều trị đái tháo đường khác  Với ưu điểm mà SGLT2i mang lại, ADA 2018 thay đổi việc lựa chọn thuốc để điều trị bệnh nhân đái tháo đường typ2 có bệnh tim mạch xơ vữa  Tuy nhiên SGLT2i có nhược điểm đáng phải quan tâm nhiễm trùng đường tiết niệu 35 3636