Tổng quan về lipoprotein liên quan đến bệnh xơ vữa động mạch

ư u và nhược điểm của hệ thống phân loại lipoprotein ở trên trong mối liên quan với bệnh xơ vữa động mạch.... DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐÔ THỊ2 Phân loại lipoprotein theo đường kính và tỷ tr

B Ộ Y T Ê

HOÀNG HIÈN MINH

Bộ môn Hoá Sinh

HÀ NỘI - 2010

Với sự kỉnh trọng và lòng biết ơn sâu sẳc, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới Giảng viên, TS Đ ỏ HÒNG QUẢNG, người đã trực tiếp hưởng dẫn, tận tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi hoàn thành khoá luận tốt nghiệp nàv.

Đồng thời tôi cũng xin bày tỏ lòng cảm ơn tới các thầy cô ban giám hiệu nhà trường, các thầy cô trong bộ môn Hoá Sinh cùng các phòng ban đã nhiệt tĩnh giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá trình hoàn thành khoá luận.

Xin cảm ơn gia đĩnh và bạn bè, những người đã giúp đỡ, động viên tôi trong thời gian qua.

Do thời gian có hạn nên đề tài khó tránh khỏi những khiếm khuyết Rất mong được sự chỉ bảo của các thầy cô và sự đóng góp ỷ kiến của bạn bè.

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà nội, ngày 17 tháng 5 năm 2010

Sinh viên

Hoàng Hiền Minh

Đặt vấn đề 1

Chương 1: Cơ sở lý thuyết 2

1.1 Những kiến thức cơ bản về lipoprotein 2

1.1.1 Cấu trúc của lipoprotein 2

1.1.2 Phân loại các lipoprotein 3

1.1.3 Chuyển hoá của lipoprotein 5

1.2 Những kiến thức cơ bản về bệnh xơ vữa động mạch 11

1.2.1 Định nghĩa 12

1.2.2 Cơ chế bệnh sinh của bệnh 12

1.2.3 Những biến chứng của mảng xơ vữa 19

1.2.4 Các yếu tố nguy cơ cho bệnh xơ vữa động mạch 19

1.3 ư u và nhược điểm của hệ thống phân loại lipoprotein ở trên trong mối liên quan với bệnh xơ vữa động mạch 20

1.3.1 ư u điểm 20

1.3.2 Nhược điểm 23

1.4 Những nghiên cứu sâu hơn về lipoprotein 26

1.4.1 High density lipoprotem -HDL 26

1.4.2 Low density lipoprotein -LDL 30

Chưonng 2: ứng dụng của hệ thống phân loại mới về lipoprotein trong mổỉ liên quan với bệnh xơ vữa động m ạ c h 36

2.1 ứng dụng trong các nghiên cứu về vai trò của HDL liên quan đến bệnh xơ vữa động mạch 36

2.1.1 Vai trò của HDL trong quá trình hình thành tế bào bọt 36

2.1.2 Vai ưò của HDL ừong quá trình chống huyết khối 37

MỤC LỤC

2.2 ứng dụng trong các nghiên cứu về vai ữò của LDL liên quan đến

bệnh xơ vữa động mạch 40

2.2.1 Vai trò của LDL trong quá trình oxy h ó a 40

2.2.2 Vai fro của LDL ữong việc gẳn với receptor LDL ở gan 41

2.2.3 Vai trò của LDL trong việc gắn với proteoglycan thành động mạch 41

2.3 ứng dụng những kết quả nghiên cứu trên trong thực tế lâm sàng chẩn đoán bệnh xơ vữa động mạch hiện nay 42

2.4 ứng dụng trong đánh giá hiệu quả các thuốc điều trị tình trạng rối loạn lipid liên quan đến bệnh xơ vữa động mạch 44

2.4.1 Fluvastatin 44

2.4.2 Clofibrat 44

2.4.3 Gemfibrozil 44

2.4.4 N iacin 45

Kết luận và kiến nghị 46

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐÔ THỊ

2 Phân loại lipoprotein theo đường kính và tỷ trọng 3

3 Con đường chuyên hoá ngoại sinh 6

4 Con đưòTig chuyên hoá nội sinh 8

5 Quá trình vận chuyên ngược cholesterol 10

6 Giải phâu thành động mạch bình thưÒTig 13

7 Quá trình hình thành mảng xơ vữa 14

8 Quá ữình hìiửi thành tế bào bọt 15

9 Biến chứng của mảng xơ vữa 19

10 ' Chuyên hoá giữa các HDL 29

12 Vai trò của HDL trong quá trinh hình thành tế bào bọt 37

13 Lượng cholesterol trong các HDL ở người bình thường 39

14 Lượng cholesterol trong các HDL ở người bị chứng rôi loạn

lipid

39

16 Lượng cholesterol trong các lipoprotein ở ngưòd có nguy cơ

cao mắc bệnh xơ vữa động mạch

43

17 Lượng cholesterol trong các lipoprotein ở người có nguy cơ

thấp mắc bệnh xơ vữa động mạch

43

3 Nguôn gôc và chức năng của ưmg apolipoprotein chính 5

4 Phân loại của Frederickson và Lewi 12

5 Phân loại các HDL theo Blanche 26

6 Phân loai các HDL theo Li 27

7 Phân loại các LDL tìieo Donner 30

8 Bảng liên quan giữa sự có mặt của loại LDL chỉnh và

nồng độ các thành phần khác trong huyết tương

32

9 Tỷ lệ từng thành phân trong các LDL 32

10 Tỷ lệ từng loại protein trong các LDL 33

ABC A 1 ATP binding cassette protein A 1

ABCGl ATP-binding cassette sub-family G

member 1ApoLp Apolipoprotein

IDL-C Cholesterol trong IDL

ISL Intermediate-sized lipoprotein

LCAT Lecitíiũi cholesterol acyl transferaseLDL Low density lipoprotein

LDL-C Cholesterol ừong LDL

LPL Lipoprotein lipase

MCP-1 Monocyte chemotactic protein-1

MTTP Microsomal triglycerid transfer protein

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TÁT

huyết tưong)SR-BI Scavenger receptor class BI

Các nghiên cứu Framingham, Helsinki, Munich, Asakikawa, Nancy cho rằng; có nhiều nguyên nhân dẫn đến bệnh xơ vữa động mạch, trong đó quan trọng nhất phải kể đến là do tình trạng lipid quá cao trong cơ thể [122,123,127] Cụ thể: lượng cholesterol trong LDL (cholesterol xấu) cao, cholesterol ữong HDL (cholesterol tốt) ứiấp là những yếu tố nguy cơ bị mắc bệnh Vì vậy, hiện nay việc chẩn đoán và điều trị bệnh dựa trên đo nồng độ cholesterol trong các lipoprotein ưên Tuy nhiên, trên thực tế nhiều người có nguy cơ bị bệnh mà không mắc bệnh, ngược lại, nhiều người không có nguy

cơ bị bệnh nhưng lại mắc bệnh Vậy vai trò không tốt của LDL, tốt của HDL được biểu hiện cụ thể như thế nào? Tại sao bệnh này lại hay gặp ở nam giới

hơn? [20,31,112], Để trả lời cho những câu hỏi trên, đề tài: “Tổng quan về

lipoprotein iiên quan đến bệnh xơ vữa động mạch” được ra đời với nliững

mục tiêu sau:

- Tổng quan về lipoprotem và bệnh xơ vữa động mạch

- Tổng quan về vai ữò của HDL, LDL trong bệnh xơ vữa động mạch

“ Tổng quan về tiêu chuẩn chẩn đoán nguy cơ bị bệnh xơ vữa động mạch dựa trên đánh giá về lipoprotein

1.1 NHỮNG KIẾN THỨC C ơ BẢN VỀ LIPOPROTEIN

Trong cơ thể, lipid ở dưới dạng phức hợp với protein gọi là lipoproteúi Người ta đặt tên cho các thành phần protein trong lipoprotein là apolipoprotein (ApoLp)

1.1.1 Cấu trúc của lipoprotein [7,21,28,66,73,92],

Lipoprotein có cấu trúc bao gồm: ApoLp và phospholipid chiếm phần vỏ ngoài rồi đến cholesterol tự do (không ester hoá) Phần trung tâm gồm triglycerid và cholesteryl ester không phân cực Chính phần vỏ gồm phospholipid và ApoLp phân cực đảm bảo tính tan của lipoprotein trong huyết tương

Apolipoproteiii I rholesteiol tự dc PhospholipidỊ

Cholesteiyl ester

Hình L Cấu trúc của lipoprotein

Nhờ cấu ỪTÍC peptid khác nhau, các apolipoprotein có thể quyết định bản chất và lượng lipid kết hợp với lipoprotein ApoLp cũng quyết định sự nhận diện của một lipoprotein nhất định với chất nhận của màng (receptor)

Người ta đặt tên các chữ A, B, c cho các ApoLp chiếm tỉ lệ cao trên lipoprotein, D, E cho các ApoLp chiếm tỉ lệ ít hơn ApoLp A, c lại có các

nhóm phụ A-I, A-II và C-I, C-II, C-III ApoLp B có hai dạng phân tử khác nhau B-48 và B-100 ApoLp E cũng có các dạng phân tử là E-2, E-3, E-4.

1.1.2 Phân loại các lipoprotein [7,21,28,66,73,92]

Lipoprotein được phân loại theo một số đặc tính lý hoá; tỷ trọng, phân tách bằng điện di với các giá khác nhau, hoặc phân loại bằng một số polyanion (heparin, sulfat dextran) hoặc theo tính đặc hiệu về miễn dịch

Hình 2 Phân loại lipoprotein theo đường kính và tỉ trọng

* Hệ thống phân loại hay được sử dụng nhất là phân loại theo tỉ trọng, lipoprotein được phân thành 5 loại sau:

- HDL (high density lipoprotein- lipoprotein tỷ trọng cao)

- LDL (low density lipoprotein- lipoprotein tỷ trọng thấp)

- IDL (intermediate density lipoprotein- lipoprotein tỷ ừọng trung gian)

- VLDL (very low density lipoprotein- lipoprotein tỷ trọng rất ứiấp)

- Chylomicron

Ngoài ra, trong cơ thể còn có một lượng nhỏ lipoprotein (a): là loại LDL

có thêm loại apolipoprotein a được gọi là Apo(a)

Lipoprotein Tỷ trọng

g/mi

Kích thước nm

Tên gọi theo điện di đô

Apolipoprotein

Chylomicron 0,93 75-1200 Origin ApoB-48 A-I,A-IV,

C-I,C-II,C-III Chylomicron

C-111

E,C-III Lipoprotein(a) 1,05-1,12 25 Pre-P ApoB-100 Apo(a)

Bảng 3 Nguồn gốc và chức năng của từng apolipoproteỉn chính: [21,66]

luợng

Nồng độ mg/dl

Chức năng

A-I Gan 28300 90-120 Protein chính của HDL,hoạt

hoá LCAT A-II Gan, ruột 8700 30-50 Protein chính của HDL,tăng

hoạt tính lipase ở gan

chylomicron B-100 Gan 500000 80-100 Protein quan trọng của LDL,

liên kết với receptor LDL

C-IIĨ Gan 8800 8-15 ứ c chế lipoprotein lipase

D Lách,não,thượng

thận,tinh hoàn

32500 8-10 Protein vận chuyển

cholesteryl ester (CETP)

Triglycerid

1.1.3 Chuyển hoá của lipoprotein:

Quá trình chuyển hoá của lipoprotein ữong cơ thể có liên quan chặt chẽ đến quá trình vận chuyển lipid Chuyển hoá của lipoprotein bao gồm: con đường nội sinh, ngoại sinh, và chu trình vận chuyển ngược Cholesterol

l u l Con đường ngoại sinh [21,28,47,56,66,70,73,81,92,109],

Bước 1 Sư hình thành Chvỉomicron

Con đường ngoại sinh giúp vận chuyển hiệu quả nguồn lipid có từ thức ăn Triglycerid trong thức ăn bị thuỷ phân bởi lipase có trong dịch ruột và được nhũ tương hoá bởi acid mật tạo thành ứiể micelle

Chylomi cron ttodư

Chú thích : A, B-48, C-ỉỉ, E: Apolipoproteừi Ch: Cholesterol FA: acid

béo PL: Phospholipid TU; Triglycerid CRR: Receptor của chylomicron tồn

dư LPL Lipoprotein lipase

Hình 3 Con đường chuyển hoá ngoại sinh

Cholesterol, acid béo, vitamin tan trong dầu được hấp thu ở phần đầu ruột non Cholesterol và retmol được ester hoá ở trong tế bào biểu mô một tạo ra cholesteryl ester và retinyl ester Chỉ các acid béo từ 12 c trở lên khi kết hợp với ữiglycerid và ApoB-48 ở một non, cholesteryl ester, retinyl ester, cholesterol mới hìiih thàiili chylomicron

Bước 2 Sư tao thành Chylomicron tồn dư.

Các chylomicron được bài tiết vào hệ lympho một và được đưa trực tiếp vào vòng tuần hoàn Chúng đến mô ngoại vi truớc khi đến gan Khi di chuyển trong mao mạch, chylomicron tương tác với lipoprotein lipase Đây là enzym gắn frên proteoglycan ở bề mặt các tế bào ngoại vi mô mỡ, tim, cơ Sự tương

tác này làm triglycerid của chylomicron bị tíiuỷ phân và giải phóng acid béo

tự do ApoC-II trên chylomicron lấy từ HDL khi lưu thông trong máu có vai

ữò hoạt hoá cho lipoprotein lipase thực hiện quá ữình trên [67], Các acid béo giải phóng ra được hấp thu bởi các tế bào mô mỡ và cơ, sau đó hoặc được dùng để cung cấp năng lượng cho mô đó hoặc được ester hoả tạo thành triglycerid Một số các acid béo tự do giải phóng ra có thể kết họfp với albumin trước khi bị hấp thu vào tế bào và được vận chuyển đến mô khác Trong quá trình này, chylomicron bị giảm kích thước do phần lõi sơ nước bị thuỷ phân, còn phần thân nước (phospholipid, cholesterol) và ApoLp ở bề mặt được chuyển tới HDL Người ta gọi chylomicron này là chylomicron tồn dư

Bước 3 Sư thoái hoả của Chylomicron tồn dư

Chylomicron tồn dư nhanh chóng tách khỏi vòng tuần hoàn do bị giữ lại ở gan thông qua tương tác giữa ApoE và receptor đặc hiệu Do vậy, chylomicron và chylomicron tồn dư có rất ít ở trong máu sau 12 giờ, trừ trường hợp bệnh nhân bị rối loạn chuyển hoá chylomicron

l u 2 Con đuờng nội sinh: [21,28,47,56,66,70,73,81,92,109].

Con đưòTig nội sinh trong chuyển hoá của lipoprotein có liên quan đến loại lipoprotein có ApoB được tạo ra từ gan và chuyển hoá của loại lipoprotein này

Bước 1 Sư hình thành VLDL mới sinh

VLDL cũng tưomg tự với chylomicron về thành phần protein nhưng chứa ApoB-100 nhiều hofn ApoB-48 và có tỷ lệ cholesterol/triglycerid cao hơn Triglycerid của VLDL được tạo ra từ quá trình ester hoá acid béo chuỗi dài ở gan Triglycerid này được gắn với các thành phần khác là ApoB-100, cholesteryl ester, phospholipid, vitamin E nhờ microsomal triglycerid fransfer protein (MTTP) ở gan và hình thành nên VLDL mới sinh MTTP có vai trò rất quan trọng trong quá trình này, đây là một ioại protein ở gan được mã hoá

bởi gen MTTP Hiện nay, người ta đã xác định được rất nhiều những đột biến trên gen này là nguyên nhân gây nên các bệnh rối loạn chuyển hoá lipoprotein

>(■11 f a

Ằ

FA

PL\ Phospholipid TG: Triglycerid LDL-R: LDL receptor LPL\ Lipoprotein

lipase

Hình 4 Con đường chuyển hoá nội sinh

Bước 2 Sư tao thành IDL.

VLDL mói sũih được bài tiết vào huyết tương, được nhận thêm ApoE và các loại ApoC từ HDL trở thành VLDL trưởng tìiành Triglycerid của VLDL cũng bị lipoprotem lipase ở ngoại biên thuỷ phân giống triglycerid của chylomicron Do đó VLDL trưởng thành trở thành VLDL tồn dư, hay còn gọi

là IDL với kích thước nhỏ hon VLDL trưởng ứiành

Bước 3 Sư thoái hoá của IDL và sư tao thành LDL

40-60% IDL được gan thâu tóm nhờ việc gắn ApoE trên IDL với receptor LDL ở gan Phần còn lại của IDL biến đổi thành LDL nhờ lipoprotein lipase ở ngoại vi Trong quá trinh này, ừiglycerid bị thuỷ phân gần hết còn các ApoLp trừ ApoB-100 được vận chuyển đến các lipoprotein khác Lượng cholesterol trong LDL chiếm hơn một nửa lượng cholesterol ừ-ong huyết tương [44,66 Khoảng 70% LDL gắn với receptor LDL ở gan và được tách khỏi huyết tưong.

1.1.3.3 Quá trình vận chuyển ngược cholesterol [21,28,43,47,66,73,81,92].

Tất cả các tế bào trong cơ thể đều có thể tổng hợp cholesterol Trong đó, chỉ có tế bào gan và tế bào biểu mô một là có khả năng bài tiết cholesterol vào mật hoặc dịch ruột Trong gan, cholesterol có thể được bài tiết trực tiếp vào mật, hoặc biến đổi thành acid mật

Cholesterol ở các tế bào ngoại vi được vận chuyển về gan thông qua chu trình vận chuyển cholesterol ngược (reverse cholesterol transport) nhờ vai trò của HDL Quá ưình chuyển hoá này có tên gọi như vậy là do bản chất của quá trình là vận chuyển cholesterol tìr ngoại vi về gan, ứong khi con đường chuyển hoá ngoại sinh, nội sinh đều là quá trình vận chuyển cholesterol ngoại sinh (từ tìiức ăn) và nội sinh (từ gan) đến các mô ngoại vi

Bước 1 Sư tao thành HDL mới sinh-hình đỉa

HDL mới sũih được tổng hợp ở gan và ruột Khởi đầu của quá trình là ApoA-I được gan và ruột bài tiết dưới dạng phân tử ApoA-I nghèo lipid Sau

đó phân tử này kết họp với cholesterol và phospholipid lấy từ các tế bào ngoại

vi hoặc đại thực bào Quá trình lấy cholesterol và phospholipid là nhờ vai trò của loại protein màng là ATP bmding cassette proteùi Al(ABCAl) Đây là protein có ở thành phần màng các tế bào ngoại vi và đại thực bào Ngoài ra, phân tử ApoA-I nghèo lipid trên có thể lấy cholesterol từ các lipoprotein khác Quá trình này dẫn đến hình tliành loại HDL hình đĩa

nr ịị ^ I Xu fliuv Ỉ.MO

Hình 5 Quá trình vận chuyển ngược cholesterol

Bước 2 Sư hình thành HDL trưởns thành-hình cầu

Cholesterol tự do trên HDL hình đĩa được chuyển thành cholesteryl ester nhờ LCAT (leciứiin cholesterol acyl transferase), một loại enzym trong huyết tương được gắn vào HDL Cholesteryl ester này di chuyển vào phần lõi của HDL, kết quả là HDL từ hình đĩa chuyển thành hìiih cầu [21,28,66], Quá trình trên xảy ra rất nhanh vì vậy giải thích tại sao hầu hết các HDL tìm thấy trong huyết tương có hình cầu nhiều hơn là hình đĩa Quá trình tạo ra các HDL có chứa ApoA-I và ApoA-II cũng tương tự với quá ưình tạo ra HDL chỉ có Apo A-I như trên [18\

Trong quá trình lưu thông trong huyết tương, HDL có thể nhận thêm các apolipoproteiii và lipid từ bề mặt của chylomicron và VLDL theo quá trình chuyển hoá nội sinh và ngoại sũih đã trình bày ở phần trên

Cholesterol trong HDL có thể được vận chuyển đến gan bằng con đường trực tiếp hoặc gián tiếp

- Gián tiếp thông qua CETP (cholesteryl ester transfer protem), khi đó cholesteryl ester được chuyển từ HDL đến các lipoprotein có chứa Apo-B và ngược lại triglycerid được chuyển đến HDL Sau đó lipoprotein chứa ApoB vận chuyển cholesteryl ester đến gắn vào receptor LDL ở gan

- Con đường trực tiếp là: HDL đến gắn vào receptor SR-BI (Scavenger receptor class BI) hay còn gọi là receptor HDL Đây là receptor ở trên bề mặt

tế bào gan Khi đó cholesterol được hấp thu trực tiếp vào tế bào [21,66

MẠCH:

Những kiến ứiức ữên về lipoprotein có ý nghĩa to lófn ữong việc giải thích nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh, hướng điều trị của rất nhiều bệnh có liên quan đến chuyển hoá của lipoprotein trong cơ thể Những bệnh này được phân thành 2 nhóm;

- Nhóm 1 (hyperlipidemias): là những bệnh liên quan đến sự tăng lên bất thưÒTig của một hay nhiều các lipoprotein trong huyết tưoTig [69,86,109]

- Nhóm 2 (hypolipidemias); là những bệnh liên quan đến sự thiếu hụt bất thường của một hay Iihiều lipoprotein trong huyết tương [37,81,86,109].Bệnh xơ vữa động mạch thuộc nhóm bệnh 1, nhóm bệnh này được phân loại tiieo cách phân loại của Frederickson và Lewi từ type I đến type V theo bảng dưới đây [66],

Bảng 4 Phân loại của Frederickson và Lewi

Tăng Lipoprotein Chylomicron LDL LDL và

VLDL

Chylomicron vàlDL

+/-Trong phạm vi của đề tài xin tập trung về bệnh xơ vữa động mạch, dưới đây sẽ trình bày những kiển thức cơ bản về bệnh này.

1.2.1 Định nghĩa

Xơ vữa động mạch là tình trạng thành mạch bị dầy lên và có lắng đọng cục

bộ lipid Các lipoprotein lắng đọng, kết tụ tạo mảng xơ vữa, làm hẹp lòng mạch, giảm tính đàn hồi của mạch máu, suy giảm tuần hoàn có thể dẫn đến nhồi máu và nhiều biến chứng khác [5,81]

1.2.2 Cơ chế bệnh sinh của bệnh:

Bệnh khởi đầu bằng sự xuất hiện của vệt chất béo trên thành mạch Thành động mạch gồm 3 lớp; lớp ngoài cùng (bao gồm các mô liên kết), lớp giữa (được tạo bởi các tế bào cơ trofn và mô đàn hồi) và lớp trong cùng (cấu tạo chủ yếu bởi các tế bào nội mạc) Giữa các lớp có một màng mềm dẻo- màng chun (màu tím)-hình 6 [21]

Giải phẫu thành động mậch bình thtrò*iig

L&p ngoài

Lórp giíi-a LỎ’P trong cìmg-aiÀiig trong

Hình 6 Giải phẫu thành động mạch bình thường

Có nhiều lý thuyết giải thích cơ chế bệnh sinh của bệnh xơ vữa động mạch,

đó là các thuyết;

- Thuyết về sự hình thành tế bào bọt

- Thuyết đáp ứng với tổn thương

- Thuyết đơn dòng

- Thuyết về thể tiêu bào

Trong những giả thuyết trên, giả thuyết về sự hình thành tế bào bọt và giả thuyết đáp ứng với tổn thương hiện nay là hướng đi chỉnh trong những nghiên cứu về bệnh xơ vữa động mạch [ỈU ] Dưới đây xin trình bày chi tiết hơn về hơi giả thuyết này.

1.2.2.1 Thuyết về sự hình thành tế bào b ọ t:

- Vệt chất béo thường xuất hiện ở chỗ mạch rẽ đôi và ở những nơi dòng máu tâm tìiu đập vào [86,122,123], Vệt chất béo được hình thành khi lượng cholesteroi trong máu cao Khi đó lượng LDL trong máu cũng cao vì như trên đã phân tích theo hai con đường chuyển hoả nội sinh, ngoại sinh, cholesterol cao dẫn đến tăng tạo ra chylomicron và VLDL nên tăng tạo ra LDL

Bước 1 Sư xâm nháp của LDL vào lởp màns trons

Có 2 hướng giải thích về sự xâm nhập của LDL vào lớp màng trong:

— Một là, tìieo Carew; LDL được gắn vào các receptor-LDL của tìiành động mạch và tại đó để lại phần cholesterol mang theo [2,3,113,122], Các receptor này có thể gắn với các loại iipoprotem có chứa ApoB-100 hoặc E như VLDL, IDL, LDL Chính những ApoLp này làm nhiệm vụ liên kết với receptor LDL.

Hình 7 Quá trình hình thành mảng xơ vữa

— Hai là, theo Cromwell: LDL ữong máu thâm nhập vào lớp màng trong của thành động mạch [36,63,122] bằng cách liên kết với các thành phần của tế bào thành động mạch ở lóp trong cùng, thường là proteoglycan

Bước 2 Sư hĩnh thành phân tử lipoprotein bi oxv hoá

Lipoprotein ở lớp màng trong liên kết với glycosaminoglycan nên không

dễ dàng thoát ra khỏi màng trong Chúng cũng bị tách ra khỏi các yếu tố chống oxy hoá trong huyết tương vì thế lipoprotein này nhanh chóng bị oxy hoá Quá ữinh oxy hoá sẽ tăng lên đáng kể khi có mặt hydroperoxid, nitơ oxid, superoxid và các chất oxy hoá khác Lipoprotein bị oxy hoá tạo ra phản ứng viêm tại chỗ dẫn đến các bước đáp ứng khác của cơ thể [28,66,126]

Bước 3 Quá trình tao thành tế bào bot.

• LDL bị oxy hoá kích thích tế bào lớp màng trong sản xuất ra protein MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1) [1,2] Protein này làm tăng sự di chuyển của các bạch cầu đofn nhân từ ữong máu đến vị trí tổn thương Các bạch cầu đcm nhân sau đó sẽ phát triển thành đại thực bào, đại thực bào đó sẽ sản xuất ra cytokin, TNF-a (yếu tố hoại tử khối u), interleukin-1 Các yếu tố này hoạt hoá tế bào màng trong làm tăng tạo ra các phân tử protein có khả năng kết dính bạch cầu đơn nhân từ máu vào trong thành mạch Các phân tử

đó là: ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), E-selectm [19,20,58,77,126'

Bíìciic ill ‘T:>ü jLiliAii

Chủ thích: LDL-C: Cholesterol trong LDL MCP-1: Protein hấp dẫn bạch

cầu đơn nhân

Hình 8 Quá trình hình thành tế bào bọt

• Thêm nữa, lipoproteũi bị oxy hóa còn kích thích sự di chuyển của các loại bạch cầu khác Các bạch cầu này làm cho lipoprotem bị oxy hoá dễ dàng trình diện với các receptor dọn rác (scavenger receptor) Đại thực bào không có nhiều receptor của LDL nhưng lại có rất nhiều các receptor dọn rác Do vậy

chúng dễ đàng thực hiện quá trình thực bào LDL bị oxy hoá ở trên và trở thành tế bào bọt.

Bước 4 Quá trình hình thành mảns xơ vữa

Trong quá trình hình thành tế bào bọt, đại thực bào còn giải phóng các yếu tố phát triển và cytokin Những yếu tố này kích thích sự di chuyển của các tế bào cơ trom đến vị trí tổn ứiương ở màng trong thành mạch Sau đó các

tế bào cơ trơn liên tục tăng sinh, tăng tạo collagen, tăng hấp thu lipid Hậu quả

ỉà thành mạch phát triển lồi lên trên [28,58,66] (hình 7) ở giai đoạn cuối cùng, mảng xơ vữa dày hơn, lan ra lấn sâu vào lòng mạch, đôi khi lẫn cả muối calci và có thể có thêm vùng bị hoại tử hoặc chảy máu

— Bên cạnh đó, việc hình thành mảng xơ vữa còn có sự tham gia của lipoprotein (a) Lipoprotein (a) gây xơ vữa do khả năng gắn vào các proteoglycan ở thành động mạch, thu hút đại thực bào Sau đó cũng dẫn đến

sự hình thành tế bào bọt tại chỗ Apo(a) có cấu trúc tương tự piasminogen, tiền chất của plasmin, nên Apo(a) ức chế cạnh tranh không cho plasmin gắn vào fibrin Điều này tạo thuận lợi hình thành huyết khối tại chỗ [121“ 123,125,127],

I.2.2.2 Thuyết đảp ứng với tồn thương:

Các tế bào bọt còn có thể hình thành do sự thâu tóm các cục máu đông Học thuyết hình thành mảng xơ vữa theo cơ chế này được biết đến là học thuyết đáp ứng với tổn thương (Response to injury) của Russet Ross, John Glomet và nhiều nhà khoa học khác [50,60,68,87,94],

Thuyết này được lý giải như sau: vì một lí do nào đó các tế bào nội mô phủ trên màng ữong thành động mạch bị tổn thương Các tổn thương này làm cho chúng không gắn lại được với nhau hoặc không gắn được với mô liên kết ở dưới (mô này là lớp giữa theo giải phẫu thàiứi động mạch) Dòng máu lưu hành trong động mạch có thể làm một số tế bào bị bong ra

Các tổn thưomg có tíiể do nguyên nhân hóa học như tăng cholesterol máu kinh điển hoặc do nguyên nhân khác như tăng huyết áp, stress, khói thuốc lá, do biến chứng của tiểu đường, do nhiếm khuẩn, thiếu vitamm A, D, thiếu Cu [50,60,65] hoặc một số các nguyên nliân miễn dịch như trong trường hợp có ghép tim hay ghép thận

Chính những thương tổn đầu tiên ở lớp màng trong động mạch đã làm cho một số thành phần của hựyểt tương bám vào (trong đó có lipoprotein) và làm tăng kết dính tiểu cầu [1,2,6] Tiểu cầu tiết ra yếu tố phát triển PDGF

(platelet derived-growth factor) - yếu tố tăng trưởng tò tiểu cầu PDGF là một

loại protein cation [2], yếu tố này làm tăng tạo các tế bào cơ trơn và kích thích

sự di chuyển của tế bào cơ trơn đến vị trí tổn thưoĩig Bên cạnh đó, vị trí tổn thương tạo ra phản ứng viêm kích thích sự di chuyển của đại thực bào và bạch cầu [104,105] Các tế bào cơ trơn này tích tụ các chất mỡ, khi lượng mỡ trong máu càng cao thì thì sự tích tụ này càng tăng Trong khi đó, bản thân các đại thực bào cũng tích lũy mỡ, điều này làm cho lượng mỡ ở mảng xơ vữa ngày càng nhiều hom Hiện tượng các bạch cầu đơn nhân di chuyển đến thành động mạch có lẽ là hiện tượng tế bào bất thường đầu tiên tt-ong quá trình hình thành

xơ vữa động mạch [2,6,117 \

L2.2J Thuyết đơn dòng: [6,122,123,127]

Thuyết này cho rằng: thưong tổn tăng sinh của màng trong động mạch chỉ bắt nguồn từ một tế bào cơ ừơn nhân lên nhiều lần như kiểu đối với một u lành Yêu tố tạo phân bào và có lẽ cả yếu tố tạo đột biến đóng vai ứò kích thích sự tăng sinh các tế bào cơ trơn và chỉ tác động trên các tế bào cơ trơn đặc biệt Sự tăng sũih này diễn ra cùng với sự già hóa khu trú tại dòng tế bào

cơ trơn đó Quá trình hóa già nội tại là khởi đầu cho sự hình thành mảng xơ vữa động mạch Các tế bào cơ trơn tăng sinh này chịu ảnh hưởng của các yếu

tố ức chế phân bào tế bào cơ trơn ở màng giữa động mạch Tác động của các

yếu tố ức chế phân bào giảm dần khi có tuổi, khi các yếu tố này bị thoái hoá

và không được thay thế

I.2.2.4 Thuyết về thể tìêu bào: [6,122,123,127],

Sự giảm sút chức năng của các thể tiêu bào (lysosome) có thể tham gia vào quá trình sinh vữa xơ động mạch Các enzym trong thể tiêu bào tham gia vào việc thoái giản các thành phần của tế bào Hiện tượng lắng đọng lipid trongcác tế bào cơ trơn của động mạch có thể do thiếu hụt hoạt tính thuỷ phâncholesteryl ester trong thể tiêu bào Do sự thiếu hụt đó mà cholesteryl ester ứ đọng trong các tế bào Sự ứ đọng này càng tăng lên khi quá tải lipid ở các thể tiêu bào dẫn đến cái chết của tế bào và lắng đọng lipid ngoài tế bào

L2.2.5 Mối liên quan giữa các giả thuyết

Thuyết đơn dòng và thuyết về thể tiêu bào hiện đang còn nhiều tranh cãi

vì vậy đề tài chỉ tập trung ỉãm rõ mối ỉiên quan giữa thuyết về sự hình thành

tế bào bọt và thuyết đáp ứng với tổn thương Giữa hai giả thuyết này có mổi liên hệ chặt chẽ với nhau, cụ thể: [111]

- Sự tăng nồng độ cholesterol trong máu, dẫn đến làm tăng nồng độ LDL Tăng nồng độ LDL có thể làm thành mạch dễ bị tổn thương hon do quá trình di chuyển của LDL vào ữong thành mạch

- Khi thành mạch bị tổn thương thì xảy ra quá trình kết tập tiểu cầu Với nồng độ LDL trong huyết tương cao thì quá trình kết tập tiểu cầu diễn ra nhanh hơn, đồng thời cũng xảy ra quá ừình xâm nhập của LDL vào vị trí tổn thương

- Tiểu cầu tiết ra yếu tố PDGF kích thích sự phát triển của tế bào cơ trơn Quá trình phát triển đó làm tăng tạo ra glycosammoglycan do vậy tăng lưu giữ lipoprotein trong màng trong [11 ĩ

1.2.3 Những biến chứng của mảng xơ vữa:

Mảng xơ vữa hình thành ở trên tiếp tục lớn dần lên Trong quá trình đó cơ thể không biểu hiện triệu chứng gì đặc biệt Tuy nhiên, ữên thực tế lòng mạch

bị hẹp dần đi và tính đàn hồi của thành mạch cũng giảm dẫn đến giảm lượng máu, oxy cung cấp cho các cơ quan Điều này đặc biệt nghiêm trọng nếu như mảng xơ vữa hình thành ở những động mạch dẫn máu tới não, tim, thận và chi [66] Mảng xơ vữa có 2 loại; loại ổn định và loại không ổn định

- Loại ổn định có phần dầy tạo bởi các tế bào cơ trơn ở phía ưên lõi lipid

- Loại không ổn định nguy hiểm hon, loại này có phần tế bào cơ trơn phía trên lõi lipid mỏng cho nên dễ gây vỡ, dẫn đến tắc mạch [47,86,122,123]

D; Loại ổn định C: Loại không ổn định

Hình 9 Biến chứng của mảng xơ vữa 1.2.4 Các yếu tố nguy cơ cho bệnh XVĐM: [4,5,17,36,86

1 Những rối loạn lipid trong máu: tăng LDL-C, giảm HDL-C và tăng triglyceride

1,3 ƯU VÀ NHƯỢC ĐIỂM CỦA HỆ THÓNG PHẦN LOẠI LIPOPROTEIN ở TRÊN TRONG MÓI LIÊN QUAN VỚI BỆNH

X ơ VỮA ĐỘNG MẠCH:

1.3,1 ưu điểm

Từ sự phân loại và quá trình chuyển hoá của lipoprotein ở trên cùng với

cơ chế bệnh sinh của bệnh, khoa học đã đưa ra những cơ sở quan trọng trong việc chẩn đoán và điều trị bệnh XVĐM Đó là:

- Những nghiên cứu Framingham, Helsinki, Munich, Asakikawa, Nancy

đều cho rằng: bệnh XVĐM có liên quan đến tình trạng rối loạn ỉipid của cơ thể.

- Trong XVĐM, người ta xác định đựơc HDL (hay lipoprotein có Apo A-I)

cỏ vai trò bảo vệ, do HDL thực hiện quả trình vận chuyển ngược cholesterol

từ các mô ngoại vi về gan Điều này có lợi vì cholesterol được lẩy đi từ mô mạch máu là nơi cholesterol có thể gây XVĐM và bệnh mạch vành HDL-C càng cao thì nguy cơ bị XVĐM càng thấp [21,28,73,92], Vì vậy, cholesterol của HDL được gọi là cholesterol “tổt”[3,6,8,122,86].

- Ngược lại, LDL nói riêng hay các lipoprotein có ApoB là lipoprotein gây XVĐM Các hạt LDL chứa nhiều cholesterol, một nửa được gan thu nhận, nửa cỏn lại được các tể bào máu ngoại vi thu gom Thỉ dụ ở động mạch vành

và ngoại vi ỉà nơi mà XVĐM cỏ thể phát triển Khả năng gây XVĐM có liên quan trực tiếp đến nồng độ LDL-C trong máu [21,28,73,92] Vì vậy cholesterol trong LDL cồn được gọi là cholesterol “xấu

- Chylomicron bản thân không gây XVĐM.

- VLDL chứa từ 15-20% tổng sổ cholesterol trong máu và hầu hết lượng triglycehd nội sinh Các hạt VLDL khả lớn và coi như không gây ra XVĐM [3,8,73,86,92,122].

1.3.1.1 Áp dụng những cơ sở trên trong quá trình chần đoán bệnh:

Bệnh XVĐM là bệnh liên quan đến rối loạn lipid và lipoprotein ữong cơ thể Do vậy để đánh giá nguy cơ cũng ĩứiư tình trạng bệnh, tiiực tế hiện nay dựa vào đánh giá tình trạng rối loạn lipid của cơ thể

Các xét nghiệm để chẩn đoán tình trạng rối loạn lipid của cơ thể là; [3,5,8,86]

Tỷ sô Apo A-I/B <1

Tỷ sô Cholesterol toàn phân/HDL-C >5

Ngoài ra, trên thực tế còn căn cử tíiêm vào các yếu tổ nguy cơ đã trình bày

ở trên để làm cơ sở chẩn đoán và điều trị bệnh

1.3.1.2 Ảp dụng những cơ sở trên trong quá trình điều trị bệnh :

Trong điều trị bệnh XVĐM, hiện nay có các biện pháp sau:

1.3.1.2.1 Biện pháp ngoại khoa; [3,5,6,8,86

- Nong động mạch ép khối xơ vữa

- Tác động trên hệ thần kinh làm giãn lòng các động mạch vừa xơ

- Bắc cầu nối động mạch chủ với động mạch vành vv

Tăng LDL-C Giảm tông hợp cholesterol,

tăng receptor LDL ở gan, giảm tạo ra VLDL

Ezetimibe Tăng LDL-C ứ c chế hấp thu cholesterol

ở mộtCholestyramin Tăng LDL-C Tăng bài tiêt acid mật, tăng

tạo receptor LDLCholestipol

Acid Nicotinic Tăng LDL-C,

giảm HDL-C, tăng triglycerid

Giảm tông hợp VLDL ở gan

Dần chất của acid fibric Tăng triglycerid,

tăng các sản phâm tôn dư

Tăng tông hợp lipoprotein lipase, giảm tổng hợp VLDL

Gemfibrozyl

Fenofibrat

Acid béo Omega 3 Tăng triglycerid Tăng thoái hoá triglyceride

tụy tạngDipyridamol, persantin, aspirin Chông kêt tập tiêu câu

Vitamũi c, B15, B6, E, F, R Chông oxy hoá, tăng sức đê kháng

1.3.1.2.3 Biện pháp hỗ trợ; [3,5,6,8,86]

Chế độ ãn, luyện tập thân thể, sinh hoạt điều độ, w

Trong những biện pháp trên, biện pháp ngoại khoa khỏ áp dụng rộng rãi, vì đòi hỏi kĩ thuật cao và chi phỉ lởn Biện pháp dùng thuốc khắc phục

nghiên cứu nhằm mục đích điều trị và bước đầu đã thu đựợc những kết quả nhất định.

1.3.2 Nhược điểm:

Những kiến thức về lipoprotein và bệnh XVĐM ở trên chưa giải thích được nhiều câu hỏi đặt ra Đây cũng chính là nhược điểm của hệ thống kiến thức này Cụ ứiể như sau:

1.3.2.1 Nhược điểm về luận điểm: bệnh XVĐM có liên quan trực tiếp đến lượng lipid cao trong máu

Nêu cho rằng bệnh XVĐM cổ liên quan trực tiếp đến lượng lipid cao frong máu, cụ thể là cholesterol, triglycerid thì khi đó việc sử dụng các thuốc

có tác dụng làm giảm cholesterol trong máu (điển hình là Statins) phải cho kết quả đáp ứng giữa liều sử dụng và tình trạng XVĐM Trên thực tế, nồng độ cholesterol trong huyết tương không có mối tương quan tỷ lệ với tình trạng bệnh [23,29,45,75]

1.3.2.2 Nhược điểm về việc nồng độ cholesterol cao trong máu là không tốt

Những người có nồng độ cholesterol trong máu thấp có nguy cơ cao hơn mắc các bệnh nhiễm trùng đường tiêu hoá, hô hấp, nhiễm vims HIV so với những người có lượng cholesterol trong máu cao Điển hình là nghiên cứu của giáo sư David R.iacops và đồng nghiệp ở khoa dịch tễ ứiuộc trường đại học Minesota tì*ên 68000 người

Tuy nhiên cũng có rất nhiều những bất lợi của sự tăng choiesterol trong cơ thể, do đó đã có những giả thuyết được đưa ra để giải quyết mâu thuẫn này

Đó là: ở những người trẻ hay những người trung tuổi họ thường xuyên bị stress do áp lực cuộc sống, khi đó cơ thể điều hoà bằng cách tăng tổng hợp cholesterol để tạo ra các hormon giảm stress Từ đó dẫn đến cholesterol trong

cơ thể tăng, sự tăng này cùng với stress gây nên các biến chứng ở tim mạch

Vi vậy tác dụng cỏ lợi của cholesterol cao đã không được thể hiện rõ [31,61]

1.3.2.3 Nhược điểm trong việc giải thích vai trò tết của HDL.

Vai trò tốt của HDL được giải thích tíieo những luận điểm sau:

- Ltéần điểm I: HDL làm siảm sư phát triển của mảns xơ vữa.

Luận điểm này hiện chưa có công ữình hay kết quả nghiên cứu nào thực sự thuyết phục Vì rằng, có những nghiên cứu chứng minh được vai trò làm giảm

sự phát triển mảng xơ vữa của HDL nhưng cũng có những loại HDL lại không có khả năng này [20],

- Luân điểm 2\ HDL đổi kháng với sư hĩnh thành mảng xơ vữa (anti-

huyết tương thì sẽ dẫn đến quá trinh vận chuyển chất béo trong cơ thể bị ảnh hưởng nghiêm trọng Nhưng nếu như lượng HDL chỉ giảm đi thôi thì cũng chỉ phản ánh một tình trạng vận chuyển chất béo kém hiệu quả Bệnh XVĐM là

sự thể hiện một tình trạng vận chuyển chất béo kém hiệu quả nói chung chứ không khẳng định có phải là do thiếu hụt HDL hay không [20,106

1.3.2,4, Nhược điểm trong việc giải thích tại sao bệnh XVĐM lại hay gặp ở nam giới hơn nữ giới.

—^ Và vì thế câu hỏi đặt ra: trong bệnh XVĐM thì vai trò thực sự của

ỉipoprotein mà điển hình là LDL, HDL cụ thể được biểu hiện như thế nào? Các thuốc điều trị rối loạn lipid máu ở trên ảnh hưởng như thể nào đến các ỉipoprotein trong cơ thể?

Với những nhược điểm và mâu thuẫn trẽn, khoa học tiếp tục nghiên cứu

về lipoprotein nói chung hay LDL, HDL nói riêng Từ đó đã đưa ra hệ thổng

lý thvyết mới về lipoprotein dựa trên cơ sở những kiến thức trước đỏ nhằm mục tiêu nâng cao khả năng chẩn đoản và điều trị bệnh XVĐM.

1.4 NHỮNG NGHIÊN c ử u SẦU HƠN VẺ LIPOPROTEIN:

1.4.1 High density lipoprotein (HDL)

1.4.1.1 Hệ thống phân loại mới của HDL

• Năm 1951, Lindgren và đồng nghiệp phát hiện ra HDL dựa ưên cơ sở nghiên cứu 2 lipoprotein tỷ trọng xấp xỉ 1,075 g/ml và 1,12 g/ml bằng phương pháp phân tích siêu ly tâm [118]

• Năm 1954, De Lalla và Gofman xác định được hai loại lipoprotein này

là HDL2 và HDL3 [41] Việc phân tích siêu ly tâm khá tốn kém và phức tạp cho nên khó thực hiện mở rộng cho những nghiên cứu sâu hơn Vì vậy phân loại HDL như trên cũng không được sử dụng rộng rãi

• Năm 1981, Blanche và đồng nghiệp [22] chỉ ra rằng HDL còn được phân tách chi tiết và rõ ràng hơn bằng phương pháp điện di trên giá polyacrylamid Họ quan sát hình dạng của đưòfng biểu diễn biến thiên tỷ trọng

và vị trí các điểm uốn Từ đó nhận thấy sự tăng dần tỷ ừọng theo các thành phần cấu tạo trong tìmg loại HDL Những điểm uốn này được dùng để phân loại hệ thống HDL thành 5 bậc (bảng 5) [63]

Bảng 5 Phân loại các HDL theo Blanche

Small HDL

HDL3c HDL3b

-7,2-7,8 -7,8-8,2

1,154-1,2031,147-1,154Medium HDL

HDL3a -8,2-8,8 1,125-1,147Large HDL

HDL2a HDL2b

-8,9-9,7 -9,7-12,9

1,100-1,1251,063-1,100

• Dựa vào những kết quả nghiên cứu trên, Li và đồng nghiệp đã xác định tương đối đầy đủ về phân loại của HDL Đó là có 14 loại HDL được tách ra khi sử dụng phương pháp điện di trên giá polyacrylamid và được gọi tên từ HDL1-^HDL14 [76,118].

Bảng 6 Phân loại các HDL theo Li

Các

HDL

Đường kính (nm)

Tĩ trọng (g/ml)

HDLl 12,46 1,063 HDL2b + - +++HDL2 11,74 1,068 HDL2b + - -H-