nghiên cứu về thiếu hụt hormon tăng trưởng.Tuy nhiên các nghiên cứu này mới đề cập đến đặc điểm lâm sàng và điều trị trên một số ít bệnh nhân, thời gian nghiên cứu ngắn, chưa có đánh giá
TỔNG QUAN
Lịch sử nghiên cứu về thiếu hụt hormon tăng trưởng
Thiếu hụt hormon tăng trưởng đã được chẩn đoán từ cuối thế kỷ XVIII, nhưng việc điều trị bằng hormon này chỉ bắt đầu từ năm 1985.
Năm 1950, Maurice Raben là người đầu tiên sử dụng hormone tăng trưởng (Growth hormone - GH) chiết xuất từ tuyến yên của người quá cố để điều trị cho trẻ em thiếu hụt hormone này Đến năm 1960, Viện Sức khỏe Hoa Kỳ đã thành lập Cục Quốc gia Tuyến yên (National Pituitary Agency - NPA) nhằm thu thập, chiết xuất và phân phối hormone tăng trưởng từ các trường hợp tử thi, phục vụ cho các bác sĩ chuyên khoa Nội tiết nhi.
Trong vòng hơn 25 năm, GH chiết xuất từ tử thi người được sử dụng điều trị cho 7700 trẻ em được chẩn đoán thiếu hụt hormon tăng trưởng tại Hoa
Trên toàn thế giới, có khoảng 27.000 trẻ em thiếu hụt hormon tăng trưởng Tuy nhiên, từ năm 1985, việc cung cấp hormon tăng trưởng chiết xuất từ tử thi người đã bị ngừng lại ở Mỹ và hầu hết châu Âu do mối liên hệ với bệnh Creutzfeldt-Jakob, một bệnh thoái hóa hệ thần kinh trung ương Bệnh này có thể phát triển nhanh chóng và dẫn đến suy giảm chức năng thần kinh, thường gây tử vong trong vòng chưa đầy một năm.
Bệnh này có tỷ lệ mới mắc là 1/1.000.000 dân ở Bắc Mỹ và châu Âu Trước những năm 1950, đây là một bệnh rất hiếm gặp Tuy nhiên, hiện nay đã có hơn 20 thanh niên trong số 8.000 bệnh nhân được điều trị bằng hormon tăng trưởng chiết xuất.
Bệnh Creutzfeldt-Jakob đã gây ra 4 ca tử vong ở người, với hơn 60 trường hợp mắc bệnh tại Pháp trong số 1.700 người sử dụng hormone tăng trưởng chiết xuất từ tử thi Tại Anh, có 32 ca mắc bệnh trong số 1.900 người điều trị bằng hormone tương tự.
Hormon tăng trưởng (GH) sản xuất bằng công nghệ tái tổ hợp ADN đã được chính thức sử dụng để điều trị thiếu hụt hormon tăng trưởng, chứng minh tính an toàn và hiệu quả Hiện nay, trên thế giới có hơn 60.000 trường hợp lùn tuyến yên đang được điều trị bằng GH tái tổ hợp Kết quả điều trị cho thấy, tốc độ phát triển chiều cao tăng từ 2-4 cm/năm trước điều trị lên 10-12 cm/năm trong năm đầu điều trị, và duy trì ở mức 7-9 cm/năm trong năm thứ hai và thứ ba.
1.1.2 Tại Việt Nam Ở Việt Nam, vấn đề chậm tăng trưởng ở trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng được nghiên cứu ngày càng nhiều hơn Tuy nhiên những nghiên cứu này chỉ đánh giá trên lâm sàng và điều trị trên một số ít bệnh nhân mà chưa có đánh giá đầy đủ về thiếu hụt hormon tăng trưởng
Vào năm 1995, một báo cáo tại thành phố Hồ Chí Minh đã ghi nhận 4 trường hợp nghi ngờ thiếu hụt hormon tăng trưởng và 16 trường hợp chậm tăng trưởng chiều cao, nhưng chỉ dừng lại ở mức độ chẩn đoán lâm sàng với một số xét nghiệm cận lâm sàng Đến năm 2007, Trần Quang Khánh và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu trên 57 trường hợp đến khám và tư vấn tại phòng khám Nội tiết Bệnh viện Đại học Y dược thành phố Hồ Chí Minh vì lý do chậm tăng trưởng chiều cao, trong đó có 14 trẻ được chẩn đoán xác định là thiếu hụt hormon tăng trưởng.
9 trường hợp có thời gian điều trị GH tái tổ hợp là 24 tháng [14]
Bệnh viện Nhi Trung ương đã áp dụng liệu pháp hormone tái tổ hợp trong điều trị trẻ em thiếu hụt hormone tăng trưởng gần 10 năm qua Vào năm 2007, tác giả Nguyễn Thị Hoàn cùng các cộng sự đã thực hiện nghiên cứu ban đầu về 4 trường hợp điều trị hormone tăng trưởng cho trẻ bị lùn yên tại bệnh viện này.
Đặc điểm dịch tễ học
Tỷ lệ mắc thiếu hụt hormone tăng trưởng ở trẻ em trung bình khoảng 1/3500 đến 1/4000, tuy nhiên tỷ lệ này có sự khác biệt giữa các quốc gia.
Theo nghiên cứu của Stephen Kemp trên 80.000 trẻ em tại thành phố Salt Lake, có 555 trẻ có chiều cao thấp hơn 3 bách phân vị và tốc độ tăng trưởng dưới 5 cm/năm Trong số này, 33 trẻ được xác định có thiếu hụt hormon tăng trưởng, với tần suất mắc là 1/3.500 trẻ So với các khu vực khác, tỷ lệ thiếu hụt hormon tăng trưởng tại Sri Lanka là 1/1.800 trẻ và tại Newcastle, Anh là 1/30.000 trẻ.
Năm 2004, một nghiên cứu tại Bỉ trên 714 trẻ em được chẩn đoán thiếu hụt hormon tăng trưởng từ năm 1986 đến 2001 cho thấy tỷ lệ mắc bệnh là 1/5600 Trong số đó, 41% trường hợp thiếu hụt hormon không rõ nguyên nhân, 20% do bẩm sinh và 35% là mắc phải.
Sự phân bố giới ở các bệnh nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng theo nghiên cứu hợp tác quốc gia Mỹ cho thấy 73% là nam, 27% là nữ [15]
Năm 2006, Kirstine Stochholm và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu quốc gia tại Đan Mạch về tỷ lệ mắc thiếu hụt hormone tăng trưởng Nghiên cứu chỉ ra rằng, trong giai đoạn từ năm 1980 đến 1999, tỷ lệ mới mắc trung bình ở trẻ em nam là 2,58 trên 100.000 dân, trong khi ở trẻ em nữ là 1,70 trên 100.000 dân.
Mặc dù hầu hết các trường hợp thiếu hụt hormon tăng trưởng thường được phát hiện sau sinh, việc chẩn đoán thường diễn ra chậm Có hai đỉnh chẩn đoán hormon tăng trưởng: đỉnh đầu tiên xảy ra khi trẻ 5 tuổi, khi trẻ bắt đầu đi học và chiều cao của trẻ thấp hơn so với bạn cùng tuổi Đỉnh thứ hai là ở độ tuổi dậy thì, từ 10 đến 13 tuổi đối với nữ và 12 đến 16 tuổi đối với nam, liên quan đến sự chậm phát triển do thiếu hụt hormon tăng trưởng.
Nguyên nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng
Thiếu hụt hormon tăng trưởng có thể được phân loại thành ba nhóm chính: thiếu hụt bẩm sinh, thiếu hụt mắc phải và thiếu hụt không rõ nguyên nhân Mỗi nhóm này đều có những đặc điểm riêng biệt, ảnh hưởng đến sự phát triển và sức khỏe của cá nhân.
Trong nhóm thiếu hụt hormon tăng trưởng bẩm sinh, khoảng 5% đến 30% trường hợp có bất thường về gen, chủ yếu là di truyền đơn gen với các kiểu di truyền lặn, trội và liên kết với giới Các đột biến thường được phát hiện liên quan đến gen mã hóa receptor của GHRH, gen GH-1, cũng như các đột biến trong quá trình phiên mã như PROP-1, Pit-1 và HESX-1.
Lâm sàng có thể chỉ ra rằng trẻ em mắc thiếu hụt hormon tăng trưởng bẩm sinh do đột biến gen, thường xuất hiện trong các gia đình có nhiều người có chiều cao thấp Trẻ thường biểu hiện sớm với nồng độ GH thấp và có thể kèm theo một số bất thường như khe hở môi, vòm miệng, chỉ có một răng cửa duy nhất, hoặc thoát vị màng não tủy.
Bảng 1.1: Các đột biến gen gây thiếu hụt hormon tăng trưởng bẩm sinh [18]
Các đột biến Đặc điểm di truyền GH nội sinh Dấu hiệu phối hợp Đáp ứng điều trị GH GHRH
Gen mã hóa receptor GHRH Thấp Không đáp ứng với GHRH Đáp ứng Đột biến hoặc mất đoạn gen GH-1
Type IA Di truyền lặn
Xuất hiện kháng thể kháng hGH
Type IB Di truyền lặn
Không có hoặc thấp Đáp ứng
Type II Di truyền trội
NST thường Thấp Cường Insulin Đáp ứng
Type III Di truyền liên kết giới tính X Thấp Giảm gama globulin máu Đáp ứng
Bất thường phát triển tuyến yên
Prop -1 Di truyền lặn Rất thấp TSH, PRL, LH,
FSH, ±ACTH Đáp ứng Pit – 1 Di truyền lặn Rất thấp TSH, PRL Đáp ứng
Một phần lớn (40 – 60%) trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng bẩm sinh có bất thường về giải phẫu vùng dưới đồi – tuyến yên
Không phát triển thân tuyến yên là một trong những bất thường hình thái phổ biến, chiếm khoảng 80% trường hợp thiếu hụt hormon tăng trưởng bẩm sinh Điều này liên quan chặt chẽ đến sự phát triển không đầy đủ của thân tuyến yên.
8 hợp với gián đoạn thân tuyến yên, giảm sản thùy trước tuyến yên, lạc chỗ thùy sau tuyến yên hoặc không thấy gì
Loạn sản vách thị giác là nguyên nhân chiếm 5% trường hợp thiếu hụt hormon tăng trưởng bẩm sinh, liên quan đến giảm sản dây thần kinh thị giác Tình trạng này có thể đi kèm với sự giảm sản hoặc không phát triển của thể chai hoặc tiểu não Hệ quả của loạn sản vách thị giác thường dẫn đến mù một phần hoặc toàn bộ.
Ngoài ra còn những bất thường hình thái khác: như bất sản tuyến yên, não úng thủy hoặc bất sản thể chai
Thiếu hụt hormon tăng trưởng mắc phải có thể do nhiều nguyên nhân, bao gồm chấn thương khi sinh như đẻ mổ thai đôi hoặc ngôi ngược, cũng như do khối u ở vùng dưới đồi và tuyến yên Ngoài ra, các yếu tố như xạ trị và hóa chất cũng góp phần gây ra tình trạng này Dưới đây là những nguyên nhân thường gặp dẫn đến thiếu hụt hormon tăng trưởng mắc phải.
U sọ hầu là loại khối u phổ biến nhất liên quan đến tình trạng thiếu hụt hormon tuyến yên, thường gặp ở trẻ em trong độ tuổi từ 6 đến 14 Bệnh nhân có thể gặp các triệu chứng thiếu hụt hormon thùy trước tuyến yên như chậm tăng trưởng chiều cao và chậm dậy thì, cùng với các dấu hiệu thiếu hụt hormon thùy sau tuyến yên như đái tháo nhạt Ngoài ra, trẻ cũng có thể trải qua các biểu hiện của khối u như đau đầu, tăng áp lực nội sọ do chèn ép vào não thất, và các vấn đề về thị giác như mù hoặc bán manh hai bên do chèn ép vào giao thoa thị giác.
Các khối u khác vùng tuyến yên có thể gây ra nhiều vấn đề sức khỏe nghiêm trọng, bao gồm đái tháo nhạt, thiếu hụt hormone tăng trưởng (GH) và các bất thường về thị giác Sự tiết hCG (human Chorionic Gonadotropin) từ các khối u này có thể dẫn đến dậy thì sớm ở trẻ trai Ngoài ra, u tế bào thần kinh đệm thị giác, đặc biệt trong bối cảnh u xơ hóa thần kinh type 1, và u tế bào hình sao cũng có thể gây ra tình trạng thiếu hụt hormone tăng trưởng.
Bệnh mô bào Langerhan: tế bào Langerhan khi xâm nhập vào thân
Chín tuyến yên và vùng dưới đồi có thể dẫn đến tình trạng đại tháo nhạt và thường gặp hơn là thiếu hụt hormon tăng trưởng Việc chẩn đoán dựa vào việc tìm kiếm các tổn thương khác, với 80% trường hợp có tổn thương nang xương ở các vị trí như hộp sọ, khung chậu, xương sườn, xương bả vai, xương dài và cột sống Ngoài ra, có thể xuất hiện các tổn thương da như viêm da dầu, tổn thương viêm phổi kẽ, cũng như tổn thương ở gan và lách Đặc biệt, tổn thương dạng u hạt ở vùng dưới đồi và tuyến yên trong bối cảnh lao hoặc sarcoidose có thể dẫn đến thiếu hụt hormon tăng trưởng.
Chấn thương sọ não có thể gây ra cắt bỏ thân tuyến yên, dẫn đến tình trạng thiếu hụt hormon của tuyến yên Ngoài ra, việc phá hủy thân tuyến yên hoặc toàn bộ tuyến yên thông qua phương pháp ngoại khoa, như trong trường hợp u sọ hầu, cũng gây ra tình trạng thiếu hụt hormon này.
Xạ trị vùng sọ não cho bệnh nhân có khối u hệ thần kinh trung ương, như u nguyên tủy bào và u tế bào mầm, thường dẫn đến tình trạng thiếu hụt hormon tăng trưởng Sự thay đổi về chiều cao liên quan đến thiếu hụt hormon này chỉ bắt đầu xuất hiện sau khoảng 2 năm từ khi tiến hành xạ trị Nhiều yếu tố kết hợp như xạ trị xương, dậy thì sớm, thiếu hụt hormon sinh dục, tình trạng dinh dưỡng và biểu hiện bệnh ban đầu cũng có ảnh hưởng đáng kể đến sự phát triển chiều cao của bệnh nhân.
Những nang nước ở khoang dưới nhện vùng trên yên bướm, giãn não thất có thể dẫn đến bệnh thiếu hụt hormon tăng trưởng
Thiếu hụt hormon tăng trưởng không rõ nguyên nhân thường gặp ở trẻ em, đặc biệt khi không phát hiện được bất thường về giải phẫu vùng dưới đồi và tuyến yên, cũng như không có bất thường gen.
Cơ chế bệnh sinh
Tuyến yên, một tuyến nhỏ có đường kính khoảng 1cm và nặng từ 0.5 đến 1 gram, nằm trong hố yên của xương bướm tại nền sọ Tuyến yên được chia thành hai phần chính, bao gồm thùy trước và thùy sau.
Hình 1.2 n có nguồn ước và thùy
Vị trí của ởng và các ời kỳ bào th a tuyến yê c hormon hai hoàn to n khác của oàn khác n tuyến yên nhau n
Hormon tăng trưởng (Growth hormone - GH) là hormon do tuyến yên tiết ra, có vai trò quan trọng trong việc kích thích sự phát triển tế bào GH ảnh hưởng đặc biệt đến các xương dài và tham gia vào quá trình chuyển hóa protid, lipid, carbonhydrat và muối khoáng Ngoài ra, hormon này còn tác động đến các mô khác, đặc biệt là mô đường tiêu hóa, cơ tim và hệ thống miễn dịch.
Hormon tăng trưởng GH có vai trò quan trọng trong sự phát triển của hầu hết các mô trong cơ thể, giúp tăng kích thước tế bào và thúc đẩy quá trình phân chia tế bào Nhờ đó, GH không chỉ làm tăng trọng lượng cơ thể mà còn làm gia tăng kích thước của các phủ tạng.
GH kích thích sự phát triển của mô sụn và xương thông qua việc tăng cường lắng đọng protein trong các tế bào sụn và tế bào xương Nó cũng tăng tốc độ sinh sản tế bào sụn thành tế bào xương, đồng thời thúc đẩy quá trình chuyển hóa tế bào sụn thành tế bào xương Đặc biệt, GH giúp xương phát triển thông qua hai cơ chế chính.
Cơ chế làm dài xương liên quan đến hormone tăng trưởng (GH), kích thích sự phát triển của sụn ở đầu xương dài, nơi mà đầu xương tách khỏi thân xương Quá trình này bắt đầu bằng việc tăng cường mô sụn, sau đó chuyển đổi thành mô xương mới, dẫn đến sự kéo dài của thân xương Đến tuổi vị thành niên, mô sụn ở đầu xương sẽ không còn, khiến GH không còn khả năng làm dài xương khi đầu xương hợp nhất với thân xương.
Cơ chế làm dày xương diễn ra khi hormone tăng trưởng (GH) kích thích mạnh mẽ các tế bào tạo xương, chủ yếu nằm trên bề mặt xương, dẫn đến sự gia tăng độ dày của xương, đặc biệt là ở màng xương Hiệu ứng này vẫn tiếp tục diễn ra ngay cả khi cơ thể đã trưởng thành, ảnh hưởng rõ rệt đến các loại xương dẹt như xương hàm, xương sọ, cũng như các xương nhỏ như xương bàn tay và xương bàn chân.
Thiếu hụt hormone tăng trưởng dẫn đến sự phát triển không đầy đủ của sụn ở các bộ phận cơ thể như cột sống và xương dài, gây ra tình trạng lùn cân đối Hơn nữa, tình trạng này cũng ảnh hưởng đến sự dày lên của xương ở vùng xương dẹt, đặc biệt là sự giảm sản ở các khu vực này.
12 mặt giữa nên một số trẻ có bộ mặt giống búp bê: mặt bầu, trán dô, cằm lẹm, giảm sản xương gò má, mũi gãy
Hormon tăng trưởng (GH) không chỉ giúp phát triển chiều cao mà còn ảnh hưởng đến chuyển hóa trong cơ thể, điều hòa các thành phần như tổng hợp protein và tăng cường năng lượng từ lipid GH kích thích giải phóng acid béo từ mô mỡ, làm tăng nồng độ acid béo trong máu, giúp tiết kiệm protein cho sự phát triển cơ thể Ngoài ra, GH cũng tác động lên chuyển hóa glucid bằng cách giảm sử dụng glucose cho năng lượng, tăng dự trữ glycogen trong tế bào, giảm vận chuyển glucose vào tế bào và làm tăng nồng độ glucose trong máu, đồng thời kích thích tuyến tụy tiết insulin Sự gia tăng glucose trong máu do tác động của GH cũng kích thích tế bào beta của tuyến tụy Thiếu hụt hormon tăng trưởng từ giai đoạn sơ sinh có thể dẫn đến tình trạng hạ đường huyết.
Thiếu hụt hormon tăng trưởng (GH) có thể đơn thuần hoặc kết hợp với sự thiếu hụt các hormon khác của tuyến yên, dẫn đến một số triệu chứng như vàng da kéo dài và táo bón ở trẻ nhỏ Ngoài ra, trẻ có thể gặp phải tình trạng dương vật nhỏ và ẩn tinh hoàn do thiếu hụt hormon sinh dục, trong khi trẻ lớn hơn có thể biểu hiện chậm dậy thì GH được tiết ra theo nhịp đập, với trung bình từ 8 đến 13 đỉnh trong 24 giờ, và biên độ đỉnh cao nhất xảy ra khi ngủ Nhiều phương pháp khác nhau được sử dụng để đo nồng độ đỉnh tiết của hormon này.
Trong vòng 24 giờ, hormone tăng trưởng (GH) có biên độ đỉnh tiết vào ban đêm từ 2 đến 15 ng/ml, có thể tăng lên 20 ng/ml Số lượng đỉnh GH phụ thuộc vào độ nhạy của các phương pháp đo lường Việc bài tiết GH chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm giấc ngủ, chế độ ăn uống, hoạt động thể lực, giới tính và độ tuổi.
Ngoài rmon được ều hòa ngư
GH đư ông qua yế
F-1) hay S ức GH tác an đích N ng của hor
Ngoài ợc bài tiết d g dưới đồi wth Hormon
Hìn ra GH đư c bài tiết ch ược dương ược điều hò ếu tố tăng
Somatome có tác dụng làm tăng nồng độ IGF-1 dưới sự điều hòa của GHRH và các yếu tố ức chế Quá trình này chủ yếu diễn ra ở giới tính nam, dẫn đến sự bài tiết hormone tăng trưởng và nồng độ GF-1 trong huyết thanh tăng lên, ảnh hưởng đến mức độ glucose trong cơ thể.
Hormon tăng trưởng (Growth Hormone) là một hormone quan trọng trong việc điều hòa bài tiết dạ dày và ảnh hưởng đến mức insulin trong máu Hormon này được sản xuất chủ yếu bởi tuyến yên và có vai trò gián tiếp trong việc điều chỉnh quá trình chuyển hóa Insulin, hormone chính trong việc kiểm soát lượng đường huyết, cũng có mối liên hệ mật thiết với hormon tăng trưởng, giúp duy trì cân bằng năng lượng trong cơ thể.
Việc giải phóng tostatin và hormone tăng trưởng (GH) dưới sự điều hòa của ghrelin đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh nồng độ acid trong cơ thể Hormone này ảnh hưởng đến các yếu tố tăng trưởng như IGF-1, giúp đánh giá tình trạng béo phì Hơn nữa, cơ chế hoạt động của hormone này liên quan đến sự điều chỉnh mức đường huyết trong cơ thể.
14 giảm, thiếu protein nặng và kéo dài làm tăng bài tiết GH Tình trạng stress, chấn thương, luyện tập gắng sức sẽ làm tăng bài tiết GH.
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
1.5.1.1 Đặc điểm lâm sàng giai đoạn sơ sinh Ở trẻ sơ sinh, thiếu hụt GH nặng dẫn đến hạ đường máu sau ăn (chiếm 80% các trường hợp) Các biểu hiện của hạ đường máu thường không rõ ràng, điển hình Các biểu hiện có thể là giảm trương lực cơ, ngủ gà, hạ nhiệt độ, bú kém, ngừng thở, tim chậm, thậm chí hôn mê, co giật Hạ đường máu kéo dài có thể là nguyên nhân chậm vận động và trí tuệ sau này Do đó, trẻ có biểu hiện hạ đường máu giai đoạn sơ sinh cần nghĩ đến nguyên nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng Ngoài ra trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng giai đoạn này cũng có thể biểu hiện dương vật nhỏ, chiếm 50% trẻ được chẩn đoán trong tuần đầu tiên
Thiếu hụt hormon tăng trưởng có thể đi kèm với một số biểu hiện lâm sàng khác từ tuyến yên Các triệu chứng như vàng da kéo dài có thể chỉ ra thiếu hụt hormon tuyến giáp, trong khi ẩn tinh hoàn hai bên gợi ý thiếu hụt hormon sinh dục Ngoài ra, nhiều trẻ em mắc thiếu hụt hormon tăng trưởng bẩm sinh còn có những bất thường về mặt như khuyết tật võng mạc, mống mắt, khe hở môi hoặc vòm miệng, cùng với các vấn đề như rung giật nhãn cầu, lác và mù do loạn sản vách thị giác.
Trẻ sinh ra với chiều cao dưới 0,5 đến 1 độ lệch chuẩn trung bình có thể gặp phải tình trạng chậm phát triển trong tử cung, nhưng không nhất thiết liên quan đến thiếu hụt hormon tăng trưởng.
1.5.1.2 Đặc điểm lâm sàng giai đoạn trẻ nhỏ
Nhiều trẻ em đến bệnh viện vì vấn đề tăng trưởng chiều cao chậm Sự thay đổi chiều cao có thể xảy ra một cách từ từ hoặc đột ngột, thường dẫn đến chiều cao thấp hơn -2 SD so với mức trung bình.
Thiếu hụt hormon tăng trưởng bẩm sinh thường được phát hiện ở trẻ em trong độ tuổi từ 3 đến 6, do các triệu chứng ở giai đoạn sơ sinh thường không rõ ràng hoặc thậm chí không xuất hiện.
Trẻ em trong trường hợp này thường xuất hiện các triệu chứng lâm sàng như mặt búp bê, trán cao, mũi tẹt, gò má phát triển kém, chậm mọc răng, tích tụ mỡ ở thân, cơ bắp yếu và giọng nói thanh.
Trong khi đó thiếu hụt hormon tăng trưởng mắc phải, sự thay đổi chiều cao thường đột ngột, đường cong tăng trưởng bị thay đổi đột ngột đi xuống
1.5.2 Đặc điểm cận lâm sàng
1.5.2.1 Xét nghiệm chẩn đoán Định lượng hormon tăng trưởng
Hormon tăng trưởng (GH) được sản xuất ở thùy trước tuyến yên và có quá trình tiết ra phức tạp, thường cao nhất trong giai đoạn 3 và 4 của giấc ngủ Việc đánh giá sản xuất GH gặp khó khăn do sự tiết này diễn ra theo nhịp Sự điều hòa bài tiết GH chịu ảnh hưởng của hai yếu tố chính từ vùng dưới đồi: hormon giải phóng hormon tăng trưởng (GHRH) kích thích và somatostatin ức chế Ngoài ra, nhiều peptides và trung gian thần kinh khác như Ghrelin, cũng do vùng dưới đồi và tuyến yên sản xuất, có vai trò kích thích GHRH, góp phần điều chỉnh lượng GH trong cơ thể.
Nồng độ hormone tăng trưởng (GH) trong huyết thanh thường thấp giữa các nhịp bình thường, thường dưới giới hạn nhạy cảm của nhiều xét nghiệm thông thường Vì lý do này, việc đo lường sự bài tiết tự nhiên của GH không được coi là phương pháp chẩn đoán thiếu hụt hormone tăng trưởng.
Vì những nguyên nhân trên chẩn đoán thiếu hụt hormon tăng trưởng thường kết hợp giữa đánh giá lâm sàng, các chỉ số nhân trắc và test kích thích
GH (định lượng GH động)
Giá trị GH huyết thanh không biệt lập GH đã được bài tiết trong 24 giờ, và nhiều kích thích như L-dopa, clonidine, propranolol, glucagon, arginine và insulin đã được sử dụng để đánh giá lượng GH dự trữ tại tuyến yên Ba test kích thích cuối cùng có độ đặc hiệu cao nhất, nhưng vẫn có khả năng cho kết quả dương tính giả Do đó, việc chẩn đoán sự giảm tiết GH cần được xác nhận qua hai test kích thích khác nhau Đối với bệnh nhân có bệnh lý hệ thần kinh trung ương rõ ràng hoặc thiếu hụt hormon khác, chỉ cần một test là đủ Ngoài ra, có thể thực hiện test kích thích sau vận động 30 hoặc 60 phút Test này đơn giản, an toàn và tiết kiệm, nhưng chủ yếu mang giá trị sàng lọc và cần sự hợp tác từ bệnh nhân, đặc biệt là trẻ nhỏ.
Thiếu hormon tăng trưởng khi sau hai test kích thích GH < 10 ng/ml Thiếu hoàn toàn: GH< 5 ng/ml
Thiếu một phần: 5 ng/ml < GH < 10 ng/ml
Không thiếu GH: GH > 10 ng/ml Định lượng IGF-1 và IGFBP
Xác định nồng độ yếu tố tăng trưởng giống Insulin (IGF-1) và yếu tố tăng trưởng giống Insulin có gắn protein 3 (IGFBP-3) là công cụ quan trọng để đánh giá rối loạn tăng trưởng IGF-1 đóng vai trò trung gian trong hầu hết các hoạt động kích thích tăng trưởng của hormone tăng trưởng (GH) Việc đo nồng độ IGF-1 và IGFBP-3 huyết thanh mang lại hai lợi ích chính: chúng phản ánh nồng độ GH được tiết ra và IGF-1 có tính ổn định hơn trong suốt cả ngày, với thời gian bán thải từ 12 đến 16 giờ.
Mặc dù sự bài tiết hormone tăng trưởng (GH) có mối tương quan tốt với nồng độ IGF-1, việc định lượng IGF-1 ở từng bệnh nhân gặp ba vấn đề chính: giá trị IGF-1 thường rất thấp trong cuộc sống hàng ngày, giá trị bình thường lại có sự dao động rộng; và trong các trường hợp thiếu dinh dưỡng, nồng độ IGF-1 cũng giảm xuống.
Nồng độ GH có thể bình thường hoặc thậm chí tăng, trong khi nồng độ IGF-1 có thể giảm ở một số bệnh lý như không nhạy cảm với hormone tăng trưởng, suy tuyến giáp, tiểu đường, suy thận và ung thư.
Trong 6 yếu tố Insulin giống tăng trưởng có gắn protein (IGFBPs) thì IGF-BP3 là chất mang chính IGF -1 trong huyết thanh và phụ thuộc nhiều nhất vào GH IGF-BP3 ít phụ thuộc tình trạng dinh dưỡng, có giá trị giới hạn dưới thấp rõ hơn IGF-1, phân biệt này rõ hơn ở trẻ nhỏ
Cả IGF-1 và IGF-BP3 dưới -2SD so với trẻ cùng tuổi, giới kết hợp với lâm sàng có giá trị chẩn đoán thiếu hụt hormon tăng trưởng
Để chẩn đoán thiếu hụt hormon tăng trưởng một cách chính xác, cần kết hợp giữa việc thực hiện test kích thích GH và đo lường IGF-1 cùng với IGFBP-3 nhằm tăng cường độ đặc hiệu trong quá trình chẩn đoán.
1.5.2.2 Xét nghiệm tìm nguyên nhân
Chụp cắt lớp vi tính
Chụp cắt lớp vi tính sọ não là một kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh có độ nhạy cao, giúp phát hiện các khối u xâm lấn ở vùng dưới đồi và tuyến yên, cũng như các dấu hiệu calci hóa và sự xuất hiện của nang Mặc dù CT scanner có khả năng nhận ra sự giảm sản tuyến yên, nhưng lại gặp khó khăn trong việc phát hiện bất thường ở cuống tuyến yên và không thể quan sát thùy sau tuyến yên Tuy nhiên, phương pháp này rất hiệu quả trong việc phát hiện biến dạng xương tại các vùng như hốc mắt và các xoang.
Các nghiên cứu về hiệu quả điều trị hormon tăng trưởng trên lâm sàng
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra hiệu quả điều trị bằng hormone tăng trưởng (GH) cho trẻ em mắc thiếu hụt hormone này, cả vô căn lẫn bẩm sinh Một nghiên cứu của Mac Gillivray và cộng sự vào năm 1998 cho thấy, chiều cao của trẻ tăng trung bình 11.5 ± 2.5 cm/năm với 23 bệnh nhân, 20.7 ± 4 cm/2 năm với 18 bệnh nhân, 29.4 ± 5.3 cm/3 năm với 12 bệnh nhân, và 38.4 ± 5 cm/4 năm với 10 bệnh nhân.
Trong một nghiên cứu tại Thái Lan, Fu-Sung Lo đã tiến hành điều trị cho 52 bệnh nhân mắc chứng lùn yên do thiếu hormone tăng trưởng (GH) trong suốt một năm Kết quả cho thấy, tốc độ phát triển chiều cao của các bệnh nhân đã tăng từ 3,99 ± 0,93 cm/năm trước khi điều trị lên 8,37 ± 2,16 cm/năm sau khi điều trị.
Nghiên cứu đa trung tâm tại Ấn Độ của Khadilkar và cộng sự đã đánh giá hiệu quả và tính an toàn của hormon tăng trưởng với liều 0,23 mg/kg/tuần trên 15 trẻ em thiếu hụt hormon tăng trưởng, có độ tuổi trung bình là 12 Kết quả cho thấy chiều cao trung bình trước điều trị của các trẻ là 111,2 cm (SD 12,4), tốc độ tăng trưởng đạt 3,2 cm/năm và chiều cao dự đoán ở tuổi trưởng thành là 145,5 cm.
Sau một năm điều trị, trẻ 12 tuổi đã đạt chiều cao 123,4 cm, với tốc độ tăng trưởng 12,1 cm/năm Chiều cao dự đoán của trẻ hiện là 153,0 cm, tăng 6,5 cm so với dự đoán ban đầu.
Năm 2013, nghiên cứu của Nermin Salah và cộng sự tại Ai Cập về đáp ứng điều trị hormon tăng trưởng ở trẻ em thiếu hụt hormon này cho thấy, trong hai năm đầu, trẻ nhanh chóng bắt kịp tốc độ tăng trưởng và từ năm thứ năm trở đi, trẻ trở về đường bình nguyên của tốc độ tăng trưởng bình thường.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Từ tháng 1 năm 2003 đến tháng 12 năm 2013, tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán thiếu hụt hormon tăng trưởng và theo dõi ngoại trú tại Phòng khám Khoa Nội tiết – Chuyển hóa – Di truyền của bệnh viện Nhi Trung ương.
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
- Tuổi: từ 1 tháng đến 18 tuổi
- Có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu hụt hormon tăng trưởng cả trên lâm sàng và xét nghiệm (Theo hướng dẫn Hiệp hội các nhà nội tiết lâm sàng
Mỹ -2003 và đồng thuận về chẩn đoán ở châu Âu) [29], [32], [33]
+ Chiều cao dưới -3SD theo Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ (Centre for Disease Control and Prevention - CDC) năm 2000
+ Chiều cao từ -2SD đến -3SD, tốc độ tăng trưởng chiều cao dưới
25 percentile hoặc độ lệch chuẩn chiều cao giảm > 0,5SD theo dõi trong 1 năm ở trẻ trên 2 tuổi
+ Chiều cao 15 Tổng n SDS±SD n SDS±SD n SDS±SD n SDS±SD n SDS±SD
Nh ậ n xét: Tốc độ tăng trưởng chiều cao tăng dần theo số năm điều trị
Biểu đồ 3.11: Sự thay đổi tốc độ tăng trưởng chiều cao giữa các nhóm tuổi
Nh ậ n xét: Tốc độ tăng trưởng chiều cao tăng lên theo thời gian và
46 không có sự khác nhau nhiều giữa các nhóm tuổi
Biểu đồ 3.12: Xu hướng thay đổi tốc độ tăng trưởng của nhóm nghiên cứu
Nh ậ n xét: Đường biểu thị tốc độ tăng trưởng có xu hướng đi lên trong nhưng năm đầu và đi ngang những năm sau
3.2.6 Sự thay đổi cân nặng sau điều trị
Bảng 3.16: Đặc điểm tăng cân nặng sau điều trị
≤5 6 - 10 11 – 15 >15 Tổng n M±SD n M±SD n M±SD n M±SD n M±SD
Nh ậ n xét: Những năm đầu có tăng cân nặng nhiều, các năm sau sự tăng chiều cao xu hướng giảm dần
Biểu đồ 3.13: Đặc điểm tăng cân nặng giữa các nhóm tuổi
Nh ậ n xét: Năm đầu tiên tăng cân nhiều, những năm sau sự tăng này giảm đi và mức độ giảm không giống nhau giữa các nhóm tuổi
Biểu đồ 3.14: Xu hướng thay đổi cân nặng của nhóm tuổi
Nh ậ n xét: Xu hướng tăng cân nặng giảm đi theo thời gian
Bảng 3.17: Sự thay đổi tốc độ tăng trưởng cân nặng trước và sau điều trị
15 Tổng n SDS±SD N SDS±SD N SDS±SD N SDS±SD N SDS±SD
Nh ậ n xét: Tốc độ tăng trưởng cân nặng tăng dần theo các năm
Biểu đồ 3.15: Sự thay đổi tốc độ tăng trưởng cân nặng giữa các nhóm tuổi
Nh ậ n xét: Tốc độ tăng trưởng cân nặng tăng nhanh trong năm đầu và chậm dần ở những năm sau Mức độ tăng không giống nhau giữa các nhóm tuổi
Biểu đồ 3.16: Xu hướng tốc độ tăng trưởng cân nặng của nhóm nghiên cứu
Nh ậ n xét: Tốc độ tăng trưởng cân nặng có xu hướng đi lên
3.2.7 Tuổi xương/tuổi thực sau điều trị
Tuổi xương chênh so với tuổi thực: 2.77 ± 2.93 (n = 30) giảm đi so với trước điều trị 4,05 ± 2,41
Bảng 3 18: Tác dụng phụ khi điều trị GH
Tác dụng phụ Không Toàn thân Tại chỗ n 58 3 1
Nh ậ n xét: Số bệnh nhân bị tác dụng phụ khi điều trị chỉ chiếm 6,4%
3.2.9 Lý do dừng điều trị
Biểu đồ 3.17: Lý do dừng điều trị
Nh ậ n xét: Nguyên nhân dừng điều trị chủ yêu là chiều cao tăng trưởng chậm (51%) và giá thành thuốc cao (28%)
Chiều cao tăng trưởng chậm Không có thuốc
Tác dụng phụ của thuốc Giá thành
