BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Nguyễn Đăng Thoại NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG MỘT CHẾ PHẨM CHỨA GINKGO BILOBA PHÓNG THÍCH KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – Năm 2011 BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Nguyễn Đăng Thoại NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG MỘT CHẾ PHẨM CHỨA GINKGO BILOBA PHÓNG THÍCH KÉO DÀI Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm Mã số: 62 73 01 01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Hoàng Minh Châu MỤC LỤC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – Năm 2011 ii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng Các kết nêu luận án trung thực chưa công bố công trình nghiên cứu khác Nguyễn Đăng Thoại iii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN TỪ VIẾT TẮT VÀ KÝ HIỆU DANH SÁCH CÁC BẢNG DANH SÁCH CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Cây Bạch cao Bạch 1.2 Thuốc phóng thích kéo dài 1.3 Áp dụng công nghệ thông minh 1.4 Nghiên cứu độ ổn định tuổi thọ 1.5 Nghiên cứu sinh khả dụng Chương ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu, hóa chất thiết bị PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2 Xây dựng quy trình định lượng HPLC 2.3 Xây dựng công thức chế phẩm 2.4 Xây dựng tiêu chuẩn sở 2.5 Nâng cấp cỡ lô quy mô pilot 2.6 Theo dõi độ ổn định dự đoán tuổi thọ 2.7 Đánh giá tính sinh khả dụng chế phẩm Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG GILANKA® 3.1 Xây dựng quy trình định lượng HPLC 3.2 Xây dựng công thức bào chế quy mô labo 3.3 Xây dựng tiêu chuẩn sở 3.4 Xây dựng quy trình sản xuất quy mô pilot 3.5 Kiểm nghiệm so sánh sản phẩm labo pilot 3.6 Theo dõi độ ổn định dự đoán tuổi thọ ii v viii xi 12 17 20 23 27 30 38 40 41 42 43 47 63 75 77 82 84 iv NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG CỦA GILANKA® 3.7 Xây dựng quy trình định lượng Q huyết tương 3.8 Xác định nồng độ Q huyết tương 3.9 Khảo sát thông số dược động học 3.10 Đánh giá tính sinh khả dụng Gilanka® Chương BÀN LUẬN KẾT LUẬN NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN DANH SÁCH BÀI BÁO TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 89 97 100 101 103 117 v TỪ VIẾT TẮT & KÝ HIỆU Từ viết tắt ASEAN AUC BB BMI BP BT CBQ CI C max CTPT CV DC DĐTQ DĐVN ED ELSD EMEA EP EtOH FD FDA GA GB GC GJ GK GM Cụm từ gốc Association of southeast Asian nations Area under curve Body mass index British pharmacopoeia Confidence interval Coefficient of variation Electrochemical detector Evaporative light scattering detector European medicines agency European pharmacopoeia Fluorescent detector Food and drug administration - Ý nghĩa Hiệp hội nước Đông Nam Á Diện tích đường cong Bilobalid Chỉ số thể Dược điển Anh Biểu thức Cao Bạch Khoảng tin cậy Nồng độ cực đại Công thức phân tử Hệ số biến thiên Dung dịch đối chiếu Dược điển Trung Quốc Dược điển Việt Nam Đầu dò điện hóa Đầu dò tán xạ ánh sáng bay Cơ quan Dược phẩm Châu Âu Dược điển Châu Âu Ethanol Đầu dò huỳnh quang Cơ quan Quản lý Thực Dược phẩm Ginkgolid A Ginkgolid B Ginkgolid C Ginkgolid J Ginkgolid K Ginkgolid M vi GN GLP GMP HPLC LD 50 Good labolatory practice Good manufacturing practice High performance liquid chomatography International conference on harmonization Liquid chromatography-Mass spectrometry Lethal dose LLOQ AcCN MeOH NADPH Lower limit of quantification - NTN PAF PDA PTKD PVP PTL Q RSD SD TCCS TCNSX TTTM&HH Platelet activating factor Photo-diode array I ICH K LCMS-MS T 1/2 T max Quercetin Relative Standard Deviation Standard deviation - - Ginkgolid N Thực hành tốt Kiểm nghiệm Thực hành tốt Sản xuất Sắc ký lỏng hiệu cao Isorhamnetin Hội nghị quốc tế đồng thuận Kaempferol Sắc ký lỏng ghép khối phổ Liều gây chết 50% động vật thí nghiệm Giới hạn định lượng Acetonitril Methanol Nicotinamide adenine dinucleotide phosphat Người tình nguyện Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu Dãy diod quang Phóng thích kéo dài Povidon Phân tử lượng Quercetin Độ lệch chuẩn tương đối Độ lệch chuẩn Tiêu chuẩn sở Tiêu chuẩn nhà sản xuất Trung tâm truyền máu huyết học Thời gian bán thải Thời gian đạt nồng độ cực đại toàn phần vii USP United States pharmacopoeia UV Ultra violet VKNTPHCM WHO World health organization Dược điển Mỹ Tử ngoại Viện kiểm nghiệm TP.HCM Tổ chức Y tế Thế giới viii DANH SÁCH CÁC BẢNG STT 1-1 2-1 2-2 2-3 2-4 2-5 2-6 2-7 2-8 3-1 3-2 3-3 3-4 3-5 3-6 3-7 3-8 3-9 3-10 3-11 3-12 3-13 3-14 3-15 3-16 Tên bảng Điều kiện tần số thử nghiệm nghiên cứu độ ổn định Danh sách nguyên liệu bào chế viên nang Gilanka® Danh sách hóa chất kiểm nghiệm viên nang Gilanka® Danh sách hóa chất nghiên cứu sinh khả dụng Danh sách thiết bị sản xuất chế phẩm Gilanka® Danh sách thiết bị kiểm nghiệm chế phẩm Gilanka® Danh sách phần mềm thiết kế phần mềm thông minh Danh sách thiết bị nghiên cứu sinh khả dụng Sơ đồ lấy mẫu kiểm nghiệm theo giai đoạn sản xuất Kết thăm dò thể tích môi trường thử độ hòa tan Kết khảo sát thời gian thủy phân mẫu thử độ hòa tan Các thông số Q, K, I sắc ký đồ dung dịch CBQ Sự liên quan nồng độ (C) diện tích pic (S) Q Kết độ xác quy trình định lượng flavonoid CBQ Kết độ quy trình định lượng flavonoid CBQ Các thông số Q, K, I sắc ký đồ Gilanka® - lô 09012 Kết độ xác quy trình định lượng flavonoid Gilanka® - lô 09012 Kết độ quy trình định lượng flavonoid Gilanka® - lô 09012 Các thông số Q, K, I sắc ký đồ mẫu thử hòa tan sau 45 phút pha A Gilanka® - lô 09012 Sự liên quan nồng độ (C) diện tích pic (S) Q (độ hòa tan) Kết độ xác quy trình định lượng flavonoid mẫu thử độ hòa tan Gilanka® - lô 09012 Kết độ quy trình định lượng flavonoid mẫu thử độ hòa tan Gilanka® - lô 09012 Thiết kế thăm dò công thức theo phương pháp Gauss-Geidell Kết thử nghiệm độ hòa tan công thức F0-F8 Thành phần công thức F6-F6.4 Trang 21 27 27 28 28 29 29 29 42 52 52 54 55 56 57 58 59 60 61 61 62 63 64 64 65 ix 3-17 3-18 3-19 3-20 3-21 3-22 3-23 3-24 3-25 3-26 3-27 Độ hòa tan công thức F6-F6.4 Mô hình công thức kiểu D-Optimal Độ hòa tan sản phẩm từ mô hình D-Optimal Dữ liệu thực nghiệm tá dược độ hòa tan Mức độ liên quan tá dược độ hòa tan Kết đánh giá mô hình liên quan nhân Kết kiểm chứng thực nghiệm so với dự đoán Sự liên quan CV% hàm lượng Q theo giai đoạn trộn ướt Phân bố cỡ hạt lô Sự liên quan CV% hàm lượng Q theo thời gian trộn hoàn tất Sự liên quan CV % khối lượng nang theo thời gian - lô 09012 66 67 68 69 71 73 75 80 80 81 81 3-28 3-29 3-30 3-31 3-32 3-33 3-34 3-35 3-36 3-37 3-38 3-39 3-40 3-41 3-42 3-43 3-44 3-45 3-46 3-47 3-48 Sự liên quan CV % khối lượng nang theo thời gian - lô 09013 Sự liên quan CV % khối lượng nang theo thời gian - lô 09014 Hàm lượng độ hòa tan chế phẩm thuộc lô pilot So sánh chế phẩm với cỡ lô labo pilot Đặc điểm cảm quan chế phẩm điều kiện ngắn hạn Hàm lượng chế phẩm điều kiện ngắn hạn Độ hòa tan chế phẩm điều kiện ngắn hạn Đặc điểm cảm quan chế phẩm điều kiện dài hạn Hàm lượng chế phẩm điều kiện dài hạn Độ hòa tan chế phẩm điều kiện dài hạn Hàm lượng flavonoid chế phẩm điều kiện ngắn hạn Kết thẩm định tính tương thích hệ thống Kết thẩm định tính đặc hiệu quy trình HPLC Tương quan nồng độ với tỷ số diện tích pic Kết độ độ xác ngày Kết độ độ xác ngày Hiệu suất chiết Q huyết tương Độ ổn định mẫu dung dịch gốc Độ ổn định mẫu nồng độ 1,0 ng/mL huyết tương Độ ổn định mẫu nồng độ 40 ng/mL huyết tương Nồng độ Q huyết tương (ng/mL) thời điểm (giờ) Gilanka® 82 82 83 83 84 85 86 87 87 88 89 91 92 92 93 94 95 96 96 97 98 117 KẾT LUẬN _ Đề tài hoàn thành mục tiêu đề nghiên cứu bào chế sinh khả dụng chế phẩm (Gilanka®) chứa CBQ phóng thích kéo dài Nội dung nghiên cứu đề tài như: công thức bào chế, tiêu chuẩn sở, quy trình sản xuất pilot, độ ổn định, đánh giá sinh khả dụng nghiên cứu đầy đủ toàn diện theo quy định hành Nghiên cứu bào chế viên nang Gilanka® PTKD - Đã áp dụng công nghệ tiên tiến phần mềm thông minh thiết kế nghiên cứu tối ưu hóa công thức bào chế viên nang Gilanka® chứa 100 mg CBQ PTKD Theo thiết kế nghiên cứu công thức bào chế theo mô hình D-Optimal phần mềm Form Data v.3, tiến hành phân tích mối liên quan nhân thành phần công thức với độ hòa tan chế phẩm phần mềm FormRules V3.3 tối ưu hóa công thức phần mềm INForm V4.0 - Đã xây dựng thẩm định tiêu chuẩn sở cho nguyên liệu chế phẩm Trong hàm lượng CBQ xây dựng theo nhóm flavonoid, tính theo Q, đánh giá HPLC - Đã nâng cấp cỡ lô sản xuất quy mô pilot (30.000 viên) Xây dựng quy trình thẩm định thông số trọng yếu Sản phẩm đạt chất lượng tương đương với sản xuất mẻ labo phù hợp với tiêu chuẩn sở - Đã tiến hành nghiên cứu độ ổn định chế phẩm Gilanka® điều kiện : điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40 ± 20C , độ ẩm tương đối 75 ± 5%) tháng điều kiện thực (nhiệt độ 30 ± 20C , độ ẩm tương đối 75 ± 5%) 12 tháng Kết cho thấy chất lượng sản phẩm ổn định khoảng thời gian nghiên cứu Tuổi thọ Gilanka® dự đoán 23 tháng 118 Đánh giá sinh khả dụng viên nang Gilanka® - Đã xây dựng thẩm định phương pháp thử nghiệm độ hòa tan cho chế phẩm dựa theo chất đánh dấu Q, khảo sát HPLC Xây dựng tiêu đánh giá độ hòa tan mốc thời điểm sau 45 phút, giờ, 12 - Đã xây dựng thẩm định phương pháp định lượng Q huyết tương đầy đủ theo quy định hành, đáp ứng yêu cầu định lượng mẫu huyết tương nghiên cứu sinh khả dụng - Đã đánh giá sinh khả dụng chế phẩm Gilanka® in vivo dựa theo chất đánh dấu Q theo quy định hành Đề cương nghiên cứu Hội đồng y đức Viện Kiểm Nghiệm Thuốc TP.Hồ Chí Minh thông qua Nghiên cứu tiến hành 12 người tình nguyện Kết xác định thông số dược động học chủ yếu (C max , AUC, T max T 1/2 ) Đề nghị Để đề tài sớm ứng dụng vào thực tiễn, cần tiếp tục triển khai phần việc sau: - Theo dõi độ ổn định Gilanka® điều kiện thực (nhiệt độ 30 ± 20C, độ ẩm tương đối 75 ± 5%) giai đoạn lại kế hoạch nghiên cứu (36 tháng) - Xây dựng thẩm định quy trình sản xuất Gilanka® theo GMP-WHO quy mô công nghiệp - Hoàn thiện tài liệu hồ sơ nghiên cứu-phát triển tiến hành thủ tục đăng ký thuốc Cục Quản Lý Dược - Bộ Y tế DANH SÁCH CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ 1-Nguyễn Đăng Thoại, Trần Ngọc Dân, Đỗ Thị Minh Thuận, Hoàng Minh Châu, Nguyễn Thiện Hải, Nguyễn Đức Tuấn (2009) “Khảo sát ảnh hưởng Eudragit NE 30 D đến khả giải phóng hoạt chất nang chứa cao bạch (Ginkgo biloba)”, Tạp chí Dược học, số 393 2-Nguyễn Đăng Thoại, Trần Ngọc Dân, Đỗ Thị Minh Thuận, Hoàng Minh Châu, Nguyễn Thiện Hải, Nguyễn Đức Tuấn (2009) “ Xây dựng quy trình định lượng flavonoid toàn phần cao bạch quả, viên bao phim OPCan quercetin huyết tương”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh , phụ tập 13*số 1*2009 3-Nguyễn Đăng Thoại, Trần Ngọc Dân, Hoàng Minh Châu, Nguyễn Thiện Hải (2010) “ Nghiên cứu bào chế đánh giá độ hòa tan viên nén bao phim chứa 40 mg cao bạch (Ginkgo biloba)”, Tạp chí Dược học, số 409 4-Nguyễn Đăng Thoại, Hoàng Minh Châu, Đặng Văn Giáp (2010) “Xây dựng công thức viên nang Gilanka® chứa cao Ginkgo biloba chuẩn hóa dùng lần ngày’’ , Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh ,phụ tập 15*số 1*-2011 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Đây công trình nghiên cứu tương đối hoàn chỉnh để phát triển sản phẩm thuốc từ dược liệu - Đã bào chế thành công viên nang Gilanka® 100 mg phóng thích kéo dài từ dược liệu CBQ với trợ giúp phần mềm thông minh thiết kế tối ưu hóa công thức quy trình sản xuất - Đã khảo sát phát triển phương pháp định lượng quercetin dịch sinh học HPLC-MS/MS xây dựng TCCS cho chế phẩm - Lần nước đánh giá sinh khả dụng chế phẩm PTKD từ CBQ, mở hướng nghiên cứu dạng thuốc phóng thích kéo dài dùng lần ngày từ dược thảo VN có nhiều tiện ích cho người dùng TLTK- TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ Y Tế - Cục Quản Lý Dược (2009) “Quy định việc đăng ký thuốc’’, Thông tư số 22/2009/TT-BYT ngày 24 tháng 11 năm 2009, tr 193-210, 235-245, 246-261, 262-281 Bộ Y Tế (2009) Dược Điển Việt Nam IV Phụ lục 11,14 Hoàng Minh Châu (2007) Công nghệ bào chế dược phẩm Nhà xuất giáo dục Hà Nội, tr.172-176 Nguyễn Minh Đức, Trương Công Trị (2010) Tiểu phân nano: kỹ thuật bào chế, phân tích tính chất ứng dụng ngành Dược Nhà Xuất giáo dục-Chi nhánh Thành phố Hồ Chí Minh, tr.27-43 Emwuthy, Võ Xuân Minh, Nguyễn Đăng Hòa (2004) “Nghiên cứu bào chế pellet Indomethacin TDKD phương pháp bồi dần” Tạp chí dược học, (338), tr.21-23 Nguyễn Đức Hạnh, Nguyễn Minh Đức; Đặng Văn Giáp (2009) “Xây dựng quy trình chiết xuất cao khô Diệp hạ châu Phyllanthus amarus Schum & Thonn” Tạp chí Y học Tp Hồ Chí Minh, tập 13 (1), tr 263-267 Đỗ Tất Lợi (2000) Những thuốc vị thuốc Việt nam Nhà xuất Y học Hà Nội, tr 774-775 Võ Xuân Minh, Nguyễn Thị Hòa (1997) “Nghiên cứu bào chế viên nén Diclofenac tác dụng kéo dài” Tạp chí dược học, (258), tr.16-17 TLTK- Võ Xuân Minh, Phạm Thị Minh Huệ, Võ Quốc Ánh (2004) “Nghiên cứu bao màng pellet Chlopheniramin tác dụng kéo dài” Tạp chí dược học, (344), tr.19-21 10 Võ Xuân Minh, Phạm Minh Huệ, Trần Kim Chi (1995) “Nghiên cứu chế thử cốt thuốc tác dụng kéo dài dựa trắc nghiệm hòa tan” Tạp chí dược học, (231), tr.24-25 11 Võ Xuân Minh, Phạm Minh Huệ, Khánh Thị Nhĩ (2002) “Nghiên cứu bào chế pellet Ibubrofen tác dụng kéo dài” Tạp chí thông tin y dược, (8.2002), tr.37-39 12 Võ Xuân Minh, Nguyễn Trần Linh, Phạm Thị Hồng Điệp (2002) “Nghiên cứu bào chế pellet Diclofenac tác dụng kéo dài” Tạp chí dược học, (317), tr.21-23 13 Võ Xuân Minh, Trần Văn Thiên, Nguyễn Trần Linh (1996) “Nghiên cứu bào chế viên nén Theophyllin tác dụng kéo dài dựa cốt (matrix) Eudragit” Tạp chí dược học, (246), tr.19-20 14 Phạm Thị Minh Huệ, Võ Xuân Minh, Nguyễn Thị Ngọc Hà (2004) “Nghiên cứu bào chế viên nén Captopril tác dụng kéo dài” Tạp chí thông tin y dược, (8.2004), tr.28-31 15 Phạm Thị Minh Huệ, Võ Xuân Minh, Ngô Thị Thu Hằng (2008) “Nghiên cứu bào chế viên nang Acyclovir tác dụng kéo dài” Tạp chí dược học, (387), tr.23-28 16 Phạm Thị Minh Huệ, Võ Xuân Minh, Nguyễn Trần Linh, Ngô Thị Tuyết Sương (2001) “Nghiên cứu bào chế vi cầu Nifedipin tác dụng kéo dài” Tạp chí dược học, (298), tr.17-19 17 Phạm Thị Minh Huệ, Phommasone Sonekeo (2009) “Nghiên cứu bào chế viên nén Niacin tác dụng kéo dài dạng cốt thân nước” Tạp chí dược học, (394), tr.21-24 18 Phạm Xuân Huệ, Võ Xuân Minh (1999) “Một số kết bước đầu nghiên cứu bào chế Nifedipin tác dụng kéo dài” Tạp chí dược học, (274), tr.16-18 TLTK- 19 Phạm Xuân Huệ, Võ Xuân Minh, Phạm Gia Huệ (2002) “Nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng viên nén Nifedipin tác dụng kéo dài” Tạp chí dược học, (315), tr.19-21 20 Hoàng Ngọc Hùng, Nguyễn Thị Tuyết (2006) “Nghiên cứu tìm công thức thích hợp cho viên nén Alfuzosin mg có tác dụng kéo dài” Tạp chí dược học, (357), tr.15-18 21 Từ Minh Kóong, Ngụy Quế, Nguyễn Thị Thanh Duyên (2005) “Nghiên cứu bào chế viên nén Propanolol tác dụng kéo dài” Tạp chí dược học, (347), tr.23-26 22 Nguyễn Trần Linh, Võ Xuân Minh, Trần Tử An, Nguyễn Thị Hường, Lê Thị Thanh Thảo (2004) “Nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh viên nang Theophylin kéo dài” Tạp chí kiểm nghiệm thuốc, Viện Kiểm Nghiệm, (2.2004), tập (4), tr.13-15 23 Nguyễn Trần Linh, Võ Xuân Minh, Nguyễn Tiến Khanh (1999) “Nghiên cứu bào chế viên nén Theophylin tác dụng kéo dài từ vi nang Theophylin”, Tạp chí dược học, (275), tr.16-18 24 Lê Quan Nghiệm (2005) Sinh dược học Đại học Y Dược TP HCM Khoa Dược, tr 88 – 104 25 Nguyễn Thụy Việt Phương, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2009) “Nghiên cứu xây dựng công thức điều chế viên nén rã nhanh chứa loratidin 10 mg” Tạp chí Y học Tp Hồ Chí Minh, tập 13 (1), tr.289-293 26 Nguyễn Thụy Việt Phương, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2009) “Khảo sát mối liên quan nhân công thức viên nén rã nhanh chứa loratidin 10 mg” Tạp chí Dược học, (395), tr 2-4 27 Nguyễn Quốc Thạch, Võ Xuân Minh (2006) “Nghiên cứu bào chế pellet Ibuprofen phương pháp đùn tạo cầu” Tạp chí dược học, (359), tr.8-11 TLTK- 28 Cao Thị Thanh Thảo, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2009) “Ứng dụng Công nghệ thông tin nghiên cứu bào chế viên nén bao phim Trimetazidine 35 mg phóng thích kéo dài” Tạp chí Y học Tp Hồ Chí Minh, tập 13 (1), tr.240-246 29 Nguyễn Đức Diệu Trang, Đặng Văn Giáp, Võ Thị Cẩm Vy, Lê Quan Nghiệm, (2006) “Nghiên cứu tương đương sinh học viên Gliclazid 30 mg phóng thích kéo dài” Tạp chí dược học, (365), tr.13-15 30 Lê Thị Thu Vân (2006) “Nghiên cứu độ ổn định viên Kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài” Tạp chí y học TP.Hồ Chí Minh, tập 15 (1), tr.146-149 31 Lê Thị Thu Vân, Hoàng Minh Châu, Lê Quan Nghiệm, Lê Hậu (2008) “Tương đương sinh học viên nén Kali clorid phóng thích kéo dài” Tạp chí dược học, (385), tr.15-17 32 Viện Dược Liệu ( 2004 ) Cây thuốc Động vật làm thuốc Việt Nam – Tập Nhà Xuất Khoa học Kỹ thuật Hà Nội, tr 154 – 158 33 Phạm Xuân Viết, Trần Thị Thanh Tú, Võ Xuân Minh, Phạm Quốc Bảo (2006) “Nghiên cứu xây dựng công thức màng bao kiểm soát giải phóng dược chất cho pellet Salbutamol tác dụng kéo dài” Tạp chí dược học, (363), tr.11-13 34 Võ Thụy Cẩm Vy, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2006) “Tối ưu hóa thành phần công thức viên nén Gliclazide phóng thích kéo dài” Tạp chí Dược học, (361), tr.21-23 35 Võ Thụy Cẩm Vy, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2006) “Nghiên cứu yếu tố ảnh hưởng công thức viên nén Gliclazide phóng thích kéo dài” Tạp chí Dược học, (363), tr.11-13 TLTK- TIẾNG ANH 36 A J Day, G Willamson (2001) , “Biomarkers for exposure to dietary flavonoids : a review of the current evidence for identification of quercetin glycosides in plasma” The Bristish Journal of Nutrition, Cambridge , Vol 86 (S1), pp.S105 37 Alarcos Cieza, Petra Maier, Ernst Pöppel (2003) ,“Effects of Ginkgo biloba on mental funtioning in healthy volunteers”, Archives of Meddical Research, Vol 34 (5), pp.373-381 38 American Botanical Council (2000), “Ginkgo Biloba leaf extract” Herbal Medicine, pp.1-14 39 Andreas Hasler, Gian-Andrea Gross, Beat Meier, Otto Sticher (1992), “Complex flavonol glycosides from the leaves of Ginkgo biloba”, Phytochemistry, Vol 31 (4), 1391-1394 40 Asean Guidelines for the conduct of bioavailability and bioequivalence studies (2004), pp.7-15 41 Asean Guidelines for validation of analytical procedures (2005), pp.1-12 42 Asean Guidelines on stability study of drug product (2005), pp.1-15 43 Bo Liu, David Anderson, David R Ferry, Len W Seymour, Philippa G de Takats, David J Kerr (1995), “Determination of quercetin in human plasma using reversed-phase high-performance liquid chromatography”, Journal of Chromatography B : Biomedical Sciences and Applications, Vol 666 (1), pp.149-155 44 British Pharmacopoeia Commission (2008), British pharmacopoeia 2009, The Stationery office, London, Vol III, pp 3435-3438 TLTK- 45 Bruce J Diamond, Samuel C Shiflett, Nancy Feiwel, Robert J Matheis, Olga Noskin, Jennifer A Richards, Nancy E Schoenberger (2000), “Ginkgo biloba extract : Mechanisms and clinical indications” , Archives of Physical Medicine and Rehabilitation, Vol 81 (5), pp.668-678 46 Charman S.A., Charman W.N (2003), “ Oral modified-release delivery systems”, Modified-release drug delivery technology, Mercel Dekker, Inc., USA, pp: 4-5 47 Claudine Manach, Christine Morand, Vanessa Crespy, Christian Demigné, Odile Texier, Françoise Régérat, Christian Rémésy (1998), “Quercetin is recovered in human plasma as conjugated derivatives which retain antioxidant properties”, FEBS Letters, Vol 426 (3), pp.331-336 48 Council of Europe (2001), European pharmacopoeia, 4th edition, Strasbourg, Vol II, pp 1242-1244 49 E Kock (2005), “Inhibition of platelet activating factor ( PAF)-iduced aggregation of human thrombocytes by ginkgolides : considerations on possible bleeding complications after oral intake of Ginkgo biloba extracts”, Phytomedicine, Vol 12 (1-2), pp.10-16 50 EMEA (2003), CPMP/ICH/2736/99, pp.2 51 Eva U Graefe, Joerg Wittig, Silke Mueller, Anne-Kathrin Riethling, Bernhard Uehleke, Bernd Drewelow, Holger Pforte, Gisela Jacobasch, Hartmut Derendorf, and Markus Veit (2001), “Pharmacokinetics and bioavailability of quercetin glycosides in humans” Journal Clinical Pharmacology, (41), pp 492-499 52 F.M.Wang, T.W.Yao, S.Zeng (2003), “Determination of quercetin and kaempferol in human urine after orally administrated tablet of ginkgo biloba extract by TLTK- HPLC”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Vol 33 (2), pp.317-321 53 FormData v.3 (2010), Intelligensys Ltd., Springboard Business Centre, Stokesley TS9 5JZ, United Kingdom 54 FormRules V3.3 (2007), Intelligensys Ltd., Springboard Business Centre, Stokesley TS9 5JZ, United Kingdom 55 Gonçalo C Justino, Marta R Santos, Sónia Canário, Carlos Borges, M Helena Florêncio, Lurdes Mira (2000), “Plasma quercetin metabolites : structureantioxydant activity relationship”, Archives of Biochemistry and Biophysics, Vol 432 (1), p.109-121 56 ICH (1996), “Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology”, pp 2-10 57 INForm V4.0 (2010), Intelligensys Ltd., Springboard Business Centre, Stokesley TS9 5JZ, United Kingdom 58 Iris Erlund, Georg Alfthan, Heli Siren, Kari Ariniemi, Antti Aro (1999), “Validated method for the quantitation of quercetin from human plasma using highperformance liquid chromatography with electrochemical detection”, Journal of Chromatography B, Vol 727 (1-2), pp.179-189 59 Iris Erlund (2002), ‘‘Chemical analysis and pharmacokinetics of the flavonoids quercetin, hesperitin and naringenin in human’’, Publications of the National Health Institude A27/2002, Helsinki, Finland, pp 46-75 60 Jens T.Carstensen (1995), Drug stability: Principales and practices, Second Edition, Marcel Dekker-Inc, pp.1-4 61 Jörg Wittig, Markus Herderich, Eva Ulrike, Marcus Veit (2001), “Identification of quercetin glucuronides in human plasma by high-performance liquid TLTK- chromatography-tandem mass spectrometry”, Journal of Chromatography B : Biomedical Sciences and Applications, Vol 753 (2), pp.237-243 62 Josef Krieglstein, Franz Ausmeier, Hanan El-Abhar, Klaus Lippert, Matthias Welsch, Katrin Rupalla, Petra Henrich-Noack (1995), “Neuroprotective effects of Ginkgo biloba constituents” , European Journal of Pharmaceutical Science, Vol (1), pp.39-48 63 Kazuo Ishii, Takashi Furuta, Yasuji Kasuya (2003),“High-performance liquid chromatographic determination of quercetin in human plasma and urine utilizing solid phase extraction and ultraviolet detection”, Journal of Chromatography B, Vol 794 (1), pp.49-56 64 Khan G.M (2001), “ Controlled release oral dosage forms: some recent advances in matrix type drug delivey system”, The Sciences, 1(5), pp 350-354 65 Liang Wang, Marilyn E.Morris (2005), “Liquid chromatography-tandem mass spectroscopy assay for quercetin and conjugated quercetin metabolites in human plasma and urine”, Journal of Chromatography B, Vol 821 (2), pp.194-201 66 Mary-Jean Dubber (2005) “Applycation of CE, HPLC and LC-MS-MS for the analysis and quality control of Ginkgo biloba dosage forms”, pp.20-47, 149169 67 Max H Pittler, Edzard Ernst (2000), “Ginkgo biloba extract for the treatment of intermittent claudication: a meta-analysis of randomized trials”, The American Journal of Medicine, Vol 108 (4), pp.276-281 68 P.G Pietta, C Gardana, P.L Mauri (1997), ‘‘Identification of Ginkgo biloba flavonol metabolites after oral administration to human’’ Journal of Chromatography B, Vol 693, pp.249-255 TLTK- 69 Peter C.H Hollman, John M.P van Trijp, Michel N.C.P Buysman, Martijn S v.d Gaag, Marcel J.P Mengelers, Jeanne H.M de Vries, Martijn Katan (1997), ‘‘Relative bioavailability of the antioxidant flavonoid quercetin from various food in man’’ FEBS Letters, Vol 418, pp.152-156 70 Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press and American Pharmacist Association, 6th , pp: 525-533, 581-585 71 S Kressmann, A Biber, M Wonnemann, B Schug, H H Blume, and W E Muller (2002), “Influence of pharmaceutical quality on the bioavaiability of active components from Ginkgo biloba preparations”, Journal of Pharmacy and Pharmacology, (54), pp.1507-1514 72 Sean C Sweetman (2005), Martindale: The Complete Drug Referance, 34th Edition, Pharmaceutical Press, London, pp.1692 – 1693 73 Steven D Ehrlich ( 2009 ), “Ginkgo biloba”, Complementary Medicine , University of Maryland – Medical Center , pp.1-4 74 Steven Foster (2009) , “Ginkgo” , Ginkgo (Ginkgo biloba) , Steven Foster Group Inc , pp.1-6 75 The State Pharmacopoeia Commission of the People’s Republic of China (2005), Pharmacopoeia of the People’s Republic of China (English edition), Vol I, People’s Medical Publishing House, Beijing, pp 71-72, 322-323, 633-634 76 The United States Pharmacopeial Convention (2006), United State Pharmacopoeia 29, Webcom Limited, Ontario, pp 1088, 2334-2336, 2675-2682 77 University of the Sciences in Philadelphia (2005), Reminton: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia pp 414, 939-964 TLTK-10 78 U.S Food and Drug Asministration, Center for Drug Evaluation and Research (2001), Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation, pp 2-19 79 U.S Food and Drug Asministration, Center for Drug Evaluation and Research (1994), Reviewer Guidance Validation of Chromatographic Methods , pp 2-29 80 World Health Organization (2000),General guidelines for methodologies on research and evaluation of traditional medicine, pp.3-26 81 World Health Organization (2006), Technical Report Series 937: WHO expert committee on specifications for pharmaceutical preparations , fortieth report , Geneva , pp.12 82 Yuangang Zu, Chunying Li, Yujie Fu, Chuniian Zhao (2006), “Simultaneous determination of catechin, rutin, quercetin, kaempferol and isorhamnetin in the extract of sea buckthorn (Hippophae rhamnoides L.) leaves by RP-HPLC with DAD”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, (41), pp.714-719 83 Yuzhou Wu, Shuqin Li, Wei Cui, Xiuguang Zu, Jun Du, Fengfei Wang (2008), “Ginkgo biloba extract improves coronary flood flow in healthy elderly adults: Role of endothelium-dependent vasodilation”, Phytomedicine, Vol 15 (3), pp.164-169 TLTK-11 TIẾNG HOA 84 江苏新医学院(1998),中药大辞典，第6次印刷一部，上海科学技术 出版社， 页724。 (Học viện Tân Y học Giang Tô (1998), Trung Dược Đại Từ Điển, xuất lần thứ 6, tập 1, Nxb Khoa học Kỹ thuật Thượng Hải, tr 724) [...]... cứu, khả năng cạnh tranh của mình trong xu thế hội nhập Đề tài Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng một chế phẩm chứa Ginkgo biloba phóng thích kéo dài đã được thực hiện với các mục tiêu tổng qt sau: a Nghiên cứu bào chế viên nang chứa CBQ (Gilanka®) phóng thích kéo dài (dùng một lần trong ngày) b Nghiên cứu sinh khả dụng của Gilanka® (tham khảo với liều trong ngày của Tanakan®) Để đạt được mục tiêu trên,... CBQ và chế phẩm − Áp dụng các phần mềm thơng minh để nghiên cứu cơng thức bào chế − Xây dựng các tiêu chuẩn cơ sở cho CBQ và chế phẩm − Xây dựng quy trình sản xuất ở quy mơ pilot − Theo dõi độ ổn định và ước tính tuổi thọ của chế phẩm − Đánh giá tính sinh khả dụng của Gilanka® (so sánh với thuốc tham khảo Tanakan®) 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Cây Bạch quả và cao Bạch quả 1.1.1 Cây Bạch quả a Tên gọi và. .. thích kéo dài (PTKD), (còn gọi là thuốc tác dụng kéo dài, hay hệ trị liệu PTKD) nâng cao được hiệu quả điều trị Thuốc PTKD là một dạng thuốc phóng thích dược chất kéo dài và tồn tại trong máu với liều điều trị trong một thời gian cần thiết từ 12-24 giờ [46], [77] Q trình nghiên cứu phát triển hệ trị liệu PTKD đã hình thành nhiều tên gọi khác nhau: phóng thích kéo dài (prolonged release), phóng thích chậm... sự phóng thích chậm và duy trì nồng độ 13 thuốc trong cơ thể Giai đoạn này kém phát triển do những hạn chế trong nhận thức về cơ chế tác động của thuốc PTKD Giai đoạn từ 1970-1990: sự phát triển của sinh dược học, cơng nghệ sinh học và sinh học phân tử đã thúc đẩy phát triển của thuốc PTKD Từ những nghiên cứu về dược động học, sinh khả dụng và tương đương sinh học, các nhà nghiên cứu phát triển thuốc... phóng thích có kiểm sốt (controlled release),… Đến nay Dược Điển Mỹ dùng một từ thống nhất cho tên gọi của hệ thống trị liệu này là phóng thích kéo dài (extended release) [76], [77] Lịch sử phát triển thuốc PTKD có thể chia thành 3 giai đọan Giai đoạn đầu từ 19501970, một vài chế phẩm được bào chế dựa trên sự kết hợp giữa hoạt chất với các tá dược là các polymer thân nước hoặc sáp để tạo sự phóng thích. .. như một khung sườn gồm 6 vòng 5 cạnh Chúng có thể được phân biệt về vị trí và số nhóm chức hydroxyl ở C-1, C-3 và C-7 của vòng spiro [4,4] nonan Ginkgolid được cho là giữ vai trò trong vị đắng của lá Người ta đã xác định được 7 ginkgolid từ cao lá Bạch quả, ginkgolid A (GA), ginkgolid B (GB), ginkgolid C (GC), ginkgolid J (GJ), ginkgolid K (GK) và ginkgolid L (GL) và ginkgolid M (GM) (Hình 1-4.a,b) Bilobalid... thu của một dược chất hoặc nhóm có tác dụng vào hệ tuần hồn và sẵn sàng ở nơi tác động [2], [24] Sinh khả dụng được xác định bằng các thơng số dược động học: T max , C max , AUC Ở Việt Nam, Thơng tư 22/2009/TT-BYT–quy định về nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học [1] là cơ sở pháp lý để thực hiện Thơng tư trên được ban hành trên cơ sở hòa hợp các quy định hiện hành của WHO, EU, ICH và ASEAN... Việt Nam hiện nay mới chỉ đưa ra thị trường dược phẩm chứa CBQ ở dạng bào chế thơng thường (thuốc phải dùng nhiều lần trong ngày) Mặt khác, việc nghiên cứu các thơng số về sinh khả dụng, dược động học… của các dược phẩm trên cũng chưa được thực hiện một cách đầy đủ, dẫn đến việc hạn chế khả năng cung cấp thơng tin đến bác sĩ điều trị Do đó, việc sử dụng thuốc được sản xuất trong nước vẫn chưa đáp ứng... dạng bào chế quy ước mà vẫn cho tác dụng tương tự Nhìn chung, các tiểu phân nano hướng đến ba thử thách lớn nhất trong nghiên cứu phát triển các dạng thuốc cải tiến [8], [77]: 17 − Cải thiện sự hấp thu của các phân tử có hoạt tính − Kiểm sốt sự phóng thích hoạt chất − Phân phối thuốc đến các đích sinh học: tại mơ bệnh, tế bào bệnh hoặc bào quan bên trong tế bào bệnh Chế phẩm Giloba® (Mega product) chứa. .. ngày và nhỏ hơn 180 ngày thì lấy kết quả tuổi thọ nhỏ nhất để tính + Nếu khoảng thời gian C 0 kể từ ngày xuất xưởng đến hơn bắt đầu thực nghiệm lớn hơn 30 ngày và lơ thuốc được bảo quản ở điều kiện nhiệt độ 300C thì lúc này tuổi thọ của thuốc được tính: C = K Ctn + C0 (BT 1-5) 23 1.5 Nghiên cứu sinh khả dụng 1.5.1 Khái niệm sinh khả dụng Sinh khả dụng (Bioavailability) là đặc tính biểu thị tốc độ và