BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Nguyễn Đăng Thoại NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG MỘT CHẾ PHẨM CHỨA GINKGO BILOBA PHĨNG THÍCH KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – Năm 2011 BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Nguyễn Đăng Thoại NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG MỘT CHẾ PHẨM CHỨA GINKGO BILOBA PHĨNG THÍCH KÉO DÀI Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm Mã số: 62 73 01 01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Hoàng Minh Châu MỤC LỤC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – Năm 2011 ii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng tơi Các kết nêu luận án trung thực chƣa đƣợc cơng bố cơng trình nghiên cứu khác Nguyễn Đăng Thoại iii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN TỪ VIẾT TẮT VÀ KÝ HIỆU DANH SÁCH CÁC BẢNG DANH SÁCH CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Cây Bạch cao Bạch 1.2 Thuốc phóng thích kéo dài 1.3 Áp dụng công nghệ thông minh 1.4 Nghiên cứu độ ổn định tuổi thọ 1.5 Nghiên cứu sinh khả dụng Chƣơng ĐỐI TƢỢNG & PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu, hóa chất thiết bị PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2 Xây dựng quy trình định lƣợng HPLC 2.3 Xây dựng cơng thức chế phẩm 2.4 Xây dựng tiêu chuẩn sở 2.5 Nâng cấp cỡ lô quy mô pilot 2.6 Theo dõi độ ổn định dự đoán tuổi thọ 2.7 Đánh giá tính sinh khả dụng chế phẩm Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG GILANKA® 3.1 Xây dựng quy trình định lƣợng HPLC 3.2 Xây dựng công thức bào chế quy mô labo 3.3 Xây dựng tiêu chuẩn sở 3.4 Xây dựng quy trình sản xuất quy mô pilot 3.5 Kiểm nghiệm so sánh sản phẩm labo pilot 3.6 Theo dõi độ ổn định dự đoán tuổi thọ ii v viii xi 12 17 20 23 27 30 38 40 41 42 43 47 63 75 77 82 84 iv NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG CỦA GILANKA® 3.7 Xây dựng quy trình định lƣợng Q huyết tƣơng 3.8 Xác định nồng độ Q huyết tƣơng 3.9 Khảo sát thông số dƣợc động học 3.10 Đánh giá tính sinh khả dụng Gilanka® Chƣơng BÀN LUẬN KẾT LUẬN NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN DANH SÁCH BÀI BÁO TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 89 97 100 101 103 117 v TỪ VIẾT TẮT & KÝ HIỆU Từ viết tắt ASEAN AUC BB BMI BP BT CBQ CI Cmax CTPT CV DC DĐTQ DĐVN ED ELSD EMEA EP EtOH FD FDA GA GB GC GJ GK GM Cụm từ gốc Association of southeast Asian nations Area under curve Body mass index British pharmacopoeia Confidence interval Coefficient of variation Electrochemical detector Evaporative light scattering detector European medicines agency European pharmacopoeia Fluorescent detector Food and drug administration - Ý nghĩa Hiệp hội nƣớc Đơng Nam Á Diện tích dƣới đƣờng cong Bilobalid Chỉ số thể Dƣợc điển Anh Biểu thức Cao Bạch Khoảng tin cậy Nồng độ cực đại Công thức phân tử Hệ số biến thiên Dung dịch đối chiếu Dƣợc điển Trung Quốc Dƣợc điển Việt Nam Đầu dị điện hóa Đầu dị tán xạ ánh sáng bay Cơ quan Dƣợc phẩm Châu Âu Dƣợc điển Châu Âu Ethanol Đầu dò huỳnh quang Cơ quan Quản lý Thực Dƣợc phẩm Ginkgolid A Ginkgolid B Ginkgolid C Ginkgolid J Ginkgolid K Ginkgolid M vi GN GLP GMP HPLC LD50 Good labolatory practice Good manufacturing practice High performance liquid chomatography International conference on harmonization Liquid chromatography-Mass spectrometry Lethal dose LLOQ AcCN MeOH NADPH Lower limit of quantification - NTN PAF PDA PTKD PVP PTL Q RSD SD TCCS TCNSX TTTM&HH Platelet activating factor Photo-diode array T1/2 Tmax - I ICH K LCMS-MS Quercetin Relative Standard Deviation Standard deviation - Ginkgolid N Thực hành tốt Kiểm nghiệm Thực hành tốt Sản xuất Sắc ký lỏng hiệu cao Isorhamnetin Hội nghị quốc tế đồng thuận Kaempferol Sắc ký lỏng ghép khối phổ Liều gây chết 50% động vật thí nghiệm Giới hạn định lƣợng dƣới Acetonitril Methanol Nicotinamide adenine dinucleotide phosphat Ngƣời tình nguyện Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu Dãy diod quang Phóng thích kéo dài Povidon Phân tử lƣợng Quercetin Độ lệch chuẩn tƣơng đối Độ lệch chuẩn Tiêu chuẩn sở Tiêu chuẩn nhà sản xuất Trung tâm truyền máu huyết học Thời gian bán thải Thời gian đạt nồng độ cực đại toàn phần vii USP United States pharmacopoeia UV Ultra violet VKNTPHCM WHO World health organization Dƣợc điển Mỹ Tử ngoại Viện kiểm nghiệm TP.HCM Tổ chức Y tế Thế giới viii DANH SÁCH CÁC BẢNG STT 1-1 2-1 2-2 2-3 2-4 2-5 2-6 2-7 2-8 3-1 3-2 3-3 3-4 3-5 3-6 3-7 3-8 3-9 3-10 3-11 3-12 3-13 3-14 3-15 3-16 Tên bảng Điều kiện tần số thử nghiệm nghiên cứu độ ổn định Danh sách nguyên liệu bào chế viên nang Gilanka® Danh sách hóa chất kiểm nghiệm viên nang Gilanka® Danh sách hóa chất nghiên cứu sinh khả dụng Danh sách thiết bị sản xuất chế phẩm Gilanka® Danh sách thiết bị kiểm nghiệm chế phẩm Gilanka® Danh sách phần mềm thiết kế phần mềm thông minh Danh sách thiết bị nghiên cứu sinh khả dụng Sơ đồ lấy mẫu kiểm nghiệm theo giai đoạn sản xuất Kết thăm dị thể tích mơi trƣờng thử độ hịa tan Kết khảo sát thời gian thủy phân mẫu thử độ hịa tan Các thơng số Q, K, I sắc ký đồ dung dịch CBQ Sự liên quan nồng độ (C) diện tích pic (S) Q Kết độ xác quy trình định lƣợng flavonoid CBQ Kết độ quy trình định lƣợng flavonoid CBQ Các thông số Q, K, I sắc ký đồ Gilanka® - lơ 09012 Kết độ xác quy trình định lƣợng flavonoid Gilanka® - lơ 09012 Kết độ quy trình định lƣợng flavonoid Gilanka® - lơ 09012 Các thông số Q, K, I sắc ký đồ mẫu thử hòa tan sau 45 phút pha A Gilanka® - lơ 09012 Sự liên quan nồng độ (C) diện tích pic (S) Q (độ hòa tan) Kết độ xác quy trình định lƣợng flavonoid mẫu thử độ hịa tan Gilanka® - lơ 09012 Kết độ quy trình định lƣợng flavonoid mẫu thử độ hịa tan Gilanka® - lơ 09012 Thiết kế thăm dị cơng thức theo phƣơng pháp Gauss-Geidell Kết thử nghiệm độ hòa tan công thức F0-F8 Thành phần công thức F6-F6.4 Trang 21 27 27 28 28 29 29 29 42 52 52 54 55 56 57 58 59 60 61 61 62 63 64 64 65 ix 3-17 3-18 3-19 3-20 3-21 3-22 3-23 3-24 3-25 3-26 3-27 Độ hịa tan cơng thức F6-F6.4 Mơ hình cơng thức kiểu D-Optimal Độ hịa tan sản phẩm từ mơ hình D-Optimal Dữ liệu thực nghiệm tá dƣợc độ hòa tan Mức độ liên quan tá dƣợc độ hòa tan Kết đánh giá mơ hình liên quan nhân Kết kiểm chứng thực nghiệm so với dự đoán Sự liên quan CV% hàm lƣợng Q theo giai đoạn trộn ƣớt Phân bố cỡ hạt lô Sự liên quan CV% hàm lƣợng Q theo thời gian trộn hoàn tất Sự liên quan CV % khối lƣợng nang theo thời gian - lô 09012 66 67 68 69 71 73 75 80 80 81 81 3-28 3-29 3-30 3-31 3-32 3-33 3-34 3-35 3-36 3-37 3-38 3-39 3-40 3-41 3-42 3-43 3-44 3-45 3-46 3-47 3-48 Sự liên quan CV % khối lƣợng nang theo thời gian - lô 09013 Sự liên quan CV % khối lƣợng nang theo thời gian - lô 09014 Hàm lƣợng độ hịa tan chế phẩm thuộc lơ pilot So sánh chế phẩm với cỡ lô labo pilot Đặc điểm cảm quan chế phẩm điều kiện ngắn hạn Hàm lƣợng chế phẩm điều kiện ngắn hạn Độ hòa tan chế phẩm điều kiện ngắn hạn Đặc điểm cảm quan chế phẩm điều kiện dài hạn Hàm lƣợng chế phẩm điều kiện dài hạn Độ hòa tan chế phẩm điều kiện dài hạn Hàm lƣợng flavonoid chế phẩm điều kiện ngắn hạn Kết thẩm định tính tƣơng thích hệ thống Kết thẩm định tính đặc hiệu quy trình HPLC Tƣơng quan nồng độ với tỷ số diện tích pic Kết độ độ xác ngày Kết độ độ xác ngày Hiệu suất chiết Q huyết tƣơng Độ ổn định mẫu dung dịch gốc Độ ổn định mẫu nồng độ 1,0 ng/mL huyết tƣơng Độ ổn định mẫu nồng độ 40 ng/mL huyết tƣơng Nồng độ Q huyết tƣơng (ng/mL) thời điểm (giờ) Gilanka® 82 82 83 83 84 85 86 87 87 88 89 91 92 92 93 94 95 96 96 97 98 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 117 KẾT LUẬN _ Đề tài hoàn thành mục tiêu đề nghiên cứu bào chế sinh khả dụng chế phẩm (Gilanka®) chứa CBQ phóng thích kéo dài Nội dung nghiên cứu đề tài như: công thức bào chế, tiêu chuẩn sở, quy trình sản xuất pilot, độ ổn định, đánh giá sinh khả dụng nghiên cứu đầy đủ toàn diện theo quy định hành Nghiên cứu bào chế viên nang Gilanka® PTKD - Đã áp dụng công nghệ tiên tiến phần mềm thông minh thiết kế nghiên cứu tối ưu hóa cơng thức bào chế viên nang Gilanka® chứa 100 mg CBQ PTKD Theo thiết kế nghiên cứu cơng thức bào chế theo mơ hình D-Optimal phần mềm Form Data v.3, tiến hành phân tích mối liên quan nhân thành phần cơng thức với độ hịa tan chế phẩm phần mềm FormRules V3.3 tối ưu hóa cơng thức phần mềm INForm V4.0 - Đã xây dựng thẩm định tiêu chuẩn sở cho nguyên liệu chế phẩm Trong hàm lượng CBQ xây dựng theo nhóm flavonoid, tính theo Q, đánh giá HPLC - Đã nâng cấp cỡ lô sản xuất quy mô pilot (30.000 viên) Xây dựng quy trình thẩm định thơng số trọng yếu Sản phẩm đạt chất lượng tương đương với sản xuất mẻ labo phù hợp với tiêu chuẩn sở - Đã tiến hành nghiên cứu độ ổn định chế phẩm Gilanka® điều kiện : điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40 ± 20C , độ ẩm tương đối 75 ± 5%) tháng điều kiện thực (nhiệt độ 30 ± 20C , độ ẩm tương đối 75 ± 5%) 12 tháng Kết cho thấy chất lượng sản phẩm ổn định khoảng thời gian nghiên cứu Tuổi thọ Gilanka® dự đốn 23 tháng Tn thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 118 Đánh giá sinh khả dụng viên nang Gilanka® - Đã xây dựng thẩm định phương pháp thử nghiệm độ hòa tan cho chế phẩm dựa theo chất đánh dấu Q, khảo sát HPLC Xây dựng tiêu đánh giá độ hòa tan mốc thời điểm sau 45 phút, giờ, 12 - Đã xây dựng thẩm định phương pháp định lượng Q huyết tương đầy đủ theo quy định hành, đáp ứng yêu cầu định lượng mẫu huyết tương nghiên cứu sinh khả dụng - Đã đánh giá sinh khả dụng chế phẩm Gilanka® in vivo dựa theo chất đánh dấu Q theo quy định hành Đề cương nghiên cứu Hội đồng y đức Viện Kiểm Nghiệm Thuốc TP.Hồ Chí Minh thông qua Nghiên cứu tiến hành 12 người tình nguyện Kết xác định thơng số dược động học chủ yếu (Cmax, AUC, Tmax T1/2) Đề nghị Để đề tài sớm ứng dụng vào thực tiễn, cần tiếp tục triển khai phần việc sau: - Theo dõi độ ổn định Gilanka® điều kiện thực (nhiệt độ 30 ± 20C, độ ẩm tương đối 75 ± 5%) giai đoạn lại kế hoạch nghiên cứu (36 tháng) - Xây dựng thẩm định quy trình sản xuất Gilanka® theo GMP-WHO quy mơ cơng nghiệp - Hoàn thiện tài liệu hồ sơ nghiên cứu-phát triển tiến hành thủ tục đ ng ký thuốc Cục Quản Lý Dược - Bộ Y tế Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM DANH SÁCH CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ 1-Nguyễn Đăng Thoại, Trần Ngọc Dân, Đỗ Thị Minh Thuận, Hoàng Minh Châu, Nguyễn Thiện Hải, Nguyễn Đức Tuấn (2009) “Khảo sát ảnh hưởng Eudragit NE 30 D đến khả giải phóng hoạt chất nang chứa cao bạch (Ginkgo biloba)”, Tạp chí Dược học, số 393 2-Nguyễn Đăng Thoại, Trần Ngọc Dân, Đỗ Thị Minh Thuận, Hoàng Minh Châu, Nguyễn Thiện Hải, Nguyễn Đức Tuấn (2009) “ Xây dựng quy trình định lượng flavonoid tồn phần cao bạch quả, viên bao phim OPCan quercetin huyết tương”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh , phụ tập 13*số 1*2009 3-Nguyễn Đăng Thoại, Trần Ngọc Dân, Hoàng Minh Châu, Nguyễn Thiện Hải (2010) “ Nghiên cứu bào chế đánh giá độ hòa tan viên nén bao phim chứa 40 mg cao bạch (Ginkgo biloba)”, Tạp chí Dược học, số 409 4-Nguyễn Đăng Thoại, Hoàng Minh Châu, Đặng Văn Giáp (2010) “Xây dựng cơng thức viên nang Gilanka® chứa cao Ginkgo biloba chuẩn hóa dùng lần ngày’’ , Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh ,phụ tập 15*số 1*-2011 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Đây cơng trình nghiên cứu tương đối hồn chỉnh để phát triển sản phẩm thuốc từ dược liệu - Đã bào chế thành cơng viên nang Gilanka® 100 mg phóng thích kéo dài từ dược liệu CBQ với trợ giúp phần mềm thông minh thiết kế tối ưu hóa cơng thức quy trình sản xuất - Đã khảo sát phát triển phương pháp định lượng quercetin dịch sinh học HPLC-MS/MS xây dựng TCCS cho chế phẩm - Lần nước đánh giá sinh khả dụng chế phẩm PTKD từ CBQ, mở hướng nghiên cứu dạng thuốc phóng thích kéo dài dùng lần ngày từ dược thảo VN có nhiều tiện ích cho người dùng Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM TLTK- TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ Y Tế - Cục Quản Lý Dược (2009) “Quy định việc đăng ký thuốc‟‟, Thông tư số 22/2009/TT-BYT ngày 24 tháng 11 năm 2009, tr 193-210, 235-245, 246-261, 262-281 Bộ Y Tế (2009) Dược Điển Việt Nam IV Phụ lục 11,14 Hồng Minh Châu (2007) Cơng nghệ bào chế dược phẩm Nhà xuất giáo dục Hà Nội, tr.172-176 Nguyễn Minh Đức, Trương Công Trị (2010) Tiểu phân nano: kỹ thuật bào chế, phân tích tính chất ứng dụng ngành Dược Nhà Xuất giáo dục-Chi nhánh Thành phố Hồ Chí Minh, tr.27-43 Emwuthy, Võ Xuân Minh, Nguyễn Đăng Hòa (2004) “Nghiên cứu bào chế pellet Indomethacin TDKD phương pháp bồi dần” T p chí dược h c, (338), tr.21-23 Nguyễn Đức Hạnh, Nguyễn Minh Đức; Đặng Văn Giáp (2009) “Xây dựng quy trình chiết xuất cao khơ Diệp hạ châu Phyllanthus amarus Schum & Thonn” T p chí Y h c Tp Chí inh, tập 13 (1), tr 263-267 Đỗ Tất Lợi (2000) Những thuốc vị thuốc Việt nam Nhà xuất Y học Hà Nội, tr 774-775 Võ Xuân Minh, Nguyễn Thị Hòa (1997) “Nghiên cứu bào chế viên nén Diclofenac tác dụng kéo dài” T p chí dược h c, (258), tr.16-17 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM TLTK- Võ Xuân Minh, Phạm Thị Minh Huệ, Võ Quốc Ánh (2004) “Nghiên cứu bao màng pellet Chlopheniramin tác dụng kéo dài” T p chí dược h c, (344), tr.19-21 10 Võ Xuân Minh, Phạm Minh Huệ, Trần Kim Chi (1995) “Nghiên cứu chế thử cốt thuốc tác dụng kéo dài dựa trắc nghiệm hịa tan” T p chí dược h c, (231), tr.24-25 11 Võ Xuân Minh, Phạm Minh Huệ, Khánh Thị Nhĩ (2002) “Nghiên cứu bào chế pellet Ibubrofen tác dụng kéo dài” T p chí thơng tin y dược, (8.2002), tr.37-39 12 Võ Xuân Minh, Nguyễn Trần Linh, Phạm Thị Hồng Điệp (2002) “Nghiên cứu bào chế pellet Diclofenac tác dụng kéo dài” T p chí dược h c, (317), tr.21-23 13 Võ Xuân Minh, Trần Văn Thiên, Nguyễn Trần Linh (1996) “Nghiên cứu bào chế viên nén Theophyllin tác dụng kéo dài dựa cốt (matrix) Eudragit” T p chí dược h c, (246), tr.19-20 14 Phạm Thị Minh Huệ, Võ Xuân Minh, Nguyễn Thị Ngọc Hà (2004) “Nghiên cứu bào chế viên nén Captopril tác dụng kéo dài” T p chí thơng tin y dược, (8.2004), tr.28-31 15 Phạm Thị Minh Huệ, Võ Xuân Minh, Ngô Thị Thu Hằng (2008) “Nghiên cứu bào chế viên nang Acyclovir tác dụng kéo dài” T p chí dược h c, (387), tr.23-28 16 Phạm Thị Minh Huệ, Võ Xuân Minh, Nguyễn Trần Linh, Ngô Thị Tuyết Sương (2001) “Nghiên cứu bào chế vi cầu Nifedipin tác dụng kéo dài” T p chí dược h c, (298), tr.17-19 17 Phạm Thị Minh Huệ, Phommasone Sonekeo (2009) “Nghiên cứu bào chế viên nén Niacin tác dụng kéo dài dạng cốt thân nước” T p chí dược h c, (394), tr.21-24 18 Phạm Xuân Huệ, Võ Xuân Minh (1999) “Một số kết bước đầu nghiên cứu bào chế Nifedipin tác dụng kéo dài” T p chí dược h c, (274), tr.16-18 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM TLTK- 19 Phạm Xuân Huệ, Võ Xuân Minh, Phạm Gia Huệ (2002) “Nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng viên nén Nifedipin tác dụng kéo dài” T p chí dược h c, (315), tr.19-21 20 Hoàng Ngọc Hùng, Nguyễn Thị Tuyết (2006) “Nghiên cứu tìm cơng thức thích hợp cho viên nén Alfuzosin mg có tác dụng kéo dài” T p chí dược h c, (357), tr.15-18 21 Từ Minh Kóong, Ngụy Quế, Nguyễn Thị Thanh Duyên (2005) “Nghiên cứu bào chế viên nén Propanolol tác dụng kéo dài” T p chí dược h c, (347), tr.23-26 22 Nguyễn Trần Linh, Võ Xuân Minh, Trần Tử An, Nguyễn Thị Hường, Lê Thị Thanh Thảo (2004) “Nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh viên nang Theophylin kéo dài” T p chí kiểm nghiệm thuốc, Viện Kiểm Nghiệm, (2.2004), tập (4), tr.13-15 23 Nguyễn Trần Linh, Võ Xuân Minh, Nguyễn Tiến Khanh (1999) “Nghiên cứu bào chế viên nén Theophylin tác dụng kéo dài từ vi nang Theophylin”, T p chí dược h c, (275), tr.16-18 24 Lê Quan Nghiệm (2005) Sinh dược h c Đại học Y Dược TP HCM Khoa Dược, tr 88 – 104 25 Nguyễn Thụy Việt Phương, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2009) “Nghiên cứu xây dựng công thức điều chế viên nén rã nhanh chứa loratidin 10 mg” T p chí Y h c Tp Chí inh, tập 13 (1), tr.289-293 26 Nguyễn Thụy Việt Phương, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2009) “Khảo sát mối liên quan nhân công thức viên nén rã nhanh chứa loratidin 10 mg” T p chí Dược h c, (395), tr 2-4 27 Nguyễn Quốc Thạch, Võ Xuân Minh (2006) “Nghiên cứu bào chế pellet Ibuprofen phương pháp đùn tạo cầu” T p chí dược h c, (359), tr.8-11 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM TLTK- 28 Cao Thị Thanh Thảo, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2009) “Ứng dụng Công nghệ thông tin nghiên cứu bào chế viên nén bao phim Trimetazidine 35 mg phóng thích kéo dài” T p chí Y h c Tp Chí inh, tập 13 (1), tr.240-246 29 Nguyễn Đức Diệu Trang, Đặng Văn Giáp, Võ Thị Cẩm Vy, Lê Quan Nghiệm, (2006) “Nghiên cứu tương đương sinh học viên Gliclazid 30 mg phóng thích kéo dài” T p chí dược h c, (365), tr.13-15 30 Lê Thị Thu Vân (2006) “Nghiên cứu độ ổn định viên Kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài” T p chí y h c TP Chí inh, tập 15 (1), tr.146-149 31 Lê Thị Thu Vân, Hoàng Minh Châu, Lê Quan Nghiệm, Lê Hậu (2008) “Tương đương sinh học viên nén Kali clorid phóng thích kéo dài” T p chí dược h c, (385), tr.15-17 32 Viện Dược Liệu ( 2004 ) Cây thuốc Động vật làm thuốc Việt Nam – Tập Nhà Xuất Khoa học Kỹ thuật Hà Nội, tr 154 – 158 33 Phạm Xuân Viết, Trần Thị Thanh Tú, Võ Xuân Minh, Phạm Quốc Bảo (2006) “Nghiên cứu xây dựng cơng thức màng bao kiểm sốt giải phóng dược chất cho pellet Salbutamol tác dụng kéo dài” T p chí dược h c, (363), tr.11-13 34 Võ Thụy Cẩm Vy, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2006) “Tối ưu hóa thành phần cơng thức viên nén Gliclazide phóng thích kéo dài” T p chí Dược h c, (361), tr.21-23 35 Võ Thụy Cẩm Vy, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2006) “Nghiên cứu yếu tố ảnh hư ng cơng thức viên nén Gliclazide phóng thích kéo dài” T p chí Dược h c, (363), tr.11-13 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM TLTK- TIẾNG ANH 36 A J Day, G Willamson (2001) , “Biomarkers for exposure to dietary flavonoids : a review of the current evidence for identification of quercetin glycosides in plasma” The Bristish Journal of Nutrition, Cambridge , Vol 86 (S1), pp.S105 37 Alarcos Cieza, Petra Maier, Ernst Pöppel (2003) ,“Effects of Ginkgo biloba on mental funtioning in healthy volunteers”, Archives of Meddical Research, Vol 34 (5), pp.373-381 38 American Botanical Council (2000), “Ginkgo Biloba leaf extract” Herbal Medicine, pp.1-14 39 Andreas Hasler, Gian-Andrea Gross, Beat Meier, Otto Sticher (1992), “Complex flavonol glycosides from the leaves of Ginkgo biloba”, Phytochemistry, Vol 31 (4), 1391-1394 40 Asean Guidelines for the conduct of bioavailability and bioequivalence studies (2004), pp.7-15 41 Asean Guidelines for validation of analytical procedures (2005), pp.1-12 42 Asean Guidelines on stability study of drug product (2005), pp.1-15 43 Bo Liu, David Anderson, David R Ferry, Len W Seymour, Philippa G de Takats, David J Kerr (1995), “Determination of quercetin in human plasma using reversed-phase high-performance liquid chromatography”, Journal of Chromatography B : Biomedical Sciences and Applications, Vol 666 (1), pp.149-155 44 British Pharmacopoeia Commission (2008), British pharmacopoeia 2009, The Stationery office, London, Vol III, pp 3435-3438 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM TLTK- 45 Bruce J Diamond, Samuel C Shiflett, Nancy Feiwel, Robert J Matheis, Olga Noskin, Jennifer A Richards, Nancy E Schoenberger (2000), “Ginkgo biloba extract : Mechanisms and clinical indications” , Archives of Physical Medicine and Rehabilitation, Vol 81 (5), pp.668-678 46 Charman S.A., Charman W.N (2003), “ Oral modified-release delivery systems”, Modified-release drug delivery technology, Mercel Dekker, Inc., USA, pp: 4-5 47 Claudine Manach, Christine Morand, Vanessa Crespy, Christian Demigné, Odile Texier, Franỗoise Rộgộrat, Christian Rộmộsy (1998), Quercetin is recovered in human plasma as conjugated derivatives which retain antioxidant properties”, FEBS Letters, Vol 426 (3), pp.331-336 48 Council of Europe (2001), European pharmacopoeia, 4th edition, Strasbourg, Vol II, pp 1242-1244 49 E Kock (2005), “Inhibition of platelet activating factor ( PAF)-iduced aggregation of human thrombocytes by ginkgolides : considerations on possible bleeding complications after oral intake of Ginkgo biloba extracts”, Phytomedicine, Vol 12 (1-2), pp.10-16 50 EMEA (2003), CPMP/ICH/2736/99, pp.2 51 Eva U Graefe, Joerg Wittig, Silke Mueller, Anne-Kathrin Riethling, Bernhard Uehleke, Bernd Drewelow, Holger Pforte, Gisela Jacobasch, Hartmut Derendorf, and Markus Veit (2001), “Pharmacokinetics and bioavailability of quercetin glycosides in humans” Journal Clinical Pharmacology, (41), pp 492-499 52 F.M.Wang, T.W.Yao, S.Zeng (2003), “Determination of quercetin and kaempferol in human urine after orally administrated tablet of ginkgo biloba extract by Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM TLTK- HPLC”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Vol 33 (2), pp.317-321 53 FormData v.3 (2010), Intelligensys Ltd., Springboard Business Centre, Stokesley TS9 5JZ, United Kingdom 54 FormRules V3.3 (2007), Intelligensys Ltd., Springboard Business Centre, Stokesley TS9 5JZ, United Kingdom 55 Gonỗalo C Justino, Marta R Santos, Sónia Canário, Carlos Borges, M Helena Florêncio, Lurdes Mira (2000), “Plasma quercetin metabolites : structureantioxydant activity relationship”, Archives of Biochemistry and Biophysics, Vol 432 (1), p.109-121 56 ICH (1996), “Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology”, pp 2-10 57 INForm V4.0 (2010), Intelligensys Ltd., Springboard Business Centre, Stokesley TS9 5JZ, United Kingdom 58 Iris Erlund, Georg Alfthan, Heli Siren, Kari Ariniemi, Antti Aro (1999), “Validated method for the quantitation of quercetin from human plasma using highperformance liquid chromatography with electrochemical detection”, Journal of Chromatography B, Vol 727 (1-2), pp.179-189 59 Iris Erlund (2002), „„Chemical analysis and pharmacokinetics of the flavonoids quercetin, hesperitin and naringenin in human‟‟, Publications of the National Health Institude A27/2002, Helsinki, Finland, pp 46-75 60 Jens T.Carstensen (1995), Drug stability: Principales and practices, Second Edition, Marcel Dekker-Inc, pp.1-4 61 Jörg Wittig, Markus Herderich, Eva Ulrike, Marcus Veit (2001), “Identification of quercetin glucuronides in human plasma by high-performance liquid Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM TLTK- chromatography-tandem mass spectrometry”, Journal of Chromatography B : Biomedical Sciences and Applications, Vol 753 (2), pp.237-243 62 Josef Krieglstein, Franz Ausmeier, Hanan El-Abhar, Klaus Lippert, Matthias Welsch, Katrin Rupalla, Petra Henrich-Noack (1995), “Neuroprotective effects of Ginkgo biloba constituents” , European Journal of Pharmaceutical Science, Vol (1), pp.39-48 63 Kazuo Ishii, Takashi Furuta, Yasuji Kasuya (2003),“High-performance liquid chromatographic determination of quercetin in human plasma and urine utilizing solid phase extraction and ultraviolet detection”, Journal of Chromatography B, Vol 794 (1), pp.49-56 64 Khan G.M (2001), “ Controlled release oral dosage forms: some recent advances in matrix type drug delivey system”, The Sciences, 1(5), pp 350-354 65 Liang Wang, Marilyn E.Morris (2005), “Liquid chromatography-tandem mass spectroscopy assay for quercetin and conjugated quercetin metabolites in human plasma and urine”, Journal of Chromatography B, Vol 821 (2), pp.194-201 66 Mary-Jean Dubber (2005) “Applycation of CE, HPLC and LC-MS-MS for the analysis and quality control of Ginkgo biloba dosage forms”, pp.20-47, 149169 67 Max H Pittler, Edzard Ernst (2000), “Ginkgo biloba extract for the treatment of intermittent claudication: a meta-analysis of randomized trials”, The American Journal of Medicine, Vol 108 (4), pp.276-281 68 P.G Pietta, C Gardana, P.L Mauri (1997), „„Identification of Ginkgo biloba flavonol metabolites after oral administration to human‟‟ Journal of Chromatography B, Vol 693, pp.249-255 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM TLTK- 69 Peter C.H Hollman, John M.P van Trijp, Michel N.C.P Buysman, Martijn S v.d Gaag, Marcel J.P Mengelers, Jeanne H.M de Vries, Martijn Katan (1997), „„Relative bioavailability of the antioxidant flavonoid quercetin from various food in man‟‟ FEBS Letters, Vol 418, pp.152-156 70 Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press and American Pharmacist Association, 6th , pp: 525-533, 581-585 71 S Kressmann, A Biber, M Wonnemann, B Schug, H H Blume, and W E Muller (2002), “Influence of pharmaceutical quality on the bioavaiability of active components from Ginkgo biloba preparations”, Journal of Pharmacy and Pharmacology, (54), pp.1507-1514 72 Sean C Sweetman (2005), Martindale: The Complete Drug Referance, 34th Edition, Pharmaceutical Press, London, pp.1692 – 1693 73 Steven D Ehrlich ( 2009 ), “Ginkgo biloba”, Complementary Medicine , University of Maryland – Medical Center , pp.1-4 74 Steven Foster (2009) , “Ginkgo” , Ginkgo (Ginkgo biloba) , Steven Foster Group Inc , pp.1-6 75 The State Pharmacopoeia Commission of the People‟s Republic of China (2005), Pharmacopoeia of the People’s Republic of China (English edition), Vol I, People‟s Medical Publishing House, Beijing, pp 71-72, 322-323, 633-634 76 The United States Pharmacopeial Convention (2006), United State Pharmacopoeia 29, Webcom Limited, Ontario, pp 1088, 2334-2336, 2675-2682 77 University of the Sciences in Philadelphia (2005), Reminton: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia pp 414, 939-964 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM TLTK-10 78 U.S Food and Drug Asministration, Center for Drug Evaluation and Research (2001), Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation, pp 2-19 79 U.S Food and Drug Asministration, Center for Drug Evaluation and Research (1994), Reviewer Guidance Validation of Chromatographic Methods , pp 2-29 80 World Health Organization (2000),General guidelines for methodologies on research and evaluation of traditional medicine, pp.3-26 81 World Health Organization (2006), Technical Report Series 937: WHO expert committee on specifications for pharmaceutical preparations , fortieth report , Geneva , pp.12 82 Yuangang Zu, Chunying Li, Yujie Fu, Chuniian Zhao (2006), “Simultaneous determination of catechin, rutin, quercetin, kaempferol and isorhamnetin in the extract of sea buckthorn (Hippophae rhamnoides L.) leaves by RP-HPLC with DAD”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, (41), pp.714-719 83 Yuzhou Wu, Shuqin Li, Wei Cui, Xiuguang Zu, Jun Du, Fengfei Wang (2008), “Ginkgo biloba extract improves coronary flood flow in healthy elderly adults: Role of endothelium-dependent vasodilation”, Phytomedicine, Vol 15 (3), pp.164-169 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM TLTK-11 TIẾNG HOA 84 江苏新医学院(1998),中药大辞典，第6次印刷一部，上海科学技术 出版社， 页724。 (Học viện Tân Y học Giang Tô (1998), Trung Dược Đ i Từ Điển, xuất lần thứ 6, tập 1, Nxb Khoa học Kỹ thuật Thượng Hải, tr 724) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... cao lực nghiên cứu, khả cạnh tranh xu hội nhập Đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế sinh khả dụng chế phẩm chứa Ginkgo biloba phóng thích kéo dài? ?? thực với mục tiêu tổng quát sau: a Nghiên cứu bào chế viên... THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Nguyễn Đăng Thoại NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG MỘT CHẾ PHẨM CHỨA GINKGO BILOBA PHĨNG THÍCH KÉO DÀI Chun ngành: Công nghệ dược phẩm Mã số: 62 73 01 01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ... nguyên liệu hóa chất dùng bào chế, kiểm nghiệm nghiên cứu sinh khả dụng chế phẩm Gilanka® trình bày Bảng 2-1, Bảng 2-2 Bảng 2-3 Bảng 2-3 Danh sách hóa chất nghiên cứu sinh khả dụng Tên hóa chất Tiêu