B ộ GIÁO DỰC VÀ ĐẢO TẠO BỘ Y TỂ TRƯỜNG ĐẠI • HỌC • Dược • HÀ NỘI • Ds P h a n T h ị P hương D u n g NGHIÊN c ứ u TỔNG HỢP SULFAGUANIDIN VÀ KHẢO SÁT MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TổN G HỢP SULFAMETHAZIN £ 03 Chuyên ngành: Ma sỏ: Công nghệ dược phẩm bào chế thuốc 02 01 CƠ N G TQÌNH TĨT NGHIỆP THẠC ỔỸ Dược HỌC Người hướng dẫn: PGS.TS Phan Đình Chãu / to ị ' PTS Huỳnh Kim Thoa -H À NỘI 1999 - M f o ũ cẢ M Ơ Q l 20 - Sau thời gian làm việc khẩn trương tích cực hướng dẫn nhiệt tình PGS TS Phan Đình Châu, PTS H uỳnh Kim Thoa, tơi hồn thành cơng trình tốt nghiệp thạc sỹ dược học m ình thời gian quy định Với lịng biết ơn sâu sắc, tơi xin chán thành cảm ơn: Thầy Phan Đ ình Châu, Cơ H uỳnh Kim Thoa hướng dẫn tơi tận tình suốt trình thực luận án lý thuyết, thực hành, phương pháp nghiên cứu củng n hư cách triển khai Tôi xin chán thành cảm ơn Thầy Cô giáo; chị kỹ thuật viên Bộ mơn Cơng nghiệp dược, Bộ mơn Hố dược giúp đỡ tạo điều kiệrt thuàn lợi cho sở vật chất, trang thiết bị trình thực luận án Cuối cùng, xin bày tỏ lịng biết ơn vơ hạn tới Thầy Cô giáo trang bị m rộng thêm vốn kiến thức cho năm qua, nhờ tơi có th ể hồn thành cơng trình tốt nghiệp Hà nội, ngày 12 tháng 10 năm 1999 HỌC VIÊN Phan Thị Phương Dung MỤC LỤC ❖ Trang PHẦN MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN 1.1 Đại cương sulfam id kháng khuẩn 1.1.1 Vài nét lịch sử phát minh sulfamid 1.1.2 Cơ chế tác dụng 1.1.3 Phổ tác dụng 1.1.4 Sự đề kháng vi khuẩn sulfamid 1.1.5 Hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ 1.1.6 Phân loại 1.1.6 Phân loại thuốc sulfamid dựa vào vị trí tác dụng 1.1.6.2 Phân loại thuốc dựa vào hấpthu thải trừ 3 4 6 dựa vào thời gian bán huỷ thuốc CO' thể 1.1.7 Chỉ dẫn điểu trị 1.1.8 Các tác dụng không mong muốn 1.1.9 Tương tác thuốc 1.1.10 Cách sử dụng sulfamid kháng khuẩn điều trị 1.1.10.1 Sử dụng đơn độc sulfamid 1.1.10.2 Sử dụng phối hợp 1.1.11 Chú ý dùng sulfamid 1.1.12 Chống định 1.2 Sulfaguanidin 1.2.1 Đại cương sulfaguanidin 1.2.2 Một số nghiên cứu dược động học ứng dụng sulfaguanidin 1.2.3 Các phương pháp tổng hợp sulfaguanidin 1.2.3.1 Điều chế p-acetylamino-benzen-sulfonyl chlorid điều chế p-acetylamino-benzen-sulfonyl 1.2.3.2 Tổng hợp acetylsulfaguanidin sulfaguanidin 1.3 Sulfam ethazin 1.3.1 Đại cương sulfamethazin 1.3.2 Một số nghiên cứu dược động học ứng dụng sulfamethazin 1.3.3 Các phương pháp tổng hợp sulfamethazin 1.3.3.1 Điều chế sulfamethazin từ sulfonylchlorid sulfanilamid tác dụng với d/chất 4,6-dimethylpyrimidin 1.3.3.2 Điều chế sulfamethazin từ sulfaguanidin dẫn chất sulfaguanidin 10 11 11 12 12 12 14 14 15 15 15 15 16 16 19 19 19 20 20 23 1.4 Điều chế m ột số nguyên liệu tổng họp sulfaguanidin 27 sulfam ethazin 1.4.1 Tổng hợp số dẫn xuất benzen-sulfonylchlorid 27 1.4.1.1 Tổng hợp p-acetylamino-benzen-sulfonylchlorid 1.4.1.2 Tổng hợp p-acetylamino-benzen-sulfonamid 27 27 sulfanilamid 1.4.2 Tổng hợp dẫn xuất 4,6-dimethylpyrimidin 27 1.4.2.1 Tổng hợp 2-hydroxy-4,6-dimethylpyrimidin 27 1.4.2.2 Tổng hợp 2-chlor-4,6-dimethylpyrimidin 28 1.4.2.3 Tổng hợp 2-amino-4,6-dimethylpyrimidin 28 Chươĩig NGUYÊN LÝ, PHƯƠNG PHÁP TổNG HỢP 30 2.1 Tổng họp sulfaguanidin 30 2 31 Tổng họp Sulfam ethazin C hưons KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN LUẬN 33 3.1 Tổng họp sulíầguanidin 33 3.1.1 Tổng hợp sulfaguanidin qua phươngpháp sử dụng dicyanamid 33 calci 3.1.1.1 Tổng hợp p-acetyìamino-benzen-sulfonyl chlorid 33 3.1.1.2 Điều chế p-acetylamino-benzen-sulfonylcyanamid calci 33 3.1.1.3 Tổng hợp p-acetylamino-benzen-sulfonyl guanidin 34 3.1.1.4 Tổng hợp p-amino-benzen-sulfonyl guanidin 35 3.1.2 Tổng hợp sulfaguanidin qua phương pháp sử dụng guanidin 36 3.1.2.1 Điều chế p-acetylamino-benzen-sulfonyl guanidin 36 3.1.2.2 Điều c h ế p-amino-benzen-sulfonyl guanidin 37 3.2 Tổng họp sulfam ethazin 3.2.1 Tổng hợp sulfamethazin phản ứngnối p-acetyl amino benzen-sulfonamid với 2-chlor-4,6-dimethylpyrimidm 37 37 3.2.1.1 Điều chế p-amino-benzen-sulfonamid 37 3.2.1.2 Tổng hợp 2-chlor-4,6-dimethylpyrimidin 38 3.2.1.3 Tổng hợp 4-acetylamino-N-(4,6-dimethyl-2-pyrimidi Iiyl) 41 benzen-sulfonamid 3.2.1.4 Điều chế sulfamethazin 3.2.2 Tổng hợp sulfamethazin phản ứng nối p-amino- 42 43 benzen-sulfonyl chlorid vód 2-amino-4,6-dimethylpyrimidin 3.2.2.1 Điều chế 2-amino-4,6-dimethylpyrimidin 43 3.2.2.2 Tổng họp acetyl sulfamethazin 44 3.2.2.3 Điều chế sulfamethazin 45 3.2.3 Tổng hợp sulfamethazin phản ứng ngưng tụ 45 sulfaguanidin với acetylaceton 3.2.4 Tổng hợp sulfamethazin phản ứng ngưng tụ acetyl 47 sulfamethazin với acetylaceton 3.2.4.1 Điều chế acetylsulfamethazin 3.2.4.2 Điều chế sulfamethazin C hưons THựC NGHIỆM 4.1 Tổng hợp sulfaguanidin , 4.1.1 Tổng hcỵp sulfaguanidin qua phương pháp sử dụng dicyanamid calci 4.1.1.1 Tổng hợp p-acetylamino-benzen-sulfonyl chlorid 4.1.1.2 Điều chế p-acetylamino-benzen-sulfonylcyanamid calci 4.1.1.3 Tổng hợp p-acetylamino-benzen-sulfonyl guanidin 4.1.1.4 Tổng hợp p-amino-benzen-sulfonyl guanidin 4.1.2 Tổng họp sulfaguanidin qua phương pháp sử dụng guanidin 4.1.2.1 Điều chế p-acetylamino-benzen-sulfonyl guanidin 4.1.2.2 Điều chế p-amino-benzen-sunlfonyl guanidin 4.2 Tổng họp sulfam ethazin 4.2.1 Tổna; hợp sulfamethazin phản ứng nối p-acetyl amino-benzen-sulfonamid với 2-chlor-4,6-dimethylpyrimidin 4.2.1.1 Điều chế p-amino-benzen-sulfonamid 4.2.1.2 Tổng họp 2-hydroxy-4,6-dimethylpvrimidin 4.2.1.3 Tổng hợp 2-chlor-4,6-dimethylpyrimidin 4.2.1.4 Tổng hợp acetyl sulfamethazin 4.2.1.5 Điều chế sulfamethazin 4.2.2 Tons hợp sulfamethazin phản ứng nối p-aminobenzen-sulfonyl chlorid với 2-amino-4,6-dimethylpyrimidin 4.2.2.1 Điều chế 2-amino-4,6-dimethylpyrimidin 2 T ổn g họp acety l su lfam eth azin 4.2.2.3 Tổng hợp sulfamethazin 4.2.3 Tổng hợp sulfamethazin phản ứng ngưng tụ sulfaguanidin với acetylaceton 4.2.4 Tổng hợp sulfamethazin phản ứng ngưng tụ acetyl sulfamethazin với acetylaceton 4.2.4.1 Điều chế acetylsulfamethazin 4.2.4.2 Điều chế sulfamethazin KẾT LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 48 48 49 49 49 49 50 52 53 54 54 55 55 55 55 56 61 62 63 64 64 65 66 66 69 69 69 70 72 75 PHẦN MỞ ĐẦU Nhiễm khuẩn bệnh nguy hiểm phổ biến Có thể nói thứ bệnh mãi song tồn với lồi người Trải qua thịi gian dài giới y học phải chịu bó tay trước tình trạng nhiễm trùng nghiêm trọng bệnh nhân Cho tới năm đầu thập kỷ 30 - nghiên cứu tính chất phẩm nhuộm - G.Domagk tình cờ phát tác dụng kháng khuẩn sulfamid Đây kiện quan trọng q trình phát triển hố học trị liệu khởi đầu cho việc cứu lồi người khỏi bệnh nhiễm khuẩn hiểm nghèo nhờ thuốc kháng khuẩn sulfamid Cho dù ngày có nhiều loại kháng sinh hiệu lực cao đời số sulfamid đóng vai trị tích cực điều trị nhiễm trùng ký sinh trùng như: Sulfaguanidin, Sulfadiazin, Sulfamethazin, Sulfadoxin, Sulfamethoxazol, Ở Việt nam, sulfamid cần cho điều trị phải nhập hồn tồn Để tiến tới phần tự sản xuất nước, từ năm 1990 nhóm nghiên cứu Bộ môn Công nghiệp dược Trường Đại học Dược Hà nội bất đầu nghiên cứu tổng hợp số sulfamid bao gồm sulfamid kháng khuẩn, sulfamid chống tiểu đường sulfamid lợi tiểu Năm 1992 thực cơng trình tốt nghiệp dược sỹ đại học “Thăm dị phương pháp tổng hợp sulfaguanidin”, chúng tơi may mắn có dịp tham gia vào nhóm nghiên cứu Để phát triển đề tài mở rộng ứng dụng tổng hợp số sulfamid khác sử dụng điều trị có cấu trúc liên quan tới sulfaguanidin, thực đề tài “ Nghiên cứu tổng hợp sulfaguanidin khảo sát số phương pháp tổng hợp sulfamethazin” Trong phạm vi luận văn này, tiến hành nghiên cứu khảo sát phương pháp tổng hợp Sulfaguanidin phương pháp tổng hợp Sulfamethazin Các phương pháp biểu diễn cách tóm tắt có hệ thống thông qua sơ đồ sau: Sơ đồ phương pháp tổng họp sulfaguanidin sulfamethazin Mục tiêu cụ thể luận văn khảo sát phương pháp điều chế, tìm thơng số tối ưu cho q trình tổng hợp tạo thành phẩm Sulfaguanidin (5), Sulfamethazin (7) sản phẩm trung gian 2, 3, 4, 9,10, 11,12 Bản luận văn chia làm chương: - Chương một: Tổng quan sulfamid kháng khuẩn thu thập tư liệu phương pháp tổng hợp Sulfaguanidin, Sulfamethazin - Chương hai: Nguyên lý phương pháp tổng hợp - Chương ba: Kết nghiên cứu bàn luận - Chương bốn: Thực nghiệm Chương TỔNG QUAN 1.1.ĐẠI CƯƠNG VỀ SULFAM ID KHÁNG KHUAN l.l.l.V i nét lịch sử phát minh sulfamid [29] Từ đầu kỷ XX, người tìm số hoạt chất có tác dụns điều trị nhiễm trùng nhẹ Trypan đỏ (1904), hợp chất hữu chứa asen (1910), chứa bismut , với trường hợp nhiễm trùng nặng hồn tồn bó tay Mãi đến năm 1935, nghiên cứu tính chất phẩm nhuộm, Domagk, Mietesch Klaver phát dẫn chất azo có tác dụng ức chế phát triển vi khuẩn, 4-sulfonamido-2,4-diamino-azobenzen (I), sau chất trở thành biệt dược Đức có tên Prontosil Từ người ta bắt đầu ý lao vào nghiên cứu tìm kiếm chất ức chế vi khuẩn để sử dụng lâm sàng Một vài năm sau Pháp Ginard điều chế chất tương tự mang thêm nhóm carboxyl vị trí gọi Rubiazol (II) Cả hai chất Prontosil Rubiazol có đặc điểm chung: có tác dụng in vivo mà khơng có tác dụng in vitro Sau khơng lâu, Trefouel, Nitti Boret phát thấy tác dụng ức chế vi khuẩn Prontosil Rubiazol khơng cần đến tồn phân tử mà phần cấu trúc phân tử p-amino-benzen-sulfonamid (sulfanilamid) (III), sản phẩm phân huỷ Prontosil Rubiazol thể sống Sau phát quan trọng công bố, nhà hoá dược tổng hợp hàng ngàn hợp chất có cấu trúc khác dẫn chất sulfanilamid để thử lâm sàng từ kỹ nghệ sản xuất thuốc sulfamid đời kéo theo giá trị điều trị 1.1.2 Cơ chế tác dụng [6] Sulfamid không trực tiếp tiêu diệt vi khuẩn thuốc sát khuẩn mà ngăn cản, kiềm chế vi khuẩn, làm cho chúng bị yếu không phát triển, sinh sản bị tiêu diệt sức đề kháng thể Sulfamid có chế tác dụng theo thuyết đối kháng tranh chấp Sulfamid tương tranh với acid p-aminobenzoic (IV) (PABA hay vitamin H') có cấu trúc tương tự sulfanilamid (III) Đối với nhiều vi khuẩn, PABA yếu tố tăng trưởng cần thiết để tổng hợp acid folic (vitamin M hay vitamin BC) từ acid folic cho nhiều thành phần cần thiết cho trình sinh tổng hợp nucleoprotein Nhờ cấu trúc tương tự hai chất, sulfanilamid (III) tương tranh với PABA (IV) ngăn cản không cho vi khuẩn sử dụng chất làm yếu tố tăng trưởng làm gián đoạn trình tổng hợp acid folic vi khuẩn Còn tế bào người động vật lấy acid folic từ bên vào vitamin nên không bị ảnh hưởng sulfamid, dùng sulfamid để chữa bệnh thuốc có tác dụng chon lọc vi khuẩn, làm vi khuẩn ngừng phát triển sinh sản nên bị tiêu diệt 1.1.3 Phổ tác dụng [5] Các sulfamid có tác dụng kìm khuẩn có phổ tác dụng rộng: * Đối với cầu khuẩn: - Cầu khuẩn Gram dương: sulfamid có tác dụng liên cầu sinh mủ nhóm A, phế cầu, tụ cầu vàng mức độ vói liên cầu "viridans" - Cầu khuẩn Gram âm: màng não cầu, lậu cầu * Đối với trực khuẩn: - Trực khuẩn Gram dương: loại khí trực khuẩn than Listeria monocytogenes, loại kỵ khí Clostridium perfringers trực khuẩn uốn ván - Trực khuẩn Gram âm: đại đa số trực khuẩn đường ruột E.Coli, Shigella, Enterobacter vàtác dụng yếu với Proteus Salmonella * Đôi với loại vi khuẩn khác: Nhạy cảm với Actinomyces, Chlamydia cũne số chủng Nocardia Trực khuẩn phong (Mycobacterium lepreae) nhạy cảm với sulfamid chậm Ngồi sulfamid cịn có tác dụng Protozoa, Plasmodium falciparum Toxoplasma gondii 1.1.4 Sự đề kháng vi khuẩn sulfamid [5,16] Một số vi khuẩn có tính kháng tự nhiên với sulfamid, chủ yếu Pseudomonas Ps Aeruginosa ( Nord cộng sự, 1975 ) Cùng với kết đạt việc trị liệu sulfamid, người ta nhận thấy có trường hợp thất bại kháng thuốc vi khuẩn Nếu dùng sulfamid với liều khỏi đầu thấp gây kháng thuốc vi khuẩn, biểu thuốc khơng có hiệu nghiệm Loại kháng thuốc mắc phải chromosom ngày tăng, với loại vi khuẩn nhạy cảm với sulfamid liên cầu khuẩn sinh mủ, màng não cầu Shigella (Holmgren Tunewall, 1973) Trong cơng trình G.L.Mandel, M.A.Sande [30] T.D.Sebel, D.Kave [45] tiến hành năm 1990 cho thấy tỷ lệ phần trăm Escherichia Coli kháng lại sulfamid từ 25-35% Đây vi khuẩn kháng mạnh họ Enterobacteriaceae Người ta tìm hiểu chế kháng sulfamid nhóm trực khuẩn đưa kết luận vi khuẩn làm tác dụng thuốc do: - Tăng sản xuất PABA sử dụng PABA hiệu - Oxy hoá kết hợp sulfamid với chất khác - Giảm tính thấm màng tế bào vi khuẩn thuốc - Thích nghi cách tạo đường chuyển hố khơng cần PABA để tồn phát triển Sự đề kháng di truyền từ hệ sang hệ khác nhò di truyền gen đề kháng nằm nhiễm sắc thể, plasmid hay tranposon với phân chia tế bào vi khuẩn ịhana Sự đề'củắ vi khuẩn loại sulfamid định thường nới rộng qua loại sulfamid khác Người ta gọi tượng kháng chéo (crossresistance) PERKIN ELMER P hổ h n g ngoại p -acetylam ino-benzen-sulfonam id 99/B6/2ÍÌ :0 F'hcig TNĨl DH X: s c a n , 4.0;:nH H c U PC-:.35? ;( 567.5 PERKIN ELMER Phổ hồng ngoại p-acetylamino-benzen-sulfonyl chlorid 99/Ỉ36/26 & ::54 P í - c i g TNT1 [H D.-oc : sccM, smooth X HcU PC-:350 ^ • • ? A B S 0 NM A B S NM 3 6 A B S 5 NM 2 2 Phổ tử ngoại p-acetylamino-benzen-sulfonyl chlorid 0 0 s „ pc-135a 10, ftBS _ B asel ine OFF SBU 230npr Page 15554 0 0 _MM _ABS : 0 0 -> 0 0 NM : 00.00 -> 0 0 B asel i lie Erase Ụieu R e-scale Zoom SWTTTW Label More Use th e g r a p h ic s c u r s o r , t r a c k , s lo p e _ A B S 8 NM 7 A B S 9 NM 6 Q Q Ũ Mau PC-1359/EtOH Gain 1^3 SBU ftBS B asel ine OFF Page W ool 13 Apr 1999 AQCk Q Q Ẹ MM f)BS : 0 0 -> 0 0 MM : 00.00 -> 00.00 B asel ine Erase Uieu R e - s c a le Zoom BTffHW Label flore Use th e g r a p h ic s c u r s o r , t r a c k , s lo p e _ Pbổ ngoại củ a p-acetylam ino-benzen-sulfonam id CO V -0.45-fc 1— 4000 3500 3000 2500 2000 1500 Phổ hồng ngoại 2-hydroxy-4,6-dim ethyl pyrimidin 'iJt: -■2 :j Í&: 11 Fh s c a ’1 £.Zi:.nr f1c.il FC-:."52:/Cn:iu PERKIN ELMER 32.60ZT lị /Ì / S pD ? in Ln CO CiJ A cr> 5.67- I 4000 I 3500 3000 2500 2B00 1500 Phổ hồng ngoại - c h l o r - , -dimethyl pyrimidin 39/D6-' 25} VS:: 23 PI' CTj "M il Ũ i Z O.: '■ 0 0 MM : 0 -> 400.00 B asel ine Erase Uieu R e-scale Zoom Label More Use th e g r a p h ic s c u r s o r , t r a c k , s lo p e _ Phổ từ ngoại 2-chlor-4,6-dimethyl pyrimidin PERKIN ELMER 3 XT Phổ hồng ngoại 2-amVu>4,6-dimethyl pyrimidin 39/D /Sti Y: : SCEM ric.il PC-.3 Ptc-ig TNTT D4 D-oc: ỉ i r i DG t h PERKIN ELMER Phổ hồng ngoại 2-hydroxy-4,6-dimethyl pyrimidin hydrochlorid /0 /2 Z Z : Z $ P h c ig TNT7 D4 D.oc ?.: scan., £ ::in-l Ỉ1cu PC-:.i55 V A B S NM 0 A B S NM 2 7 Phổ tử ngoại 2-anu-no-4, -dimethyl pyrimidin 0 0 s „ p c ' 1354 109 ftBS _ B asel ine OFF SBU Page |Y *W' 1339 0 0 MM ABS : 0 0 -> 1.0000 MM : 0 0 -> 0 0 B a se l Trie Erase Ụieu R e-sca le Zoom Label More Use t h e g r a p h ic s c u r s o r , t r a c k , s lo p e _ A B S 5 NM 2 A B S NM 6 0003 s / c - 13 5 10 , ftBS _ Base ine _ OFF SBU Page zV*r 1999 0 0 MM 0 0 -> 0 NM 0 0 -> 0 0 ABS B a se l i lie Erase Uieu R e-sca le ZoomLabel More Use t h e g r a p h ic s c u r s o r , t r a c k , s lo p e _ Phổ tử ngoại 2-hydroxy-4,6-dimethyl pyrimidin hydrochlorid ề « a -T-Ỉ to n »—* 11 ; ii: r C3 (S> o »—* ro OJ ro CSJ cr* ” r* »8 G3 fv» *■c* g 2 — »' y» »j_* I '1 • * -j D j ~Tj 3* ■* —; U cnJ ẼÍ C3 / 3344.4- ÙJ C3 (3 o on ro cn (3 o o, 3“ o>3 era era o •p o c»5 > oci \ ro is o o 1677.6 - 00 c > -5+> cn D 5< — > G C“D P f o pN 5' 1319.6— 1262.6 — ■1159.01082.7-1018.1975.7-— = C3 o 876.5-843.9- - 789.4725.6-617.4 - - M J = : 582.8 - — on 0 MM : 00.00 -> 00.00 B asel ine Erase Uieu R e-sca le Zoom 'STO3TW Label More Use th e g r a p h ic s c u r s o r , t r a c k , s l o p e _ _ Phổ tử ngoại Acetylsulfametazin PERKIN ELMER Phổ hồng ngoại Sulfamethazin ?':• 'ịi(::■■'£') ĩ'i r 'IỊ THVỈ ÍH D-CI : < ! SC'II'I Z': rr :l, smooth PERKIN ELMER 40.67- '41 CO I 500 Phổ hồng ngoại Sulfametazin chuẩn 'í I f í: T Ị TM I I , 3i!'iD 0t,h i) ị Dí ABS ABS 0.66065 0.54794 NM NM 270.000 213.333 Phổ tử ngoại Sulfamethazin -0 0 Z s „ p c - 1357 109 SBU ỉ 30npr 1999 0 0 ABS : 0 0 -> 1.0000 Mh : 0 0 -> 0 0 B asel ine Erase ũ lẽũ R e-scale Zoom Label More Use t h e g r a p h ic s c u r s o r , t r a c k , s lo p e _ A B S 9 NM 8 A B S NM 2 2 - 0 0 PC_1357C 109 ftBS Basel ine _ OFF SBU Page f.efT 1999 0 0 _ Nfl ABS : 0 0 -> 1.0000 NM : 0 0 -> 00.00 B asel ine Erase kJIew R e - s c a le ^Zoom ’STTBĨTĨ Label More Use th e g r a p h ic s c u r s o r , t r a c k , s lo p e _ Phổ tử ngoại Sulfametazin chuẩn BỘ Y TỂ VIỆN KIEM NGHIỆM CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Dộc lập - Tự - Hạnh phúc 43 Hai Bà Trưng, Hà N ộ i DT: 55471, 55341 PHIẾU KIỂM NGHIỆM a t: Kết quảkiẽmnghiệmchi cógiátri với mẫuđemthủ Mảu để kiểm nghiệm: S u l f a m e t h a z i n Nơi sản xuất : BM -Hố dược Số lơ, số ĐK, hạn dùng : Yêu cầu trừ n g DP N g h i ê n Người nơi gửi mấu : Nơi lấy m ẫ u - BM ĐH đ c cứu - Mau s ố Hoá d ợ c t r n g ĐH D ợ c Hà n ộ i : KN (ghi rõ nội dung, số, ngày, tháng, KTCL năm cõng văn hav giấ y tờ k è n theo.i Ngày, tháng, n&m nhận Người nhận mẫu Thử theo T ình tr n g m ẫu 3? 93 n aận ro TÍnh ch át Phải L ic it mờ n iêm củi CÍU.L đ ị n h 197°c) ?E để X N k í n T r o n g tủ i có n h ìn v iết iạt: Đúng (Đ iểm c h ả '/ - ° c ) Đúng ;