BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI ----------------------- ------------------------------- NGUYỄN THỊ NGỌC LOAN NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ HẠT N ổ i CAPTOPRIL TÁC DỤNG KÉO DÀI (KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHOÁ 1999 - 2004) Qlạưòi hưởnạ. dẫn : TS. Phạm Thị Minh Huệ ThS. Võ Quốc Ánh Qỉlối thực kiện : Bộ môn Bào chê gian tltiie hiên. : 12/2003 - 4/2004 p HÀ NỘI - 5/2004 £ Ề Í3 @ c  M Ơ O l Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin bày tỏ lời cảm ơn tới: TS. Phạm Thị Minh Huệ ThS. Vỗ Quốc Ảnh người thầy tận tình hướng dẫn bảo em suốt trình làm khoá luận. Đồng thời em xin chân thành cảm ơn thầy, cô Bộ môn Bào chế tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ em hoàn thành khoá luận tốt nghiệp này. Xin cẩm ơn bạn động viên, khuyên khích mặt tinh thần thời gian làm khoá luận. Hà nội, ngày 31/ 05/ 2004 Sinh viên Nguyễn Thị Ngọc Loan MỤC LỤC Trang Đặt vấn đ ề . Phần 1: Tổng q u a n 1.1. Vài nét captopril 1.1.1. Công thức cấu tạ o . 1.1.2. Tính chất lý hoá 1.1.3. Đặc điểm dược động học 1.1.4. Tác dụng dược lý 1.1.5. Chỉ định 1.1.6. Chống định 1.1.7. Tác dụng không mong m uốn . 1.1.8. Tương tác thuốc 1.1.9. Thận trọng 1.1.10. Liều dùng . 1.1.11. Một số chế phẩm có chứa captopril có thị trường 1.2. Một số nghiên cứu bào chế Captopril TDKD . 1.2.1. Dạng viên bao . 1.2.2. Dạng h t 1.2.3.Viên sơ nước 1.2.4. Vi nang 1.2.5. Hệ cốt bán rắn 1.2.6. Hệ kết dính niêm mạc . 1.2.7. Hệ . 1.3. Vài nét hệ n ổ i . Phần 2: Thực nghiệm kết q u ả . 15 2.1. Nguyên vật liệu phương pháp thực nghiệm 15 2.1.1. Nguyên vật liệu phương tiện nghiên u . 15 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu . 15 2.2. Kết thực nghiệm nhận x é t 18 2.2.1. Sự tương quan nồng độ captopril mật độ quang . 18 2.2.2. Khảo sát sơ ảnh hưởng tá dược phương pháp bào chê đến khả kéo dài giải phóng hạt captopril TDKD . 20 2.2.3. Khảo sát ảnh hưởng tá dược đến giải phóng captopril từ CT hạt n ổ i 27 2.2.4. Tối ưu hoá CT bào chế hạt captopril TDKD 37 Phần 3: Kết luận đề x u ấ t . 41 BẢNG CHỮ VIẾT TẮT AC DBP : Alcol cetylic. : Dibutyl phtalat. CT : Công thức. EC : Ethyl cellulose. ECA : Enzym Converting angiotensin. HPC : Hydroxy propyl cellulose. HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose. PEG : Polyethylen glycol. PVP : Polyvinyl pyrrolidon. AS SKD TDKD : Acid stearic. : Sinh khả dụng. : Tác dụng kéo dài. ĐẶT VẤN ĐỂ Cao huyết áp bệnh phổ biến nước ta. Bệnh có xu hướng ngày tăng vói phát triển xã hội. Để điều trị bệnh cao huyết áp, bệnh nhân phải dùng thuốc liên tục thời gian dài, có phải dùng suốt đời. Đối với bệnh nhân này, chế độ liều có ảnh hưởng lớn đến hiệu điều trị. Do vậy, thuốc tim mạch, giảm số lần dùng thuốc ngày mối quan tâm hàng đầu không nhà bào chế mà thầy thuốc. Chế độ liều đơn giản, thuận tiện, dễ nhớ giảm phiền hà cho người bệnh mà phát huy tối đa hiệu điều trị thuốc. Captopril thuốc điều trị cao huyết áp thuộc nhóm ức chế men chuyển Angiotensin II. Hiện nay, captopril ưa dùng thuốc có hiệu điều trị cao độc tính thấp. Tuy nhiên, thuốc có thời gian bán thải ngắn nên bào chế theo dạng quy ước, cần phải dùng nhiều lần ngày. Vì vậy, việc bào chế captopril dạng thuốc TDKD cần thiết cấp bách. Hệ dạng bào chế tương đối có nhiều ưu điểm vượt trội. Hệ giúp cho việc hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa triệt để, đặn hơn. Điều đặc biệt có ý nghĩa thuốc bị phân hủy môi trường pH ruột non. Xuất phát từ thực tế trên, khoá luận tiến hành: “ Nghiên cứu bào chế hạt captopril TDKD” vói mục tiêu sau: - Khảo sát để lựa chọn phương pháp bào chế hạt captopril TDKD. - Khảo sát ảnh hưởng tá dược tới giải phóng dược chất từ hệ nổi. - Bào chế hạt captopril có khả kéo dài giải phóng. PHẦN I : TỔNG QUAN Ị^rn' ) 1.1. VÀI NÉT VỂ CAPTOPRIL 1.1.1. Công thức cấu tạo [8] Công thức phân tử: C9H15N 03S. Khối lượng phân tử: 217,3. Tên khoa học: (2S) - -[(2S) -3 - mercapto - - methyl propanoyl] pyrrolidine - 2- carboxylic acid. 1.1.2. Tính chất lý hoá [8], [15], [21] Là bột kết tinh màu trắng gần trắng. Tan tự nước, ] methylen cbíorid, methanol, cloroform, dung dịch kiềm loãng. Captopril ổn định dung dịch pH = 1, không bền pH tăng. 1.1.3. Đặc điểm dược động học [2], [15] * Hấp thu: Thuốc hấp thu nhanh qua đường uống. SKD khoảng 75%. Tác dụng xuất sau uống khoảng l h. Thức ăn làm giảm hấp thu thuốc tới 25 30%, cần uống xa bữa ăn. * Phân bố: Khi vào thể, thuốc phân bố nhanh đến hầu hết mô, có khoảng 30% thuốc liên kết với protein huyết tương. * Chuyển hoá: Thuốc bị chuyển hoá qua gan, chất chuyển hoá là: disulfide dimer captopril, captopril - cysteine disulfide hỗn hợp disulfides với chất lưu huỳnh nội sinh. * Thải trừ: Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận dạng chuyển hoá không chuyển hoá. Thời gian bán thải: T 1/2 = - h, thời gian tác dụng kéo dài từ - 8h. 1.1.4. Tác dụng dược lý [2], [3], [15] * Trên mach: - Giãn mạch: ức chế ECA nên angiotensin II bị giảm làm giảm vasopressin huyết tương nên làm giảm sức cản tuần hoàn ngoại biên. - Giãn mạch chọn lọc tổ chức quan trọng (tim, thận, não, thượng thận .) nên tái phân phối lưu lượng tuần hoàn khu vực khác làm giảm tiền gánh hậu gánh. * Trên tim: - Không có tác dụng trực tiếp nút xoang không làm thay đổi nhịp tim, có làm hạ huyết áp kích thích phó giao cảm trực tiếp gián tiếp qua prostaglandin, làm tác dụng phản xạ giao cảm angiotensin II cung phản xạ áp lực. - Làm giảm phì đại xơ hoá tâm thất, vách động mạch. * Trên thân: - Tăng thải Na+ , tăng thải acid uric, giữ K+. - Tăng tuần hoàn thận nên tăng sức lọc cầu thận. - Trên ống thận: làm giảm tác dụng aldosteron tăng thải Na+ làm hạ huyết áp. * Trên chuyển hoá: tăng nhạy cảm với insulin tăng hấp thu glucose. 1.1.5. Chỉ định [2], [3] - Điều trị cao huyết áp. Thuốc dùng cao huyết áp tổn thương thận, tiểu đường, song dùng liều thấp phải theo dõi chức thận. - Điều trị suy tim sung huyết thuốc làm giảm tiền gánh hậu gánh. Thuốc dùng sau nhồi máu tim. 1.1.6. Chống định [2], [3] - Mẫn cảm với thuốc. - Hẹp động mạch thận tổn thương gây hẹp động mạch thận. - Hẹp động mạch chủ nặng. - Tiền sử hạ huyết áp. - Phụ nữ có thai. - Trẻ em 15 tuổi. 1.1.7. Tác dụng không mong muốn [2], [3] - Hạ huyết áp: thường gặp liều đầu tiên. - Ho (5 - 20%): ho khan, thường không liên quan đến liều, nữ có tỷ lệ lớn nam. Có thể tích lũy Bradykinin, chất p prostaglandin phổi. - Dị ứng: phát ban, sốt, giảm bạch cầu trung tính, thay đổi vị giác. 1.1.8. Tương tác thuốc [2], [3] - Thuốc tê, thuốc mê, thuốc hạ huyết áp khác làm tăng tác dụng hạ huyết áp captopril. - Các thuốc lợi tiểu giữ K+ làm tăng nồng độ K+ máu nên làm tăng tác dụng phụ captopril. - Các thuốc giảm đau chống viêm phi steroid (NSAID) như: Indomethacin, aspirin làm giảm tác dụng hạ huyết áp captopril. 1.1.9. Thận trọng [2], [3] - Suy tim có kiêng ăn muối, gây suy thận. Trường hợp suy thận điều chỉnh liều lượng tuỳ theo độ thải creatinin. - Bệnh collagen mạch máu, điều trị ức chế miễn dịch (giảm bạch cầu đa nhân trung tính). 1.1.10. Liều dùng [2], [3] - Cao huyết áp: 25 -ỉ- 50 mg X2 lần/ngày. - Suy tim xung huyết: 50 -í- 100 mg X 31ần/ngày. - Sau nhồi máu tim: Liều khởi đầu: 12,5 -ỉ- 25 mg X lần/ngày. Liều trì: 75 -ỉ- 150 mg/ngày chia t lần. - Giai đoạn cấp nhồi máu tim: 25 -ỉ- 50 mg X lần/ngày. Điều trị sớm tốt. 1.1.11. Một số chế phẩm có chứa captopril có thị trường: Caporil 25 (Cty dược Traphaco) viên nén 25 mg Captopril Denk 25 viên nén 25 mg Capoten viên nén 25 mg Lopril Ropril viên nén 25 mg viên nén 25 mg Apo - capto (Canada) viên nén 25 mg Captensin viên nén 25 mg 1.2. MỘT SỔ NGHIÊN c ứ u VỂ BÀO CHÊ CAPTOPRIL TDKD 1.2.1. Dạng viên bao Màng bao đóng vai trò làm hàng rào kiểm soát giải phóng thuốc, kiểu bao thành phần màng bao định thời gian giải phóng thuốc. Năm 1988, Drost cộng [15] dùng màng bao kép để bào chế viên bao captopril TDKD 12h, đó: Bảng 9: Các công thức hạt Captopril TDKD Captopril AS EC+HPMC EC HPMC (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) Cl 50 225 20 18 C2 50 175 20 20 C3^ 50 200 27,5 24,75 2,75 C4 50 175 20 18 C5 50 191,65 20 19 C6 50 225 35 33,25 1,75 C7> 50 200 27,5 24,75 2,75 C8^r 50 200 27,5 24,75 2,75 C9 50 175 25 23,75 1,25 CIO 50 191,65 35 35 C ll 50 175 30 25,5 4,5 C12 50 225 35 3.1,5 3,5 C13 50 175 35 33,25 1,75 C14 50 225 20 19 C15 50 175 35 31,5 3,5 C16 50 225 25 25 C17 50 200 27,5 24,75 2,75 C18 50 208,35 20 17 CT X V ¿*r - . i ỵ Tĩ ị K * Các CT hạt bào chế theo phương pháp đùn- tạo cầu ghi mục 2.1.2 .1. * Khảo sát khả giải phóng captopril từ CT hạt mục 2.1.2.2. Kết trình bày bảng 10 f 28 u L L II c cu ' h > lL z C ịỵ Bảng 10: Phần trăm captopril giải phóng từ CT hạt Công thức K - Thòi gian (h) C1 37,7 56,7 69,1 78,0 84,6 89,2 92,6 94,5 C2 35,5 53,7 66,0 74,2 80,7 85,6 89,0 91,6 C3 ^ 34,9 52,2 63,9 72,7 79,3 84,3 87,6 (90?7^ C4 47,9 69,0 81,0 88,6 93,3 96,5 98,3 99,5 j✓ C5 44,8 65,5 78,3 86,4 91,8 95,5 97,8 99,1 C6 28,6 42,8 52,9 60,4 66,5 71,8 75,6 78,9 C7 / 29,2 44,1 54,8 62,8 69,1 73,9 78,0 ( ,0 / ‘A C8 ^ 27,8 42,3 52,6 60,7 67,1 72,2 76,7 ( ^ 'j C9 28,0 42,7 52,7 60,4 66,4 71,2 75,0 77,8 CIO 16,5 26,2 32,7 38,2 42,8 46,8 50,4 53,1 C ll 24,5 38,0 47,4 54,6 60,4 65,0 69,1 72,2 C12 15,4 25,8 33,7 40,4 46,3 51,2 55,5 59,4 C13 20,5 31,5 39,7 46,5 52,3 56,9 61,2 64,7 C14 31,7 49,0 61,0 70,1 76,7 81,5 85,2 88,1 C15 18,2 29,4 38,0 45,3 51,4 56,5 61,1 64,8 . C16 16,4 26,5 33,9 40,2 45,4 50,0 54,1 57,6 C17^ 13,4 23,3 31,3 38,3 44,5 49,8 54,9 59.2 C18 32,4 53,6 67,6 77,3 83,6 86,9 89,5 91,1 CH y c a q } ^ > V y- t ' 29 " ỳf C[...]... giải phóng từ các mẫu hạt nghiên cứu 2.2.2 Khảo sát sơ bộ ảnh hưởng của tá dược và phương pháp bào chế đến khả năng nổi và kéo dài giải phóng của hạt nổi captopril TDKD Xuất phát từ mục tiêu bào chế được hạt nổi captopril có khả năng nổi và kéo dài giải phóng Tham khảo một số tài liệu chuyên môn về thuốc TDKD, chúng 20 tôi dự kiến tiêu chuẩn về giải phóng dược chất cho hạt nổi Captopril TDKD như sau:... giải phóng captoprỉl từ các CT hạt nổi bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt 23 * Nhân xét: - Trong 2 tiêu chuẩn: kéo dài giải phóng và nổi, tiêu chuẩn kéo dài giải phóng được ưu tiên hơn Các CT hạt nổi Captopril TDKD được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt không đạt yêu cầu về kéo dài giải phóng vì vậy, chúng tôi không tiến hành thử khả năng nổi - CTA1 có Avicel dễ xát hạt hơn nhưng giải phóng hết... trường hoà tan Tác giả đã bào chế viên nổi captopril chứa: 19% captopril, 30% sáp ong, 30% HPMC, 16% Carbopol và 5% magnesi stearat 1.3 Vài nét về hệ nổi Hệ nổi được Sheth và Tossounian [12], [15] bào chế đầu tiên vào năm 1975 Trong những năm gần đây, hệ nổi đã trở thành chủ đề quan tâm của rất nhiều nghiên cứu khoa học Người ta đã bào chế nhiều dạng khác nhau như: vi hạt nổi ketoprofen, nang nổi calcium... BP98 Brazin A S / > Phương tiện nghiên cứu: - Máy quang phổ UV- VIS HeAios (Anh) - Hệ thống thử hoà tan VanKel 7010 (Mỹ) - Máy đùn EXT- 65 (Trung QuốsX - Máy tạo cầu SPH- 250 (Trung Quếcỳ.— - Cân xác định độ ẩm nhành Sartorius MA30 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu: 2.I.2.I Phương pháp bào chế hạt nổi captopril TDKD: > Bào chế hạt nổi captopril TDKD bằng phương pháp xát hạt ướt: 15 - Ngâm EC trong cồn tuyệt... hành bào chế hạt nổi Captopril TDKD bằng máy đùn- tạo cầu nhằm làm cho quá trình tạo hạt dễ dàng hơn, các tiểu phân được nén lại với nhau làm cho hạt chắc hơn từ đó làm giảm tốc độ giải phóng Khi sử dụng máy đùn- tạo cầu, các công thức cơ bản ngoài EC, AS, DBP còn phối hợp thêm HPMC, Avicel để khảo sát 24 vK ^ ị u < •' chBảng 6: Các CT hạt nổi captopril TDKD bào chế bằng phương pháp đùn- tạo cầu Captopril. .. liều điều trị ban đầu) (để duy trì tác dụng) (để giải phóng hết thuốc) Khi được bào chế dưới dạng hạt nổi rồi đóng nang có ưu điểm hơn dạng viên nổi: hạn chế nguy cơ bùng liều trong trường hợp có sai sót về mặt kỹ thuật, viên không nổi trên bề mặt chất lỏng dạ dày mà đi thẳng xuống ruột non Captopril là dược chất rất dễ tan trong nước, khi được bào chế dưới dạng hạt thì diện tích bề mặt tiếp xúc của... vói kết quả nghiên cứu trước đây) [4] - Không nên phối hợp vói Avicel (CTB2) vì làm cho giải phóng nhanh Do đó, CTB3 được chọn nghiên cứu tiếp để khảo sát ảnh hưởng của các tá dược và lựa chọn công thức tối ưu * Thử khả năng nổi của các CT hạt nổi Captopril TDKD bào chế bằng phương pháp đùn- tạo cầu như mục 2.1.2.3 Kết quả thu được như sau: sau 6htỷ lệ các hạt nổi đều > 80% Như vậy, các hạt đều đạt... thuốc tại dạ dày Để minh chứng cho điều này, các tác giả đã nghiên cứu nang nổi isradipin trong hai điều kiện: có thức ăn và không có thức ăn Khi có thức ăn, nang vẫn nguyên và nổi trong suốt 8h tiến hành Oth và cộng sự [16] đã tiến hành bào chế viên nang nổi misoprostol có 2 lớp: một lớp kéo dài giải phóng và một lớp nổi Sau đó, tiến hành thử khả năng nổi thấy: Sau bữa ăn điểm tâm nhẹ, thời gian lưu... Trong quá trình làm thực nghiệm, khi tiến hành bào chế hạt nổi captopril TDKD bằng phương pháp xát hạt ướt, chúng tôi gặp một số khó khăn sau: - Lượng EC dùng nhiều nhưng vẫn chưa kéo dài được tốc độ giải phóng dược chất như mong muốn - Khó xát hạt do EC có độ nhớt cao tạo khối ẩm quánh, hạt thu được không đều, xốp, bề mặt không nhẵn Nếu tăng thêm tá dược kéo dài là rất khó thực hiện - Tốc độ giải phóng... đó khả năng kéo dài giải phóng gặp nhiều khó khăn Nếu dùng 1 loại tá dược kéo dài rất khó kiểm soát được giải phóng, thường phải phối hợp nhiều loại Xát hạt ướt là phương pháp đơn giản, dễ thực hiện, ít tốn kém, do đó chúng tôi chọn phương pháp này để bào chế hạt nổi Captopril TDKD với các tá dược sau: - Ethyl Cellulose (EC): là polyme không tan trong nước, giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán . Sartorius MA30. 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu: 2.I.2.I. Phương pháp bào chế hạt nổi captopril TDKD: > Bào chế hạt nổi captopril TDKD bằng phương pháp xát hạt ướt: 15 . khoá luận này chúng tôi tiến hành: “ Nghiên cứu bào chế hạt nổi captopril TDKD” vói những mục tiêu sau: - Khảo sát để lựa chọn phương pháp bào chế hạt nổi captopril TDKD. - Khảo sát ảnh hưởng. tan. Tác giả đã bào chế viên nổi captopril chứa: 19% captopril, 30% sáp ong, 30% HPMC, 16% Carbopol và 5% magnesi stearat. 1.3. Vài nét về hệ nổi Hệ nổi được Sheth và Tossounian [12], [15] bào chế