Bào chế hỗn dịch uống Paracetamol 150 mg5ml.pdf

- Pha phân tán hay pha nội là chất rắn không tan trong pha ngoại nhưng được phân tán đồng nhất trong pha ngoại.Theo DĐVN V, hồn dịch là dạng thuốc lỏng để uống, tiêm hoặc dùng ngoài, chứ

Bộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC NGUYÊN TÁT THÀNH

Chủ nhiệm đề tài: Hoàng Thị Ngọc Oanh

Giảng viên hướng dẫn: Ths Nguyễn Thị Kim Liên

Bộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC NGUYÊN TÁT THÀNH

Chủ nhiệm đề tài: Hoàng Thị Ngọc Oanh

Giảng viên hướng dẫn: Ths Nguyễn Thị Kim Liên

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỪ VIẾT TẮT iii

DANH MỤC HÌNH iv

DANH MỤC BẢNG V ĐẶT VẨN ĐỀ 1

Chương 1 TÓNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Tổng quan về paracetamol 3

1.1.1 Công thức hóa học và tính chất 3

1.1.2 Cơ chế tác dụng 3

1.1.3 Dược động học 3

1.1.4 Dược lực học 4

1.1.5 Áp dụng điều trị 5

1.2 Tổng quan về hồn dịch thuốc 7

1.2.1 Định nghĩa 7

1.2.2 Phân loại 8

1.2.3 Thành phần hồn dịch 8

1.2.4 Phương pháp bào chế hồn dịch 9

1.2.5 Yêu cầu chung về chất lượng 10

1.2.6 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ bền của hồn dịch 11

1.2.7 Ưu nhược điểm của hỗn dịch 12

1.3 Các nghiên cứu về hồn dịch paracetamol 13

1.3.1 Trong nước 13

1.3.2 Ngoài nước 13

1.4 Một số sản phẩm hồn dịch paracetamol trên thị trường Việt Nam 14

1.5 Các thành phần sử dụng trong công thức 14

1.5.1 Natri carboxymethyl cellulose 14

1.5.2 Glycerin 15

1.5.3 Natri citrat 16

1.5.4 Aspartam 17

1.5.5 Nipagin M 18

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu 19

2.1 Vật liệu nghiên cứu 19

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 19

2.1.2 Nguyên vật liệu bào chế hồn dịch paracetamol 19

2.1.3 Thiết bị 19

2.1.4 Dụng cụ và hóa chất 20

2.2 Phương pháp nghiên cứu 21

2.2.1 Nghiên cứu công thức bào chế hỗn dịch paracetamol 21

2.2.2 Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế hồn dịch 24

2.2.3 Đánh giá chất lượng thành phẩm và bước đầu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở 25

Chương 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 32

3.1 Nghiên cứu công thức bào chế hỗn dịch paracetamol 32

3.2 Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế hồn dịch 37

3.3 Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng thành phẩm và bước đầu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở 41

3.3.1 Tính chất 41

3.3.2 Kiểm tra độ phân bố của tiểu phân 41

3.3.3 Định tính 42

3.3.4 Thử giới hạn kim loại nặng 43

3.3.5 Giới hạn nhiễm khuẩn 43

3.3.6 Định lượng 44

Chương 4 KẾT LUẬN 47

TÀI LIỆU THAM KHẢO 49

DANH MỤC CÁC CHŨ VIÉT TẮT

BP British Pharmacopoeia Dược điển Anh

CFU Colony forming units Đơn vị hình thành khuẩn lạcCMC Carboxymethyl cellulose Carboxymethyl celluloseDĐVN

FDA Food and Drug Administration

Dược điển Việt Nam

Cơ quan Quản lý Thực phẩm

NaCMC Sodium carboxymethyl cellulose

và Dược phẩm Hoa KỳNatri carboxymethyl celluloseNAPỌI

NSAIDs

N-acetyl-p-benzoquinoniminNon - Steroidal Anti - Inflamatory Thuốc kháng viêm không

WHO World Health Organization Tô chức Y tế Thế giới

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Công thức cấu tạo paracetamol 3

Hình 1.2 Con đường chuyển hóa của paracetamol 5

Hình 1.3 Công thức cấu tạo NaCMC 15

Hình 1.4 Công thức cấu tạo glycerin 15

Hình 1.5 Công thức cấu tạo của natri citrat 16

Hình 1.6 Công thức cấu tạo aspartam 17

Hình 1.7 Công thức cấu tạo của Nipagin M 18

Hình 3.1 Thể chất của các mầu hồn dịch ngay sau bào chế 33

Hình 3.2 Biểu đồ thể hiện tốc độ chảy (ml/s) của các mầu hồn dịch theo nồng độ NaCMC 34

Hình 3.3 Thể chất của các công thức hồn dịch sau 3 ngày 34

Hình 3.4 Biểu đồ thể hiện hệ số lắng của các mẫu hỗn dịch paracetamol theo nồng độ NaCMC 35

Hình 3.5 Sơ đồ quy trình bào chế hồn dịch paracetamol 40

Hình 3.6 Thành phẩm hồn dịch uống paracetamol 150 mg/5 ml 41

Hình 3.7 Tiểu phân paracetamol soi bằng kính hiển vi dưới vật kính lOx 41

Hình 3.8 Định tính paracetamol bằng sắc ký lóp mỏng 42

Hình 3.9 Thử giới hạn vi sinh vật hiếu khí trên môi trường thạch thường 43

Hình 3.10 Phổ hấp thu của paracetamol trong dung dịch đệm phosphat pH 5,8 44

Hình 3.11 Bước sóng hấp thu cực đại của paracetamol trong đệm phosphat pH 5,8 44

Hình 3.12 Khảo sát tuyến tính của paracetamol chuẩn 46

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Liều uống paracetamol điều trị đau, sốt cho trẻ em theo kilogam thể

trọng 7

Bảng 1.2 Liều uống paracetamol điều trị đau, sốt cho trẻ em từ 3 tháng tuổi đến 12 tuổi 7

Bảng 1.3 Một số hồn dịch thường gặp trên thị trường Việt Nam 14

Bảng 2.1 Danh sách nguyên liệu bào chế hỗn dịch paracetamol 19

Bảng 2.2 Danh sách thiết bị sử dụng trong bài 19

Bảng 2.3 Bảng danh sách hóa chất sử dụng trong kiểm nghiệm chế phẩm 20

Bảng 2.4 Thành phần công thức hồn dịch uống paracetamol 150 mg/5 ml 22

Bảng 2.5 Bảng khảo sát công thức hỗn dịch 23

Bảng 2.6 Cách pha dung dịch chuẩn 30

Bảng 3.1 Bảng đánh giá các công thức hồn dịch 32

Bảng 3.2 Bảng kết quả khảo sát độ ngọt hồn dịch 36

Bảng 3.3 Công thức bào chế 100 ml hồn dịch paracetamol hoàn chỉnh 37

Bảng 3.4 Kết quả thử giới hạn nhiễm khuẩn 43

Bảng 3.5 Dãy nồng độ và độ hấp thu của chất chuẩn paracetamol 45

Bảng 3.6 Bảng kết quả định lượng mầu thử 46

Bảng 4.1 Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của hồn dịch uống paracetamol 150 mg/5 ml 48

ĐẶT VÁN ĐÈ

Paracetamol thuộc nhóm NSAIDs, là dẫn xuất anilin Paracetamol có tác dụng giảm đau, hạ sốt được sử dụng phổ biến nhất hiện nay Cơ chế của nó là ức chế trung tâm điều hòa thân nhiệt giúp hạ sốt và làm giảm tổng họp cAMP giúp giảm đau Ở liều thông thường, paracetamol ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp, không làm thay đổi cân bằng acid - base, không gây kích ứng, loét hoặc chảy máu dạ dày như khi dùng salicylat, không ảnh hưởng đông máu như cácNSAIDs khác Paracetamol được sử dụng phổ biến vì hiệu quả và ít tác dụng không mong muốn Do đó, paracetamol cũng thường được dùng cho đối tượng bệnh nhân là trẻ em [3]

Các công thức hỗn dịch được phát triển vào cuối những năm 1980 và đầu những năm 1990 Hồn dịch có những ưu điểm nhất định so với các dạng bào chế khác như

là bào chế các hoạt chất không tan hoặc kém tan trong nước, là dạng bào chế lý tưởng cho những bệnh nhân khó nuốt viên nén hoặc viên nang Ngoài ra, những hoạt chất có mùi vị khó chịu có thể bị che lấp bởi hồn dịch Yếu tố này có tầm quan trọng đặc biệt trong việc dùng thuốc cho trẻ em [13]

Hệ miễn dịch của trẻ nhỏ chưa đủ mạnh nên dễ bị sốt Paracetamol là hoạt chất giảm đau, hạ sốt dùng được cho trẻ nhỏ theo hướng dẫn trong Dược thư Nhưng tính chất bột paracetamol là vị đắng, có mùi khó chịu, ít tan trong nước Dạng hồn dịch uống paracetamol đã được nghiên cứu và sản xuất để dùng được cho trẻ nhỏ Ưu điểm của hồn dịch paracetamol là dề uống, dề chia liều, che được mùi vị và vị đắng của paracetamol

Tuy nhiên, hồn dịch là dạng bào chế khó bảo quản, yêu cầu bắt buộc phải có ở hồn dịch là thể chất phải ổn định trong thời gian nhất định và phải dề phân tán lại sau khi lắng Việc lựa chọn tá dược và bào chế hồn dịch sao cho đạt yêu cầu về thể chất

là vấn đề cần được chú trọng trong quá trình thực hiện Do đó, trên thị trường Việt Nam ít chế phẩm thuốc paracetamol dạng hồn dịch Đề tài “Bào chế hồn dịch uống paracetamol 150 mg/5 ml” này được thực hiện với mong muốn tạo được sản phẩm

có giá nguyên liệu đầu vào thấp nhưng vần đạt chỉ tiêu chất lượng với hàm lượng paracetamol đạt yêu cầu Các mục tiêu cụ thể để tạo ra sản phẩm hồn dịch uống paracetamol như sau:

1 Xây dựng được công thức bào chế hồn dịch uống paracetamol 150 mg/5 ml.

2 Xây dựng được quy trình bào chế hỗn dịch uống paracetamol 150 mg/5 ml

3 Đánh giá được một số chỉ tiêu chất lượng - Bước đầu xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở cho hồn dịch paracetamol uống 150 mg/5 ml

Chuông 1 TÔNG QUAN 1.1 Tổng quan về paracetamol

1.1.1 Công thức hóa học và tính chất

HO

Hình 1.1 Công thức cấu tạo paracetamol

Tên gọi khác: Acetaminophen

Công thức phân tử của paracetamol là C8H9NO2, có khối lượng phân tử 151,2.Paracetamol là N-(4-hydroxyphenyl) acetamid, phải chứa từ 99,0 đến 101,0% C8HọNO2, tính theo chế phẩm đã làm khô

Tính chất: Bột kết tinh trắng, không mùi Hơi tan trong nước, rất khó tan trong cloroform, ether, methylen clorid, dề tan trong dung dịch kiềm, ethanol 96% [3]

1.1.2 Cơ chế tác dụng

Paracetamol là thuốc thuộc nhóm giảm đau, hạ sốt

Tác dụng hạ sốt: Paracetamol giúp cơ thể hạ sốt bằng cách ức chế tổng hợp prostaglandin đồng thời tác động lên trung tâm điều hòa thân nhiệt ở vùng hạ đồi.Tác dụng giảm đau: Paracetamol ức chế tổng hợp tạo prostaglandin dẫn đến ức chế tạo ra các chất hóa học ở ngọn sợi cảm giác ở ngoại vi [4]

1.1.3 Dược động học

Paracetamol được hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa Thức ăn giàu carbohydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của paracetamol

Liều điều trị bằng đường uống đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng

30 đến 60 phút Paracetamol phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của

cơ thể Khoảng 25% paracetamol trong máu gắn protein huyết tương

Ở liều điều trị, paracetamol chuyển hóa chủ yếu qua phản ứng liên hợp acid glucuronic (khoảng 60%), acid sulfuric (khoảng 35%) và cystein (khoảng 3%) Một lượng nhỏ paracetamol bị N-hydroxyl hóa bởi cytochrom P450 tạo thành N-acetyl-

benzoquinonimin (NAPỌI) NAPỌI được khử độc bằng cách liên họp với glutathion của gan và đào thải vào nước tiểu và mật Tuy nhiên, nếu uống liều cao paracetamol, gan không đủ lượng glutathion để khử độc lượng lớn NAPQI, hậu quả

là gây độc cho tế bào gan, dần đến viêm và có thể dần đến hoại tử gan

Sau liều điều trị, có thể tìm thấy 90 - 100% thuốc trong nước tiểu trong ngày thứ nhất, chủ yếu sau khi liên họp trong gan với acid glucuronic (khoảng 60%)

Cần chú ý liều dùng cho trẻ nhỏ vì trẻ nhỏ ít khả năng glucuro liên hợp với thuốc hơn so với người lớn [4]

1.1.4 Dược lực học

Paracetamol là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm đau - hạ sốt hữu hiệu; paracetamol không có hiệu quả điều trị viêm Paracetamol làm giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở người bình thường Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt tăng do giãn mạch

và tăng lưu lượng máu ngoại biên

Với liều điều trị, paracetamol ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp, không làm thay đổi cân bằng acid - base, không gây kích ứng, loét hoặc chảy máu dạ dày như khi dùng salicylat Tác dụng của paracetamol trên hoạt tính cyclooxygenase chưa được biết đầy đủ Với liều 1 g/ngày, paracetamol là một thuốc có tác dụng ức chế cyclooxygenase-1 yếu Paracetamol không có tác dụng trên sự kết tập tiểu cầu hoặc thời gian chảy máu

Một lượng nhỏ paracetamol thường chuyển thành NAPQI, đó là một chất chuyển hóa độc Khi quá liều hoặc đôi khi với liều thường dùng ở một số người nhạy cảm (như suy dinh dưỡng, hoặc tương tác thuốc, nghiện rượu, cơ địa di truyền), nồng độ NAPỌI có thể tích luỳ gây độc cho gan và gây hoại tử tế bào gan [4],

3-(N-Acetvl-L-cystein-S-vl) acetaminophen

Hình 1.2 Con đường chuyển hóa của paracetamol [16]

1.1.5 Áp dụng điều trị

1.1.5.1 Chỉ định

Paracetamol được sử dụng rộng rãi trong điều trị sốt và đau từ nhẹ đen vừa

Paracetamol dùng giảm đau tạm thời, đạt hiệu quả tốt nhất trong trường hợp giảm đau cường độ thấp có nguồn gốc không phải nội tạng, gồm: đau đầu, đau cơ, đau bụng kinh, đau cơ xương, đau sau khi tiêm vắc xin, đau sau nhố răng, đau răng, Paracetamol không có tác dụng trị thấp khớp Paracetamol là thuốc thay thế salicylat trong trường hợp người bệnh chống chỉ định hoặc không dung nạp salicylat để giảm đau nhẹ hoặc hạ sốt

Paracetamol thường được dùng để giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt do mọi nguyên nhân nhưng không làm giảm thân nhiệt ở người bình thường Tuy vậy, liệu pháp hạ sốt nói chung không đặc hiệu, không ảnh hưởng đến tiến trình của bệnh cơ bản, và

có thể che lấp tình trạng bệnh của người bệnh [4],

Một số dạng thuốc paracetamol có trên thị trường chứa sulíĩt phải cảnh báo với người bệnh hen.

Phải thận trọng khi dùng paracetamol cho người bị suy gan, suy thận, người nghiện rượu, suy dinh dưỡng mạn tính hoặc bị mất nước

Phải dùng paracetamol thận trọng ở người bệnh có thiếu máu từ trước, vì chứng xanh tím có thể không biểu lộ rõ, mặc dù nồng độ cao ở mức nguy hiểm của methemoglobin trong máu

Uống nhiều rượu có thể gây tăng độc tính với gan của paracetamol, nên tránh hoặc hạn chế uống rượu

Chỉ nên dùng paracetamol ở người mang thai khi thật cần [4],

1.1.5.4 Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:

- Hồn dịch: Phải lắc kỳ trước khi dùng

- Viên nén paracetamol giải phóng kéo dài: Không được nghiền nát, nhai hoặc hòa tan trong chất lỏng

- Thuốc đạn đặt trực tràng: Liều đặt trực tràng cần thiết để có cùng nồng độ huyết tương có thể cao hơn liều uống

- Dung dịch để truyền tĩnh mạch: Phải được pha loàng với nồng độ tối thiểu là

1 mg/ml trong dung dịch natri clorid 0,9% hoặc dung dịch glucose 5% và phải được dùng trong vòng 1 giờ sau khi pha

- Không được dùng paracetamol để tự điều trị giảm đau quá 10 ngày ở người lớn hoặc quá 5 ngày ở trẻ em, trừ khi do thầy thuốc hướng dẫn

- Không dùng paracetamol cho người lớn và trẻ em để tự điều trị sốt cao (trên 39,5 °C), sốt kéo dài trên 3 ngày, hoặc sốt tái phát, trừ khi do thầy thuốc hướng dẫn Liều dùng:

- Người lớn: Liều uống 0,5 - 1 g/lần, 4-6 giờ một lần; tối đa là 4 g/ngày

-Trẻ em:

Liều paracetamol mồi lần dùng cho mọi lứa tuổi của trẻ là 10-15mg/kg thể trọng nhưng số lần dùng tính cho cả ngày là 24 giờ tùy lứa tuổi có khác Theo Dược thư

Việt Nam, liều uống dùng điều trị sốt, giảm đau theo kg thể trọng áp dụng cho trẻ

sơ sinh được thể hiện trong bảng 1.1

Bảng 1.1 Liều uống paracetamol điều trị đau, sốt cho trẻ em

theo kilogam thể trọng [4]

Còn trẻ lớn hơn cũng dùng liều như trẻ sơ sinh nhưng khoảng cách dùng thuốc gần hơn, cách 4-6 giờ dùng một lần, tức trong ngày dùng 4-6 lần nhưng kèm theo có lời khuyên không dùng quá 5 lần trong vòng 24 giờ

(chỉnh theo tuổi thai)

Liều tối đa

(chia làm nhiều liều nhỏ)

Sơ sinh 28 - 32 tuần 20 mg/kg một liều duy nhất

Nếu cần, 10-15 mg/kg, cách 8-12 giờ

30 mg/kg/ngày

Bảng 1.2 Liều uống paracetamol điều trị đau, sốt cho trẻ em

từ 3 tháng tuổi đến 12 tuổi [4]

3-6 tháng 60 mg

có thể nhắc lại sau 4-6 giờ nếu cần, tối đa 4 liều/24 giờ

6 tháng - 2 tuổi 120 mg

2-4 tuổi 180 mg4-6 tuổi 240 mg6-8 tuổi 240 - 250 mg8-10 tuổi 360 - 375 mg

10 - 12 tuổi 480 - 500 mg

1.2 Tổng quan về hỗn dịch thuốc

1.2.1 Định nghĩa

Theo khái niệm của hệ phân tán: Hồn dịch là một hệ phân tán dị thể gồm hai pha:

- Pha liên tục hay pha ngoại thường ở thể lỏng hoặc bán rắn

- Pha phân tán hay pha nội là chất rắn không tan trong pha ngoại nhưng được phân tán đồng nhất trong pha ngoại.

Theo DĐVN V, hồn dịch là dạng thuốc lỏng để uống, tiêm hoặc dùng ngoài, chứa ít nhất một dược chất rắn không hòa tan được phân tán đều dưới dạng tiểu phân mịn hoặc cực mịn trong chất dẫn là nước hoặc dầu [3]

Hồn dịch còn được gọi bằng thuật ngừ khác là dịch treo, huyền dịch, huyền phù, huyền trọc [7]

1.2.2 Phân loại

Theo kích thước của các tiểu phân rắn có:

- Hồn dịch thô là hệ phân tán dị thể của các tiểu phân rắn có kích thước lớn hơn

1 pm, kích thước tối đa trong khoảng 50-75 pm

- Hồn dịch keo là hệ phân tán vi dị thể của các tiểu phân rắn có kích thước nhỏ hơn

1 pm

Theo bản chất của môi trường phân tán có hồn dịch dầu và hồn dịch nước

Theo đường sử dụng có hồn dịch uống, hỗn dịch dùng ngoài, hồn dịch tiêm [7],

nước: carboxymetyl cellulose, cellulose vi tinh thể, polyvinylpyrrolidon (PVP), gôm xanthan, bentonit.

- Chất làm thơm và chất tạo màu: Giúp thuốc có mùi vị và màu sắc khiến trẻ thích, che giấu mùi vị khó chịu của thuốc Chất tạo mùi hương như hương anh đào, hương dâu tây, hương nho, hương cam Các chất tạo màu chỉ được sử dụng khi có sự chấp nhận của cơ quan có thẩm quyền về dược ở quốc gia đó

- Chất bảo quản: Hồn dịch thuốc sử dụng chất gây treo tự nhiên như tragacanth, gôm xanthan, dần chất cellulose rất dề bị nhiễm khuẩn làm ảnh hưởng đến chất lượng thuốc Chất bảo quản phải có hiệu quả chống lại cả vi khuẩn, nấm men và nấm mốc nên thường kết hợp các chất bảo quản như Nipagin M - Nipagin p Thông tin về các chất kháng khuẩn khác có thể tìm đọc trong sách “The Handbook of Pharmaceutical Excipients” Một sổ chất bảo quản thường sử dụng bao gồm acid sorbic, acid benzoic, paraben, sucrose và benzalkonium chlorid [19],

- Chất điều chỉnh pH, hệ đệm: Có tác dụng làm tăng độ ổn định vật lý của hệ và độ

ổn định hóa học của dược chất

- Chất làm ngọt: natri saccarin, aspartam, siro đơn, siro thuốc, siro hoa quả, sorbitol, fructose, glucose [7]

1.2.4 Phương pháp bào chế hon dịch

a Phương pháp phân tản cơ học

Hỗn dịch được bào chế bằng cách thêm các chất tạo hồn dịch, các tá dược thích hợp khác và nước hoặc dầu vào dược chất rắn đã được nghiền mịn và làm thành hồn dịch đồng nhất bằng phương pháp thích họp

Quy mô bào chế nhò sử dụng phương tiện coi chày

Với quy mô nhỏ, dùng cối chày nghiền khô hoặc kết họp nghiền khô và nghiền ướt hoặc kết họp với lắng gạn trong trường hợp chất dẫn không quá nhớt

Nghiền khô: Dược chất rắn được nghiền khô với độ mịn thích hợp

Nghiền ướt: Dược chất rắn được nghiền với một lượng nhỏ chất dẫn đủ để thấm ướt toàn bộ bề mặt của dược chất rắn (còn gọi là tạo thành khối bột nhão)

Trường hợp dược chất rắn sơ nước và chất dần là nước thì chất gây thấm được thêm vào giai đoạn này

Phân tán vào chất dần đến thể tích quy định.

Quy mô công nghiệp

Giai đoạn đầu, dược chất rắn được phân chia đến kích thước tiểu phân thích họp.Loại khí bám trên bề mặt tiểu phân bằng cách nghiền tiểu phân dược chất với một lượng nhở chất gây thấm, để yên vài giờ Đồng thời tiến hành hòa tan hoặc phân tán chất gây thấm trong một lượng lớn chất dần và để yên vài giờ cho sự hydrat hóa xảy

ra hoàn toàn Tiếp theo, cho từng lượng nhở dược chất rắn đã gây thấm vào chất dần

đã được hòa tan (hoặc phân tán) chất gây thấm Chất điện giải và hệ đệm phải được thêm thật cẩn thận để tránh làm thay đổi điện tích của các tiểu phân Phối hợp các tá dược còn lại vào hồn hợp trên, dùng máy đồng nhất hóa hoặc máy siêu âm để làm giảm kích thước các tiểu phân bị kết tụ, tạo hệ hồn dịch bền vững

b Phương pháp ngưng kết

Việc thay đổi dung môi hoặc phản ứng trao đổi ion trong quá trình bào chế giúp tạo

ra một chất mới không tan hoặc ít tan trong môi trường phân tán Chất không tan hoặc ít tan này là pha phân tán của hồn dịch ở dạng tiểu phân

Khi sử dụng phương pháp thay đổi dung môi để tạo tủa phải trộn trước dung dịch hoạt chất sẽ kết tủa với các chất thân nước có độ nhớt cao như siro, glycerin, dung dịch keo thân nước, sau đó cho từ từ lượng hồn hợp này vào chất dần, vừa phối hợp vừa phân tán

Trường hợp tạo tủa hoạt chất bằng phản úng hóa học, hòa tan dược chất thành các dung dịch thật loãng, sau đó phối hợp dung dịch hoạt chất với toàn bộ lượng chất dần, vừa cho vừa phân tán [7]

1.2.5 Yêu cầu chung về chất lượng

Theo DĐVN V quy định “khi để yên thì dược chất rắn phân tán có thể tách riêng nhưng phải trở lại trạng thái phân tán đồng nhất trong chất dẫn khi lắc nhẹ trong

1 - 2 phút và giữ nguyên trạng thái đó trong vài phút.”

Yêu cầu về pH, định tính, định lượng, sai số thể tích và các yêu cầu kỳ thuật khác: Đạt theo qui định trong chuyên luận riêng

Hỗn dịch dùng để tiêm hoặc để nhỏ mắt: Phải đáp ứng yêu cầu về thử vô khuân (Phụ lục 13.7) và yêu cầu về kích thước tiểu phân qui định theo chuyên luận riêng.Bột hoặc cốm đê pha hồn dịch: Phải đáp ứng yêu cầu chung của dạng Thuốc bột (Phụ lục 1.7) hoặc Thuốc cốm (Phụ lục 1.8) [3].

1.2.6 Các yếu to ảnh hưởng đến độ bền của hon dịch

a Tính tham của dược chat ran không tan

Hồn dịch dễ hình thành và ổn định khi dược chất rắn không tan có bề mặt thấm chất dần Góc tiếp xúc (contact angle) còn gọi là góc thấm ướt (wetting angle) giữa chất rắn và chất lỏng càng nhỏ thì chất lỏng càng dề lan tỏa trên bề mặt chất rắn Góc tiếp xúc của một chất lỏng đối với một chất rắn phụ thuộc vào sức căng ở bề mặt tiếp xúc giữa 2 pha rắn - lỏng Sức căng liên bề mặt càng lớn, góc tiếp xúc càng lớn, hoạt chất rắn càng khó thấm chất lỏng và ngược lại Làm giảm sức căng liên bề mặt này sẽ làm cho hoạt chất rắn dề thấm chất lỏng Để giúp cho dược chất sơ nước thành thân nước cần dùng chất gây thấm Các chất gây thấm gồm có chất hoạt diện, chất keo thân nước, chất rắn dạng hạt nhỏ và một số dung môi [7],

b Kích thước tiểu phân dược chất rắn không tan

Kích thước tiểu phân nhỏ, đồng đều thì tốc độ lắng càng chậm Tuy nhiên nếu quá mịn, khi lắng xuống các tiểu phân có xu hướng kết hợp lại với nhau thành bánh, khi lắc khối bánh vờ tạo thành những khối lớn hơn tiểu phân ban đầu Khả năng kết bánh còn bị ảnh hưởng bởi hình dạng tinh thể [7]

c Độ nhớt cùa môi trường phân tản

Hồn dịch bền khi độ nhớt môi trường phân tán tăng nhưng độ nhớt chỉ tăng đến một giới hạn nhất định vì hỗn dịch quá nhớt sẽ khó rót khỏi chai và hỗn dịch khó phân tán đồng nhất trở lại khi pha phân tán lắng, cần lưu ý sự kết dính của các polyme hoặc các keo thân nước với dược chất có thể làm giảm sinh khả dụng của thuốc Ngoài ra, độ nhớt của hồn dịch cũng tăng khi lượng chất rắn gia tăng [7],

d Sự tương tác bề mặt của các tiểu phản rắn phản tản

Trạng thái kết bông và không kết bông của hồn dịch được hình thành từ sự tương tác bề mặt của các tiểu phân rắn Các hạt tiểu phân càng mịn có tổng diện tích tiếp

xúc càng lớn làm các hạt này có năng lượng rất cao, do dó chúng có xu hướng co cụm lại để giảm tổng diện tích tiếp xúc, từ đó giảm năng lượng bề mặt tự do Các tiểu phân rắn trong hỗn dịch lỏng kết tụ với nhau bằng lực liên kết yếu Van Der Waals gọi là hiện tượng kết bông Nếu lực liên kết mạnh hơn sè tạo ra khối kết tụ gọi là hiện tượng đóng bánh Tóm lại, trạng thái kết bông có liên kết yếu, tiểu phân mau lắng nhưng dễ phân tán đều trở lại Ngược lại các tiểu phân không kết bông lắng chậm và sè tạo thành khối rắn khó phân tán đều và mịn như ban đầu Nếu cần thiết có thể thêm chất điện giải, chất diện hoạt hoặc các chất cao phân từ thân nước

để biến đổi hỗn dịch từ trạng thái không kết bông thành kết bông [7],

e Các yen tố khác

Các yếu tố như pH, chất điện giải, chất bảo quản, cũng ảnh hưởng đen sự bền vừng của hỗn dịch

Các chất đệm có vai trò:

- Làm cho dược chất ít tan trong trường hợp dược chất có tính ion hóa

- Kiểm soát tình trạng ion hóa của chất bảo quản, chất tạo độ nhớt

- Hạn chế được nhược điểm của một số dược chất khi pha thành dung dịch sẽ không bền vừng, kích ứng, mùi vị khó chịu:

+ Tăng độ ổn định của dược chất (clotetracyclin, oxytetracyclin)

+ Cải thiện vị đắng khi pha hồn dịch cho trẻ em (paracetamol, cloramphenicol palmitat )

- Kéo dài được tác dụng của thuốc hoặc tạo ra các “kho dự trừ” thuốc: vaccin tả, vaccin bệnh bạch hầu, vaccin uốn ván, insulin - kẽm, insulin - protamin kẽm; procain penicilin G

- Hạn chế tác dụng của thuốc tại chỗ: ví dụ muối chì dùng ở dạng hồn dịch ít độc.

- Ngoài ra, khi so sánh với các dạng bào chế dung dịch, hồn dịch có lợi thế khi có thể bào chế với lượng dược chất tương đối cao hơn [7]

Nhược điểm

- Hệ phân tán dị thể thường không bền: Tiểu phân dược chất rắn có xu hướng tích

tụ và lắng đọng Vì vậy, trên sản phẩm ghi dòng chừ: “LẮC KỲ TRƯỚC KHI DÙNG”

- Khó bào chế

- Khó đảm bảo liều lượng chính xác nếu không lắc kỳ chai thuốc trước khi dùng

Vì vậy, hiện nay sản xuất dạng cốm (bột) pha hồn dịch, đóng trong túi phân liều hoặc lọ có dụng cụ phân liều [7]

1.3 Các nghiên cứu về hỗn dịch paracetamol

1.3.1 Trong nước

Tại Việt Nam, có rất ít công trình nghiên cứu về hồn dịch paracetamol Một nghiên cứu xây dựng và tối ưu hóa công thức hồn dịch paracetamol 5% sử dụng Kollidon CL-M để che mùi vị và ổn định hồn dịch do nhóm Bùi Thị cẩm Hòa, Huỳnh Văn Hóa và Phạm Đình Duy thực hiện năm 2017 Nghiên cứu đã tối ưu thành phần hồn dịch paracetamol 5% với mô hình D-optimal bằng phần mềm tối ưu hóa thông minh INForm v3.4, Intelligensys Ltd., UK Thành phần được tối ưu hóa nồng độ trong công thức là Kollidon CL-M 6%, sorbitol 18,74% và gôm xanthan 0,1% Tương ứng, công thức hồn dịch tối ưu có đặc tính rất ít đắng, độ nhớt 883,54 cp, thời gian

ly tâm để hỗn dịch tách lớp 11 phút và hàm lượng trung bình của paracetamol trong

100 ml hồn dịch là 4,69 g [5]

1.3.2 Ngoài nước

Nghiên cứu của Benatta Dalila vào năm 2019 với mục tiêu tạo ra hồn dịch paracetamol 5% ổn định bằng cách sử dụng kết hợp hai tá dược gây treo là CMC và cellulose vi tinh thể Nghiên cứu đã chọn ra công thức với các thành phần tá dược chính gồm glycerin 0,2%, CMC 0,8%, cellulose vi tinh thể 0,2%, siro đơn 60%, acid benzoic 0,5% [15]

Md Golam Azam and Syed Shabbir Haider (2008) đã khảo sát và đánh giá tốc độ hòa tan của mười chế phẩm hồn dịch paracetamol có trên thị trường Trong cùng nghiên cứu đó, tác giả còn nghiên cứu khả năng giải phóng paracetamol khi sử dụng

hai chất gây treo là NaCMC và cellulose vi tinh thể Bài nghiên cứu đã chỉ ra tầm quan trọng của thử nghiệm tốc độ hòa tan của hồn dịch và việc lựa chọn chất gây treo trong công thức phải được chú trọng để đảm bảo khả năng phân tán đồng nhất

và sinh khả dụng của thuốc [10]

Ngoài ra, một số nghiên cứu về hồn dịch paracetamol thực hiện khảo sát chất gây treo từ chất nhầy có trong vỏ, hạt của thực vật Nghiên cứu khảo sát chất nhầy của quả của cây Abelmoschus esculentus (cây đậu bắp) dùng làm chất gây treo trong hồn dịch paracetamol Kết quả nghiên cứu cho thấy chất nhầy này không độc hại, có tác dụng vượt trội hơn gôm tragacanth và tương đương với NaCMC, có thể được sử dụng như một tá dược gây treo ở nồng độ thấp 4% (khối lượng/thể tích) [17],

Nghiên cứu sử dụng chất nhầy từ hạt của cây Trigonella foenum - graecum (cỏ ca ri) làm chất gây treo trong hồn dịch paracetamol của V Senthil và D Sripreethi vào năm 2011 Kết quả cho thấy khả năng gây treo của Trigonella foenum - graecum ở nồng độ 8% tốt hơn so với gôm acacia, gôm tragacanth [20]

1.4 Một số sản phẩm hỗn dịch paracetamol trên thị trường Việt Nam

Trên thị trường Việt Nam hiện nay không có nhiều sản phẩm paracetamol dạng hồn dịch Các loại thông dụng thường thấy ở Việt Nam được đề cập trong bảng 1.3

Bảng 1.3 Một số hỗn dịch thường gặp trên thị trường Việt Nam

1 Children’s Tylenol 80 mg/2,5 ml Janssen

2 DK-CETAMOL 120 120 mg/5ml DK Phamar

3 SARA 120 mg/5ml Công ty TNHH Thai Nakom

Patana Việt Nam

4 BABYFEVER 80 mg/0,8 ml OPV Pharmaceuticals

1.5 Các thành phần sử dụng trong công thức

1.5.1 Natrỉ carboxymethyl cellulose

- Công thức phân tử: C6H.5Na3O7.2H2O

- Cấu trúc:

Hình 1.3 Công thức cấu tạo NaCMC

- Tính chất: NaCMC có dạng bột màu trắng hoặc gần như trắng, không mùi, không

vị, pH 6,5-8,5 Không tan trong aceton, ethanol 95%, ether, toluen Dễ phân tán trong nước ở mọi nhiệt độ tạo thành dung dịch keo trong suốt Độ nhớt ổn định trong khoảng pH 4,0-10,0

- Vai trò: Chất gây treo, chất ổn định, tăng độ nhớt

- ứng dụng: Nhờ khả năng tăng độ nhớt, NaCMC được dùng rộng rãi trong công thức thuốc uống và thuốc bôi da Các hồn dịch đường tiêm và đường uống dùng NaCMC đóng vai trò là tác nhân gây treo, ổn định hồn dịch NaCMC được sử dụng như tá dược dính, tá dược rã cho viên nén

- Độ an toàn: NaCMC là tá dược không độc hại, được sử dụng ở dạng thuốc uống, thuốc dùng tại chồ và một số dạng thuốc tiêm Nó cũng được sử dụng rộng rãi trong

mỹ phẩm, sản phẩm vệ sinh cá nhân và trong thực phẩm Tuy nhiên, việc uống một lượng lớn NaCMC có thể dần đến tác dụng nhuận tràng Vài nghiên cứu cho thấy xảy ra phản ứng quá mẫn, viêm, phản ứng phản vệ ở động vật khi dùng thuốc tiêm chứa NaCMC [19]

- Tính chất: Glycerin là một chất lỏng trong suốt, không màu, không mùi, nhớt; có

vị ngọt, độ ngọt gấp khoảng 0,6 lần so với đường sucrose Glycerin tan trong nước, ethanol (95 %), methanol

- Vai trò: Chất bảo quản kháng khuẩn; làm tăng độ nhớt, chất giữ ẩm; dung môi, chất tạo ngọt, chất tăng trương lực

- ứng dụng: Trong các dung dịch uống, glycerin được sử dụng làm dung môi, chất làm ngọt, chất bảo quản kháng khuẩn và chất làm tăng độ nhớt Glycerin được sử dụng như một chất điều trị trong nhiều ứng dụng lâm sàng, và cũng được sử dụng như một chất phụ gia thực phẩm

- Độ an toàn: Glycerin được sử dụng trong nhiều công thức dược phẩm bao gồm các chế phẩm uống, nhỏ mắt, tiêm và bôi ngoài da Khi được sử dụng làm tá dược hoặc phụ gia thực phẩm, glycerin thường không liên quan đến bất kỳ tác dụng phụ nào và thường được coi là nguyên liệu không độc hại và không gây hại [19],

1.5.3 Natri citrat

- Công thức phân tử: CóH5Na3O7.2H2O

- Cấu trúc:

Hình 1.5 Công thức cấu tạo của natri citrat

- Tính chất: Tinh thể hoặc bột kết tinh màu trắng có vị mặn, không mùi, hơi sủi bọt trong không khí ẩm Natri citrat tan trong nước với tỉ lệ 1:1,5; trong nước sôi là 1:0,6; thực tế không tan trong ethanol (95%)

- Vai trò: Chất kiềm hóa, chất đệm

- ứng dụng: Natri citrat được sử dụng rộng rãi trong các công thức dược phẩm Nó được sử dụng chủ yếu để điều chỉnh pH dung dịch trong thực phẩm, nồng độ sử dụng 0,3 - 2,0 %

- Độ an toàn: Sau khi uống, natri citrat được hấp thu và chuyển hóa thành bicarbonat Natri citrat dùng với vai trò là tá dược thì không độc hại Citrat và acid citric tăng cường hấp thu nhôm tại ruột ở bệnh nhân suy thận, dẫn đến tăng nồng độ nhôm trong huyết thanh Do đó, bệnh nhân suy thận đang dùng các họp chất nhôm

để kiểm soát sự hấp thụ phosphat không nên dùng chung các sản phẩm có chứa acid citrat hoặc citric [19],

1.5.4 Aspartam

- Công thức phân tử: C14H18N2O5

- Cấu trúc:

Hình 1.6 Công thúc cấu tạo aspartam

- Tính chất: Aspartam tồn tại dưới dạng bột kết tinh màu trắng, gần như không mùi với vị ngọt đậm (ngọt gấp 180-200 lần so với sucrose) ít tan trong ethanol (95%); ít tan trong nước

- Vai trò: Chất tạo ngọt

- ứng dụng: Aspartam được sử dụng như một chất làm ngọt mạnh trong các sản phẩm đồ uống, thực phẩm và chất làm ngọt trong các chế phẩm dược phẩm bao gồm viên nén hồn họp bột và các chế phẩm vitamin Aspartam được chuyển hóa trong cơ thể và tạo ra năng lượng: 1 g cung cấp khoảng 17 kJ (4 kcal)

- Độ an toàn: Aspartam là chất tạo ngọt được sử dụng rộng rãi trong thuốc dùng đường uổng, đồ uống và thực phẩm và thường được coi là một nguyên liệu không độc hại Tuy nhiên, các chất chuyển hóa của aspartam có khả năng gây độc là methanol, acid aspartic và phenylalanin đã được ghi nhận Aspartam được khuyến cáo tránh dùng hoặc hạn chế dùng đối với nhùng người mắc bệnh phenylceton niệu Lượng dùng có thể chấp nhận được đối với aspartam theo hướng dần của WHO:

40 mg/kg trọng lượng cơ thể/ngày [19],

1.5.5 Nipagin M

• Công thức phân tử: C8H8Ơ3

• Cấu trúc:

CK ^0CHa

Hình 1.7 Công thức câu tạo cũa Nipagin M

- Tính chất: Dạng tinh thể không màu hoặc bột màu trắng, không mùi, có cảm giác hơi nóng khi nếm Nipagin M kháng khuẩn tốt hơn kháng nấm Nipagin tan trong ethanol 95%, kém tan trong nước, không tan trong dầu Tỷ lệ dùng trong “Bào chế

và sinh dược học - Tập 1” quy định là 0,05 - 0,1% [8]

- Vai trò: Chất bảo quản

- ứng dụng: Nipagin M là chất bảo quản được sử dụng rộng rài trong mỹ phẩm, thực phẩm và dược phẩm (thuốc uống và thuốc dùng ngoài) Nó có thể được sử dụng một mình hoặc kết hợp với các paraben khác hoặc với các chất kháng khuẩn khác Các paraben có hiệu quả trên phạm vi pH rộng và có phổ kháng khuẩn rộng, mặc dù chúng có hiệu quả nhất đối với nấm men và nấm mốc

- Độ an toàn: Các paraben không gây quái thai và không gây ung thư Các sản phẩm chứa paraben có thể gây viêm da tiếp xúc Dùng thuốc tiêm chứa Nipagin M cho trẻ sơ sinh có thể làm tăng bilirubin máu Theo WHO lượng có thể chấp nhận được hàng ngày của methylparaben, ethylparaben và propylparaben với hàm lượng lên đến 10 mg/kg thể trọng Ớ các nước châu Âu, một loại paraben được dùng với

tỷ lệ 0,4%, dùng kết hợp nhiều paraben thì tỷ lệ không vượt quá 0,8% [11], [19],

Chuông 2 ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu

2.1 Vật liệu nghiên cứu

2.1.1 Đoi tượng nghiên cứu

Hồn dịch uống paracetamol 150 mg/5 ml

2.1.2 Nguyên vật liệu bào chế hon dịch paracetamol

Vật liệu dùng trong nghiên cứu bào chế hồn dịch uống paracetamol 150 mg/5 ml được trình bày trong bảng 2.1

Bảng 2.1 Danh sách nguyên liệu bào chế hỗn dịch paracetamol

STT Nguyên liệu Tiêu chuẩn - xuất xú'

1 Paracetamol TCCS - Trung Quốc

3 Glycerin TCCS - Trung Quốc

4 Natri citrat TCCS - Trung Quốc

5 Nipagin M TCCS - Trung Quốc

6 Aspartam TCCS - Trung Quốc

7 Nước cất DĐVN - Việt Nam

2.1.3 Thiết bị

Nơi thực hiện đề tài: Bộ môn Bào chế, trường Đại học Nguyền Tất Thành

Thời gian tiến hành: từ 13/7/2020 đến 25/9/2020

Các thiết bị dùng trong bài nghiên cứu hồn dịch uống paracetamol 150 mg/5 ml được trình trong bảng 2.2

Bảng 2.2 Danh sách thiết bị sử dụng trong bài

1 Bể siêu âm Power Sonic 410 Hwashin

2 Buồng soi ƯV 254/365 nm CN-15 Vilber (Pháp)

3 Cân phân tích 4 số TLE 204E Metier Toledo (Thụy Sĩ)

4 Cân kỳ thuật KB 2400-2N Kem (Đức)

STT Tên thiết bị Model Hãng sản xuất

5 Kính hiển vi Primo Star Carl Zeiss (Đức)

6 Máy đo pH S210 Metier Toledo (Thụy Sĩ)

7 Máy khuấy từ gia nhiệt UC152 Bibby Stuart (Anh)

8 Máy quang phổ ƯV-VIS ƯV-1800 Shimadzu (Nhật Bản)

10 Tủ an toàn sinh học Bio II Advance 4 Telstar (Tây Ban Nha)

Bảng 2.3 Bảng danh sách hóa chất sử dụng trong kiểm nghiệm chế phẩm

1 Acid citric TCCS - Trung Quốc

2 Acid hydroclorid TCCS - Trung Quốc

3 Acid nitric TCCS - Trung Quốc

5 Amoniac acetat TCCS - Trung Quốc

6 Chì (II) nitrat TCCS - Trung Quốc

8 Dinatri hydrophosphat dihydrat TCCS - Trung Quốc

STT Hóa chất Tiêu chuẩn - Xuất xứ

10 Kali dihydrophosphat TCCS - Trung Quốc

12 Natri clorid TCCS - Trung Quốc

13 Natri hydroxyd TCCS - Trung Quốc

14 Pepton từ Casein TCCS - Trung Quốc

15 Thioacetamid TCCS - Trung Quốc

2.2 Phuong pháp nghiên cứu

2.2.1 Nghiên cứu công thức bào chế hỗn dịch paracetamol

Thành phần công thức tham khảo trong “Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations: Liquid Products” phiên bản thứ 2 của tác giả Sarfaraz

K Niazi [18],

Khảo sát tỉ lệ chất gây treo NaCMC từ 0,25 - 1% theo “Cellulose and Its Derivatives Use in the Pharmaceutical Compounding Practice” của Flavia Dias Marques-Marinho and Cristina Duarte Vianna-Soares [21]

Bước đầu trong bài nghiên cứu là xây dựng công thức cơ bản cho hồn dịch với các thành phần dễ tìm kiếm Hồn dịch cần bào chế sao cho hệ phân tán phân tán đều, ổn định bên cạnh đó còn che giấu được vị đắng của hoạt chất Đẻ thực hiện hai điều nói trên, trong bài nghiên cứu này tiến hành bào chế hồn dịch với hoạt chất là paracetamol, khảo sát tá dược gây treo là NaCMC ở các nồng độ 0,25%; 0,5%; 0,65%; 0,85% và 1% nhằm tạo ra hồn dịch có thể chất như mong muốn

Đồng thời cũng khảo sát chất tạo ngọt là aspartam ở các nồng độ 0,8%; 1%, 1,2%; 1,4%; 1,6% Chọn giới hạn khảo sát cao nhất là 1,6% aspartam vì 1,6% nằm trong giới hạn lượng dùng của aspartam tuân theo quy định của WHO:

40 mg/kg thể trọng/ngày Hồn dịch là dạng thuốc thường dùng cho trẻ nhỏ nên cần khảo sát để tránh vượt ngưỡng an toàn gây độc Khảo sát aspartam nhằm chọn ra công thức có độ ngọt đủ để che giấu vị đắng của hoạt chất [12]