ĐẶT VẤN ĐỀ Theo số liệu mới nhất của Hiệp hội đái tháo đường Mỹ năm 2014, bệnh võng mạc đái tháo đường là nguyên nhân gây mù đứng đầu ở người l ớn từ 20 đến 74 tuổi [18]. Tỷ lệ người mắc bệnh đái tháo đường trên thế giới cũng đang tăng trên toàn thế giới đồng nghĩa với việc bệnh võng mạc đái tháo đường sẽ vẫn tiếp tục là nguyên nhân gây giảm thị lực và mù lòa quan trọng trong những năm tới. Trong đó, phù hoàng điểm đái tháo đường là nguyên nhân gây giảm thị lực chủ yếu ở bệnh nhân bị võng mạc đái tháo đường [50]. Khi phù đã lan vào trung tâm hoàng điểm thì nguy cơ mất thị lực còn tăng cao hơn nữa. Nguy cơ mất thị lực trầm trọng (mất 3 hàng thị lực trở lên) sau 3 năm lên tới 33% theo nghiên cứu ETDRS [132]. Điều trị tiêu chuẩn cho phù hoàng điểm đái tháo đường trong suốt 5 thập kỷ vừa qua là laser quang đông. Tuy nhiên, hiệu quả điều trị của phương pháp này tương đối thấp, nó chỉ làm giảm nguy cơ mất thị lực trung bình và trầm trọng khoảng 50% [132]. Ngoài ra, laser quang đông có hiệu quả rất kém nếu phù hoàng điểm lan tỏa với tỷ lệ tăng thị lực chỉ là 14,5% [96]. Nghiên cứu của DRCR.NET cũng cho biết tỷ lệ tăng thị lực ≥ 5 chữ lần lượt là 51%, 47%, và 62% ở các thời điểm 1, 2 và 3 năm [29]. Bệnh võng mạc đái tháo đường đã được quan tâm nghiên cứu khá nhiều trong nước. Tuy nhiên đa số các nghiên cứu tập trung vào việc mô tả các đặc điểm lâm sàng [6], biến chứng, tầm soát, tương quan giữa các xét nghiệm cận lâm sàng [1]. Các nghiên cứu về điều trị bệnh còn rất hạn chế, trong đó tác giả Võ Thị Hoàng Lan [3] có đề cập đến hiệu quả của laser quang đông toàn võng mạc (PRP) trong điều trị bệnh lý võng mạc đái tháo đường tăng sinh. Tác giả Hoàng Thị Phúc và Nguyễn Hữu Quốc Nguyên [5] cũng đã đánh giá hiệu quả laser quang đông trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường trên 65 mắt với 81,5% mắt tăng hoặc giữ được thị lực. Phương pháp tiêm anti-VEGF vào dịch kính gần đây đã được chứng minh là có hiệu quả ngắn hạn tốt bởi nhiều thử nghiệm lâm sàng [11], [89], [91]. Ở Việt Nam, Bevacizumab l à l oại thuốc ant i -VEGF được sử dụng phổ biến nhất hiện nay ở các bệnh viện chuyên khoa mắt đầu ngành như Bệnh viện Mắt Trung Ương, Bệnh viện Mắt Đà Nẵng, Bệnh viện Mắt TP. Hồ Chí Minh. Ngoài ra, Bevacizumab còn được sử dụng cho trẻ sơ sinh thiếu tháng bị bệnh võng mạc trẻ đẻ non rất hiệu quả. Trong y văn thế giới gần đây, Bevacizumab cũng đã được chứng minh có hiệu quả không kém Ranibizumab là thuốc anti-VEGF tiêu chuẩn trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường về kết quả thị lực [87]. Một số thử nghiệm lâm sàng sử dụng Bevacizumab trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường đều cho kết quả thị lực đáng khích lệ [9], [43], [50], [111]. Hiện nay, đa số các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên thế giới đều sử dụng phác đồ tiêm thuốc cố định (fixed dosing) mà không phải là khi cần thiết PRN. Tuy nhiên, ngay cả ở những nước đã phát triển việc điều trị cho bệnh nhân theo phác đồ tiêm thuốc cố định là không thể thực hiện được trong thực hành lâm sàng hàng ngày do đòi hỏi sự hợp tác tuyệt đối của bệnh nhân, gánh nặng về nhân lực đối với nhân viên y tế và chi phí quá cao. Mặt khác, điều trị theo phác đồ PRN theo dõi mỗi tháng cho kết quả không khác biệt so với nhóm tiêm thuốc cố định [23]. Trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam, dựa trên những kết quả vượt trội của anti-VEGF so với laser quang đông trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường theo y văn thế giới, đa số các bác sỹ dịch kính – võng mạc sử dụng phác đồ Bevacizumab PRN thay thế dần điều trị laser quang đông. Tuy nhiên, dữ liệu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên để hỗ trợ cho phác đồ Bevacizumab PRN tại Việt Nam còn chưa được công bố. Như vậy, việc nghiên cứu hiệu quả điều trị của tiêm dịch kính Bevacizumab PRN vốn đang được coi là một phương pháp điều trị mới hiện nay so sánh với laser quang đông vốn là điều trị tiêu chuẩn vàng trong phù hoàng điểm đái tháo đường là vô cùng cần thiết , thậm chí là một yêu cầu cấp bách, góp phần vào việc xây dựng phác đồ điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường theo y học chứng cứ hiện đại. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. So sánh hiệu quả điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường giữa tiêm vào buồng dịch kính Bevacizumab khi cần thiết và Laser quang đông 2. Đánh giá những biến cố tại chỗ và toàn thân xảy ra trong quá trình điều trị với tiêm vào buồng dịch kính Bevacizumab.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN NHƯ QUÂN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG TIÊM BEVACIZUMAB VÀO BUỒNG DỊCH KÍNH TRONG ĐIỀU TRỊ PHÙ HỒNG ĐIỂM ĐÁI THÁO ĐƯỜNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP Hồ Chí Minh – 2019 MỤC LỤC Trang phụ bìa i Lời cam đoan ii Mục lục iii Danh mục chữ viết tắt .v Danh mục thuật ngữ Anh Việt vi Danh mục bảng vii Danh mục hình sơ đồ viii Danh mục biểu đồ ix ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Lược sử 1.2 Khái niệm phân loại phù hoàng điểm đái tháo đường 1.3 Cơ chế bệnh sinh phù hoàng điểm đái tháo đường 13 1.4 Vai trò VEGF phù hoàng điểm đái tháo đường 18 1.5 Bevacizumab điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường 24 1.6 Tình hình nghiên cứu nước 33 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1 Đối tượng nghiên cứu 36 2.2 Phương pháp nghiên cứu 39 2.3 Phương tiện nghiên cứu 51 2.4 Thu thập số liệu 53 2.5 Xử lý số liệu 58 2.6 Đạo đức nghiên cứu 59 Chương 3: KẾT QUẢ 60 3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 60 3.2 Đánh giá mức độ thành công điều trị 67 3.3 Phân tích theo phân nhóm HbA1c 70 3.4 Đánh giá cải thiện chức 73 3.5 Đánh giá cải thiện cấu trúc 82 3.6 Tương quan thị lực độ dầy võng mạc trung tâm 88 3.7 Tương quan thay đổi thị lực thay đổi CRT 92 3.8 Biến cố bất lợi 94 Chương 4: BÀN LUẬN 96 4.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 96 4.2 Đánh giá mức độ thành công điều trị 98 4.3 Kết theo phân nhóm HbA1c 100 4.4 Đánh giá cải thiện chức 100 4.5 Đánh giá cải thiện cấu trúc 108 4.6 Tương quan thị lực độ dầy võng mạc trung tâm 110 4.7 Tương quan thay đổi thị lực thay đổi CRT 112 4.8 Biến cố bất lợi 113 4.9 Các hạn chế nghiên cứu 118 4.10 Ứng dụng kết nghiên cứu vào lâm sàng 118 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 127 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AGE Advanced glycation end products BCVA Best Corrected Visual Acuity BMI Body Mass Index BVMĐTĐ Bệnh võng mạc đái tháo đường BVMĐTĐKTS Bệnh võng mạc đái tháo đường không tăng sinh BVMĐTĐTS Bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh CATT Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials CRT Central Retinal Thickness DCCT Diabetes Control and Complications Trial DRCR.net Diabetic Retinopathy Clinical Research Network ETDRS Early Treatment Diabetic Retinopathy Study IVAN A randomised controlled trial to assess the clinical effectiveness and cost-effectiveness of alternative treatments to Inhibit VEGF in Age-related choroidal Neovascularisation OCT Optical Coherence Tomography PRN Pro Re Nata VEGF Vascular Endothelial Growth Factor WESDR Wisconsin Epidemiologic Retinopathy Study of Diabetic DANH MỤC CÁC THUẬT NGỮ ANH VIỆT Advanced glycation end products Các sản phẩm glycat cuối A randomised controlled trial to assess the clinical effectiveness and cost-effectiveness of alternative treatments to Inhibit VEGF in Age-related choroidal Neovascularisation Thử nghiệm lâm sàng có đối chứng đánh giá hiệu tính kinh tế điều trị thay ức chế VEGF thối hóa hồng điểm tuổi già có tân mạch hắc mạc Best Corrected Visual Acuity Thị lực chỉnh kính tốt Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials Thử nghiệm so sánh điều trị thoái hóa hồng điểm tuổi già Body Mass Index Chỉ số khối thể Central Retinal Thickness Độ dày võng mạc trung tâm Optical Coherence Tomography Chụp cắt lớp cố kết quang học võng mạc Diabetic Retinopathy Clinical Research Network Mạng lưới thử nghiệm lâm sàng bệnh võng mạc đái tháo đường Diabetes control and complications trial Thử nghiệm lâm sàng kiểm soát đường huyết biến chứng Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Nghiên cứu điều trị sớm bệnh võng mạc đái tháo đường Pro re nata Khi cần thiết Vascular Endothelial Growth Factor Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy Nghiên cứu dịch tễ học bệnh võng mạc đái tháo đường Wisconsin DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Tần suất biến cố ngoại ý Bevacizumab dựa 7113 lần tiêm cho 5228 bệnh nhân 32 Bảng 2.1 Bảng liệt kê đánh giá qui trình thực lần khám nghiên cứu 49 Bảng 2.2 Độ trầm trọng bệnh võng mạc đái tháo đường 54 Bảng 3.1 Các biến số bệnh nhân 60 Bảng 3.2 Tương quan HbA1c độ trầm trọng bệnh võng mạc đái tháo đường 62 Bảng 3.3 Các biến số lâm sàng mắt .65 Bảng 3.4 Tần suất điều trị 12 tháng theo dõi .67 Bảng 3.5 Các thơng số mơ hình hồi qui logistic .70 Bảng 3.6 Thị lực trung bình nhóm Bevacizumab theo thời gian 73 Bảng 3.7 Tỷ lệ điều trị thành cơng nhóm Bevacizumab sau 12 tháng .75 Bảng 3.8 Thị lực trung bình nhóm Laser theo thời gian .75 Bảng 3.9 Tỷ lệ điều trị thành cơng nhóm Laser sau 12 tháng 77 Bảng 3.10: Tỷ lệ mắt thay đổi thị lực so với ban đầu hai nhóm sau 12 tháng 80 Bảng 3.11 CRT trung bình nhóm Bevacizumab theo thời gian 82 Bảng 3.12 Tỷ lệ điều trị thành công cấu trúc Bevacizumab 12 tháng 84 Bảng 3.13 CRT trung bình nhóm Laser theo thời gian .84 Bảng 3.14 Tỷ lệ điều trị thành công cấu trúc nhóm Laser 12 tháng 86 Bảng 3.15 Biến cố bất lợi nghiêm trọng chỗ 95 Bảng 3.16 Biến cố bất lợi nghiêm trọng toàn thân .95 Bảng 4.1 So sánh nghiên cứu Bevazicumab 108 Bảng 4.2 So sánh biến cố mắt loại thuốc anti-VEGF 117 Bảng 4.3 So sánh biến cố toàn thân loại anti-VEGF 117 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1 Mức tăng thị lực theo thời gian nhóm 30 Biểu đồ 3.1 HbA1C bệnh nhân theo thời gian 61 Biểu đồ 3.2 Huyết áp tâm thu/ tâm trương bệnh nhân 62 Biểu đồ 3.3 Chuẩn hóa báo cáo thử nghiệm lâm sàng có sửa đổi 64 Biểu đồ 3.4: Phân bố khoảng thị lực độ dày võng mạc trung tâm so với ban đầu 66 Biểu đồ 3.5 Biểu diễn Kaplan Meier điều trị thành công hai nhóm 68 Biểu đồ 3.8: Thay đổi thị lực so với ban đầu sai số chuẩn theo thời gian Nhóm HbA1c ≤ Nhóm HbA1c > 71 Biểu đồ 3.9: Thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban đầu sai số chuẩn theo thời gian Nhóm HbA1c ≤ Nhóm HbA1c > 72 Biểu đồ 3.10: Biểu đồ hộp thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban đầu thời điểm 12 tháng Nhóm HbA1c ≤ Nhóm HbA1c > 72 Biểu đồ 3.11 Thị lực nhóm Bevacizumab theo thời gian 73 Biểu đồ 3.12 Biểu đồ phân tán thị lực trước sau điều trị 12 tháng nhóm Bevacizumab 74 Biểu đồ 3.13 Thị lực nhóm Laser theo thời gian 76 Biểu đồ 3.14: Biểu đồ phân tán thị lực trước sau điều trị 12 tháng nhóm Laser 77 Biểu đồ 3.15: Biểu đồ hộp thị lực theo thời gian nhóm điều trị 79 Biểu đồ 3.16: Biểu đồ hộp thay đổi thị lực theo thời gian nhóm điều trị 80 Biểu đồ 3.17 Tỷ lệ % tăng thị lực ≥15 chữ 81 Biểu đồ 3.18 Tỷ lệ % tăng thị lực ≥ 10 chữ 81 Biểu đồ 3.19 Tỷ lệ % tăng thị lực ≥ chữ 81 Biểu đồ 3.20 Độ dầy võng mạc trung tâm nhóm Bevacizumab 83 Biểu đồ 3.21 Biểu đồ phân tán độ dầy võng mạc trung tâm trước sau điều trị 12 tháng nhóm Bevacizumab 84 Biểu đồ 3.22 Độ dầy võng mạc trung tâm nhóm Laser theo thời gian 85 Biểu đồ 3.23 Biểu đồ phân tán độ dầy võng mạc trung tâm trước sau điều trị 12 tháng nhóm Laser 86 Biểu đồ 3.24: Biểu đồ hộp độ dầy võng mạc trung tâm theo thời gian nhóm điều trị 87 Biểu đồ 3.25: Mức giảm độ dầy võng mạc trung tâm trung bình so với ban đầu theo thời gian nhóm điều trị 88 Biểu đồ 3.26: Phân bố thị lực độ dầy võng mạc trung tâm theo khoảng 89 Biểu đồ 3.27 Tương quan thị lực độ dầy võng mạc trung tâm trước điều trị 89 Biểu đồ 3.28 Dự đốn mơ hình hồi qui tuyến tính đa biến cho tất phân nhóm 90 Biểu đồ 3.29 Biểu đồ tương quan thị lực độ dầy võng mạc trung tâm vào thời điểm 12 tháng 91 Biểu đồ 3.30 Tương quan thay đổi thị lực thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban đầu nhóm Bevacizumab thời điểm tháng 92 Biểu đồ 3.31 Tương quan thay đổi thị lực thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban đầu nhóm Bevacizumab thời điểm 12 tháng 93 Biểu đồ 3.32 Tương quan thay đổi thị lực thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban đầu nhóm Laser thời điểm tháng 94 Biểu đồ 4.1: Biểu đố số lượng mũi tiêm anti-VEGF hàng tháng năm từ 2014 đến 2017 Bệnh viện Mắt TP Hồ Chí Minh 119 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Cơ chế tăng sản xuất superoxide ty thể kích hoạt lộ trình sinh hóa gây bệnh võng mạc đái tháo đường 15 Sơ đồ 1.2 Cơ chế tăng VEGF phù hoàng điểm đái tháo đường 20 Sơ đồ 2.1 Qui trình nghiên cứu 42 Sơ đồ 2.2: Phác đồ điều trị hai nhóm nghiên cứu 44 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Phù hồng điểm có ý nghĩa lâm sàng đái tháo đường với xuất tiết cứng, xuất huyết võng mạc vi phình mạch Hình 1.2 Phù hồng điểm có ý nghĩa lâm sàng 10 Hình 1.3 Phù hoàng điểm khu trú, trung gian lan tỏa 11 Hình 1.4 Phân loại phù hồng điểm đái thái đường theo hình thái chụp cắt lớp cố kết quang học (OCT) 13 Hình 1.5 Hiện tượng dầy màng đáy kính hiển vi điện tử 16 Hình 2.1 Máy laser Argon Zeiss Visulas 532s 52 Hình 2.2 Thuốc Bevacizumab .52 Hình 2.3 Bảng thị lực số ETDRS 55 Hình 4.1 Tiến triển teo võng mạc thiếu máu hoàng điểm 102 Hình 4.2 Đáp ứng ngoạn mục với thuốc Bevacizumab 103 Hình 4.3 Trường hợp diễn tiến xấu tượng xuất tiết cứng chuyển dịch vào trung tâm hoàng điểm 106 90 Nguyen QD, Shah SM, Hafiz G, Quinlan E, Sung J, Chu K, Cedarbaum JM, Campochiaro PA, CLEAR-AMD Study Group (2006) "A phase I trial of an IV-administered vascular endothelial growth factor trap for treatment in patients with choroidal neovascularization due to agerelated macular degeneration", Ophthalmology 113(9), pp.1522.e11522.e14 91 Nguyen QD, Shah SM, Khwaja AA, Channa R, Hatef E, Do DV, Boyer D, Heier JS, Abraham P, Thach AB (2010) "Two-Year Outcomes of the Ranibizumab for Edema of the mAcula in Diabetes (READ-2) Study", Ophthalmology 117(11), pp.2146–2151 92 Ni Z, Hui P (2009) "Emerging pharmacologic therapies for wet agerelated macular degeneration", Ophthalmol J Int 223(6), pp.401–410 93 Nicholson BP, Schachat AP (2010) "A review of clinical trials of antiVEGF agents for diabetic retinopathy", Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 248(7), pp.915–930 94 Nizawa T, Arai M, Takatsuna Y, Oshitari T, Sato E, Yamamoto S (2013) "Comparison of visual acuity and central macular thickness after vitrectomy for diffuse diabetic macular edema with or without preoperative treatments", Nippon Ganka Gakkai Zasshi 117(10), pp.785–792 95 O’Doherty M, Dooley I, Hickey-Dwyer M (2008) "Interventions for diabetic macular oedema: a systematic review of the literature", Br J Ophthalmol 92(12), pp.1581–1590 96 Olk RJ (1986) "Modified grid argon (blue-green) laser photocoagulation for diffuse diabetic macular edema", Ophthalmology 93(7), pp.938–950 97 Ozaki H, Seo MS, Ozaki K, Yamada H, Yamada E, Okamoto N, Hofmann F, Wood JM, Campochiaro PA (2000) "Blockade of vascular endothelial cell growth factor receptor signaling is sufficient to completely prevent retinal neovascularization", Am J Pathol 156(2), pp.697–707 98 Panozzo G, Parolini B, Gusson E, Mercanti A, Pinackatt S, Bertoldo G, Pignatto S (2004) "Diabetic macular edema: an OCT-based classification", Semin Ophthalmol 19(1–2), pp.13–20 99 Pareja-Ríos A, Serrano-García MA, Marrero-Saavedra MD, et al (2009) "Guidelines of clinical practice of the SERV (Spanish Retina and Vitreous Society): management of ocular complications of diabetes Diabetic retinopathy and macular oedema", Arch Soc Esp Oftalmol 84(9), pp.429–450 100 Qaum T, Xu Q, Joussen AM, et al (2001) "VEGF-initiated bloodretinal barrier breakdown in early diabetes", Invest Ophthalmol Vis Sci 42(10), pp.2408–2413 101 Roberts WG, Palade GE (1995) "Increased microvascular permeability and endothelial fenestration induced by vascular endothelial growth factor", J Cell Sci 108 (6), pp.2369–2379 102 Robinson GS, Pierce EA, Rook SL, Foley E, Webb R, Smith LE (1996) "Oligodeoxynucleotides inhibit retinal neovascularization in a murine model of proliferative retinopathy", Proc Natl Acad Sci USA 93(10), pp.4851–4856 103 Roider J (1999) "Laser treatment of retinal diseases by subthreshold laser effects", Semin Ophthalmol 14(1), pp.19–26 104 Salam A, DaCosta J, Sivaprasad S (2009) "Anti-vascular endothelial growth factor agents for diabetic maculopathy", Br J Ophthalmol 94(7):821–826 105 Schlichtenbrede FC, Mittmann W, Rensch F, Vom Hagen F, Jonas JB, Euler T (2009) "Toxicity assessment of intravitreal triamcinolone and bevacizumab in a retinal explant mouse model using two-photon microscopy", Invest Ophthalmol Vis Sci 50(12), pp.5880–5887 106 Shimura M, Yasuda K, Yasuda M, Nakazawa T (2013) "Visual outcome after intravitreal bevacizumab depends on the optical coherence tomographic patterns of patients with diffuse diabetic macular edema", Retina Phila Pa 33(4), pp.740–747 107 Shrestha A, Maharjan N, Thapa R, Poudyal G (2012) "Optical coherence tomographic assessment of macular thickness and morphological patterns in diabetic macular edema: Prognosis after modified grid photocoagulation", Nepal J Ophthalmol 4(1), pp.128– 133 108 Sigler EJ, Randolph JC, Calzada JI, Charles S (2013) "Comparison of observation, intravitreal bevacizumab, or pars plana vitrectomy for non-proliferative type idiopathic macular telangiectasia", Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 251(4), pp.1097–1101 109 Sivaprasad S, Elagouz M, McHugh D, Shona O, Dorin G (2010) "Micropulsed diode laser therapy: evolution and clinical applications", Surv Ophthalmol 55(6), pp.516–530 110 Sobaci G, Ozge G, Erdurman C, Durukan HA, Bayraktar ZM (2012) "Comparison of grid laser, intravitreal triamcinolone, and intravitreal bevacizumab in the treatment of diffuse diabetic macular edema", Ophthalmol J Int Ophtalmol 227(2), pp.95–99 111 Soheilian M, Garfami KH, Ramezani A, Yaseri M, Peyman GA (2012) "Two-year results of a randomized trial of intravitreal bevacizumab alone or combined with triamcinolone versus laser in diabetic macular edema”, Retina Phila Pa 32(2), pp.314–321 112 Soheilian M, Ramezani A, Obudi A, et al (2009) "Randomized Trial of Intravitreal Bevacizumab Alone or Combined with Triamcinolone versus Macular Photocoagulation in Diabetic Macular Edema", Ophthalmology 116(6), pp.1142–1150 113 Song JH, Lee JJ, Lee SJ (2011) "Comparison of the Short-Term Effects of Intravitreal Triamcinolone Acetonide and Bevacizumab Injection for Diabetic Macular Edema", Korean J Ophthalmol 25(3), pp.156 114 Steele C, Steel D, Waine C (2008) "Diabetes and the eye" Elsevier/Butterworth Heinemann, Edinburgh; New York 115 Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al (2014) "ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines", J Am Coll Cardiol 63(25), pp.2889–2934 116 Takamura Y, Kubo E, Akagi Y (2009) "Analysis of the Effect of Intravitreal Bevacizumab Injection on Diabetic Macular Edema after Cataract Surgery", Ophthalmology 116(6), pp.1151–1157 117 Tolentino MJ, McLeod DS, Taomoto M, Otsuji T, Adamis AP, Lutty GA (2002) "Pathologic features of vascular endothelial growth factorinduced retinopathy in the nonhuman primate", Am J Ophthalmol 133(3), pp.373–385 118 Tonello M, Costa RA, Almeida FPP, Barbosa JC, Scott IU, Jorge R (2008) "Panretinal photocoagulation versus PRP plus intravitreal bevacizumab for high-risk proliferative diabetic retinopathy (IBeHi study)", Acta Ophthalmol 86(4), pp.385–389 119 VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization (V.I.S.I.O.N.) Clinical Trial Group, Chakravarthy U, Adamis AP, Cunningham ET Jr, Goldbaum M, Guyer DR, Katz B, Patel M (2006) "Year efficacy results of randomized controlled clinical trials of pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration", Ophthalmology 113(9), pp.1508-1522 120 Velez-Montoya R, Fromow-Guerra J, Burgos O, Landers MB, Morales-Caton V, Quiroz-Mercado H (2009) "The effect of unilateral intravitreal bevacizumab (avastin), in the treatment of diffuse bilateral diabetic macular edema: a pilot study", Retina 29(1), pp.20–26 121 Vinores SA, Van Niel E, Swerdloff JL, Campochiaro PA (1993) "Electron microscopic immunocytochemical evidence for the mechanism of blood-retinal barrier breakdown in galactosemic rats and its association with aldose reductase expression and inhibition", Exp Eye Res 57(6), pp.723–735 122 Vujosevic S (2006) "Diabetic Macular Edema: Correlation between Microperimetry and Optical Coherence Tomography Findings", Invest Ophthalmol Vis Sci 47(7), pp.3044–3051 123 Wang J, Chen S, Jiang F, You C, Mao C, Yu J, Han J, Zhang Z, Yan H (2014) "Vitreous and Plasma VEGF Levels as Predictive Factors in the Progression of Proliferative Diabetic Retinopathy after Vitrectomy", PLoS ONE 9(10), pp.110-131 124 Whisenant J, Bergsland E (2005) "Anti-angiogenic strategies in gastrointestinal malignancies", Curr Treat Options Oncol 6(5), pp.411–421 125 Wood JM, Bold G, Buchdunger E, et al (2000) "PTK787/ZK 222584, a novel and potent inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases, impairs vascular endothelial growth factorinduced responses and tumor growth after oral administration", Cancer Res 60(8), pp.2178–2189 126 Writing Committee for the Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Fong DS, Strauber SF, et al (2007) "Comparison of the modified Early Treatment Diabetic Retinopathy Study and mild macular grid laser photocoagulation strategies for diabetic macular edema", Arch Ophthalmol 125(4), pp.469–480 127 Wu L, Evans T, Arevalo JF (2013) "Idiopathic macular telangiectasia type (idiopathic juxtafoveolar retinal telangiectasis type 2A, Mac Tel 2)", Surv Ophthalmol 58(6), pp.536–559 128 Wu L, Martínez-Castellanos MA, Quiroz-Mercado H, Arevalo JF, Berrocal MH, Farah ME, Maia M, Roca JA, Rodriguez FJ, Pan American Collaborative Retina Group (PACORES) (2008) "Twelvemonth safety of intravitreal injections of bevacizumab (Avastin): results of the Pan-American Collaborative Retina Study Group (PACORES)", Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 246(1), pp.81–87 129 Yadav NK, Jayadev C, Rajendran A, Nagpal M (2014) "Recent developments in retinal lasers and delivery systems", Indian J Ophthalmol 62(1), pp.50–54 130 Yeh S, Kim SJ, Ho AC, Schoenberger SD, Bakri SJ, Ehlers JP, Thorne JE (2015) "Therapies for macular edema associated with central retinal vein occlusion: a report by the American Academy of Ophthalmology", Ophthalmology 122(4), pp.769–778 131 Yerneni KK, Bai W, Khan BV, Medford RM, Natarajan R (1999) "Hyperglycemia-induced activation of nuclear transcription factor kappaB in vascular smooth muscle cells", Diabetes 48(4), pp.855–864 132 W Jampol, Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group (1985) "Photocoagulation for diabetic macular edema Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1", Arch Ophthalmol 103(12), pp.1796–1806 133 W Jampol Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group (1991) "Early photocoagulation for diabetic retinopathy ETDRS report number 9", Ophthalmology 98(5 Suppl), pp.766–785 PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU GIẤY ĐỒNG THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU Tôi tên là: _ Ngày sinh: _Giới: _ Hiện cư trú tại: _ Tên nghiên cứu: NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG TIÊM BEVACIZUMAB ĐIỀU TRỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Nghiên cứu viên: Địa liên lạc: Điện thoại liên lạc : Chú ý dành cho bệnh nhân: Quý vị bác sỹ tư vấn tình trạng bệnh phương án điều trị bao gồm lợi ích việc điều trị rủi ro liên quan xảy Việc cung cấp thông tin khơng nhằm mục đích khiến q vị hoang mang cảnh báo Đây đơn nỗ lực nhằm cung cấp thông tin cho quý vị để lần khẳng định định tham gia vào nghiên cứu Thông tin nghiên cứu: Đây nghiên cứu so sánh hiệu điều trị tiêm Bevacizumab nội nhãn Laser quang đông điều trị phù hồng điểm đái tháo đường Laser quang đơng vốn coi điều trị tiêu chuẩn vàng cho phù hoàng điểm đái tháo đường từ năm 1980 Khoảng 10 năm trở lại đây, phương pháp điều trị với antiVEGF có Bevacizumab ngày minh chứng có hiệu tốt Laser quang đơng việc phục hồi thị lực cho bệnh nhân Tuy nhiên, nhược điểm phác đồ điều trị nghiên cứu lớn giới phải tiêm thường xuyên cho bệnh nhân vào tháng với thời gian thay đổi từ đến năm Việc gây gánh nặng lớn điều trị cho bác sỹ bệnh nhân Hiện nay, giới có xu hướng điều trị tiêm anti-VEGF nội nhãn theo nhu cầu với mục đích giảm số lần điều trị cho bệnh nhân Tuy nhiên việc điều trị giảm số lần tiêm chưa minh chứng tốt so với điều trị Laser quang đông tiêu chuẩn Việt Nam Như mục đích nghiên cứu tìm hiểu xem việc giảm số lần điều trị tiêm Bevacizumab có lợi ích cho bệnh nhân hay khơng Khi tham gia nghiên cứu này, Quý vị đóng góp nhiều vào việc giúp đỡ nhiều bệnh nhân bị phù hoàng điểm đái tháo đường Quý vị tương lai, giúp cho họ có phác đồ điều trị phù hợp nhất, đạt hiệu cao thuận tiện Xác nhận bệnh nhân Tôi Bác sỹ: thăm khám giải thích rõ bệnh cảnh liệu pháp điều trị phù hợp cho cá nhân tơi, có giải pháp tiêm vào buồng dịch kính với Bevacizumab hay Laser quang đơng Tơi biết rằng: Bác sĩ trao đổi rõ ràng đầy đủ thơng tin tình trạng bệnh tơi cách điều trị để tơi tự định chấp nhận không chấp nhận việc tham gia nghiên cứu Quyết định tham gia điều trị tơi hồn tồn tự nguyện, khơng có ép buộc từ yếu tố Tôi hiểu rõ nguy phản ứng phụ xảy liên quan đến liệu pháp điều trị Việc cung cấp thơng tin khơng có nghĩa làm lo sợ, mà đơn giản cung cấp cho đầy đủ thông tin liệu pháp điều trị để tơi có định cuối Tất thắc mắc câu hỏi liên quan đến việc tiêm Bevacizumab laser quang đông Bác sỹ phụ trách nhân viên y tế giải thích rõ ràng đầy đủ Bác sỹ trực tiếp điều trị cho tơi có đủ trình độ chun mơn kinh nghiệm xử trí lĩnh vực Một số vấn đề thường gặp sau tiêm như: nhìn mờ thống qua, biến chứng gặp sau tiêm, bao gồm viêm nội nhãn, tăng nhãn áp Sau tiêm, có triệu chứng mắt bị đỏ, nhạy cảm với ánh sáng, đau mắt thay đổi thị lực tơi thơng báo đến bác sỹ điều trị để có hướng xử trí thích hợp Trong y học, kết điều trị khơng thể dự đốn xác tuyệt đối, tơi hiểu khơng có cam kết kết điều trị cho bệnh cảnh tơi Việc tham gia nghiên cứu hồn tồn tự nguyện, khơng bị ép buộc có quyền tự ý rút khỏi nghiên cứu thời điểm mà không bị phân biệt đối xử Tôi xác nhận đọc hiểu rõ tất nội dung đồng thuận trên, đồng thuận thay thông tin biết trước dù hình thức miệng hay văn Chữ ký bệnh nhân: _ Họ tên bệnh nhân: Ngày: Chữ ký Bác sỹ: _ Họ tên bác sỹ: Ngày: VUI LÒNG DÀNH THỜI GIAN ĐỌC BẢN ĐỒNG THUẬN NÀY CẨN THẬN ĐỂ ĐẢM BẢO TẤT CẢ CÁC THƠNG TIN ĐƯỢC HIỂU RÕ VÀ CHÍNH XÁC DANH SÁCH BỆNH NHÂN STT MÃ TÊN BN NS ĐỊA CHỈ 16007865 LÂM VĨ Q 1972 TP Hồ Chí Minh 16090325s NGUYỄN THỊ HUỲNH U 1973 TP Hồ Chí Minh 16909001 BÙI THỊ NI C 1968 Tây Ninh 1699495 TRẦN ĐẮC L 1965 TP Hồ Chí Minh 1656917 NGUYỄN B 1953 Ninh Thuận 16121826 PHẠM QUANG H 1962 TP Hồ Chí Minh 16214857 PHẠM CÔNG H 1947 Đồng Nai 16536800 MAI THỊ L 1952 Trà Vinh 16023362 NGUYỄN THỊ T 1958 TP Hồ Chí Minh 10 16251936 NGUYỄN THỊ T 1948 TP Hồ Chí Minh 11 16255429 ĐẶNG THỊ T 1954 Đắc Lắc 12 11024525 TỪ L 1939 TP Hồ Chí Minh 13 907951834 LƯU HUỆ T 1952 TP Hồ Chí Minh 14 909255094 BỒ THỊ KIM D 1978 Đồng Nai 15 913272638 TRẦN XUÂN B 1956 TP Vinh 16 906415801 NGUYỄN XUÂN H 1979 Kom Tum 17 903593348 PHAN THỊ T 1953 TP Hồ Chí Minh 18 908505665 LÂM HỮU T 1956 TP Hồ Chí Minh 19 937788841 PHẠM THỊ L 1968 TP Hồ Chí Minh 20 904535346 NGUYỄN THỊ C 1964 TP Rạch Giá 21 933830378 NGUYỄN T HỒNG H 1962 TP Hồ Chí Minh 22 975113015 NGUYỄN THỊ T 1953 TP Cần Thơ 23 983847096 VĂN HỮU V 1957 Lâm Đồng 24 902647585 LÊ VĂN T 1955 Long An 25 902768066 PHẠM THỊ B 1966 TP Hồ Chí Minh 26 1399292 1969 Khánh Hòa NGUYỄN THỊ XUÂN Q 27 16246095 NGUYỄN THỊ N 1961 Sóc Trăng 28 16251936 NGUYỄN THỊ TH 1948 TP Hồ Chí Minh 29 16374883 ĐỖ THỊ L 1966 TP Hồ Chí Minh 30 15758789 VÕ THỊ L 1963 An Giang 31 16181515 TRẦN THỊ BÍCH K 1990 Đắc Lắc 32 8546459 VŨ THỊ MINH T 1960 Đồng Nai 33 16147132 HUỲNH THIÊN T 1950 TP Hồ Chí Minh 34 16162395 NGUYỄN THỊ NGỌC Q 1991 Bến Tre 35 11122040 NGUYỄN NGỌC Q 1956 Khánh Hòa 36 16850978 TRẦN M 1961 TP Hồ Chí Minh 37 15548146 TRẦN VĂN H 1936 Đồng Nai 38 11047842 VÕ QUANG M 1955 Bình Thuận 39 16714321 MAI THỊ Đ 1942 TP Hồ Chí Minh 40 16186939 TRẦN THỊ N 1944 TP Hồ Chí Minh 41 16233896 LÂM QUANG K 1983 TP Hồ Chí Minh 42 16090059 NGUYỄN THỊ LG 1952 Bình Dương 43 14024434 LÊ THÀNH P 1982 TP Hồ Chí Minh 44 15264989 TRẦN VĂN Đ 1933 Trà Vinh 45 14127636 LÊ THỊ M 1969 Kiên Giang 46 16162395 NGUYỄN T NGỌC Q 1991 Bến Tre 47 16211545 KHƯƠNG MINH K 1955 Cà Mau 48 16062926 LÊ THỊ P 1957 TP Hồ Chí Minh 49 14782284 CAO THỊ T 1983 TP Hồ Chí Minh 50 16031265 TRẦN THANH D 1951 Bình Dương 51 16874673 TRẦN VĂN D 1943 Trà Vinh 52 13222234 NGUYỄN VĂN T 1964 Đồng Nai 53 13099360 NGUYỄN THỊ Y 1947 Đồng Nai 54 13097151 NGUYỄN VĂN N 1955 TP Hồ Chí Minh 55 13999360 LÊ ĐỨC T 1963 TP Hồ Chí Minh 56 12986164 TRẦN THỊ THU H 1964 Bình Dương 57 13535873 ĐỖ QUYẾT C 1955 Bình Dương 58 13999877 TRẦN ĐỨC T 1961 Bình Dương 59 13999135 NGUYỄN Đ T 1959 Đồng Nai 60 13113511 PHẠM THỊ B 1940 Bình Dương 61 13999950 THÁI NGỌC V 1968 Bình Dương 62 13099353 TRẦN KIM L 1963 Bình Dương 63 13097028 HUỲNH THỊ T 1954 Bình Dương 64 13999216 PHAN THỊ L 1963 Bình Dương 65 13789999 NGUYỄN THỊ Đ 1946 Bình Dương 66 13097692 NGUYỄN THỊ Y 1964 Đồng Tháp 67 13165090 PHAN THỊ D 1962 Bình Dương 68 13999582 VŨ THỊ H 1961 Đồng Tháp 69 11463089 PHẠM THỊ X 1952 Đồng Tháp 70 13999666 HUỲNH VĂN C 1973 TP Hồ Chí Minh 71 12986407 NG T T 1946 TP Hồ Chí Minh 72 13173909 VŨ HỮU O 1964 TP Hồ Chí Minh 73 13205226 NGUYỄN THỊ T 1946 TP Hồ Chí Minh 74 14065327 VÕ VĂN PHÚ T 1973 TP Hồ Chí Minh 75 13097094 PHẠM THANH K 1952 TP Hồ Chí Minh 76 13043833 TRẦN THỊ V 1962 TP Hồ Chí Minh 77 13999670 LÂM KIM M 1958 TP Hồ Chí Minh 78 13212740 NGUYỄN THỊ THU H 1979 TP Hồ Chí Minh 79 13286644 NGUYỄN VĂN C 1973 TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh, ngày 16 tháng năm 2019 Xác nhận Phòng Kế hoạch Tổng hợp Bệnh viện Mắt TP Hồ Chí Minh ... phần vào việc x y dựng phác đồ điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường theo y học chứng đại 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU So sánh hiệu điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường tiêm vào buồng dịch kính Bevacizumab. .. loại phù hoàng điểm đái tháo đường 1.3 Cơ chế bệnh sinh phù hoàng điểm đái tháo đường 13 1.4 Vai trò VEGF phù hoàng điểm đái tháo đường 18 1.5 Bevacizumab điều trị phù hoàng điểm đái tháo. .. Dựa vào đặc điểm nêu trên, phù hoàng điểm đái tháo đường chia làm hai nhóm [99]: - Khơng th y phù hồng điểm đái tháo đường - Có phù hồng điểm đái tháo đường: D y võng mạc xuất tiết cứng vòng đường