MAI PHƯƠNG QUỲNH NGHIÊN cứu bào CHẾ VI hạt CEFUROXIM AXETIL ỨNG DỤNG CHO cốm PHA hỗn DỊCH UỐNG KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

TỔNG QUAN

TỔNG QUAN VỀ CHE VỊ CHO CHẾ PHẨM DÙNG ĐƯỜNG UỐNG

Hiện nay, thị trường có nhiều chế phẩm uống chứa dược chất có vị đắng như aspirin, ibuprofen, azithromycin, và cefuroxim Vị đắng của các dược chất này ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả điều trị và mức độ tuân thủ liệu trình thuốc, đặc biệt ở trẻ em và người già.

Vì vậy, việc nghiên cứu che vị đắng cho dược chất trở nên rất cần thiết

1.1.1 Các phương pháp che vị cho dược chất

Sự phát triển của ngành công nghệ dược phẩm đã mang lại những tiến bộ đáng kể trong các phương pháp che vị cho dược chất Nhiều kỹ thuật được nghiên cứu không chỉ giúp che đi vị đắng mà còn nâng cao sinh khả dụng và hiệu quả điều trị của thuốc Dưới đây là các phương pháp che vị phổ biến được sử dụng trên toàn thế giới.

Phương pháp che vị bằng chất làm ngọt và chất tạo hương là cách đơn giản nhất để cải thiện mùi vị, tuy nhiên, nó không hiệu quả với các dược chất có vị đắng cao như quinin, celecoxib, azithromycin và cefuroxim axetil Do đó, các chất làm ngọt và chất tạo hương thường được kết hợp với các phương pháp khác để nâng cao khả năng che vị Một số chất làm ngọt và chất tạo hương phổ biến hiện nay được liệt kê trong bảng 1.1.

Bảng 1.1 Ví dụ về chất làm ngọt và chất tạo hương thường được sử dụng [12]

Chất làm ngọt tự nhiên Đường trắng (1), lactose (0,16), mannitol (0,60), glycyrrhizin (50), mật ong, cam thảo…

Chất làm ngọt nhân tạo Saccarin (450), aspartam (200), sucralose

Chất tạo hương Chất tạo hương tự nhiên Nước trái cây, nước thơm, dầu bạc hà, dầu chanh…

Chất tạo hương nhân tạo Hương nho, hương vani…

*Giá trị trong ngoặc là độ ngọt tương đối của các chất làm ngọt so với đường trắng

Che vị dược chất bằng cách tạo vi nang giúp ngăn chặn sự tiếp xúc của dược chất với các thụ thể vị giác, nhờ vào việc sử dụng các polyme không tan trong nước bọt Các phương pháp tạo vi nang hiệu quả bao gồm phun đông tụ, phun sấy, bao tầng sôi và bốc.

3 hơi dung môi, tách pha Bảng 1.2 trình bày các ví dụ về việc che vị cho một số dược chất bằng phương pháp tạo vi nang

Bảng 1.2 Ví dụ về phương pháp che vị bằng cách tạo vi nang [12]

Phương pháp bào chế Polyme Dược chất

Bao màng Methacrylic acid copolyme Ibuprofen

Tách pha Eudragit E100, chitosan Clarithromycin, paracetamol Phun sấy Dầu hydro hóa và chất hoạt động bề mặt

Bốc hơi dung môi Eudragit E, PEG, ethyl cenllulose

Che vị đắng của dược chất bằng cách tạo phức với tá dược giúp hình thành phức hợp có khoang chứa thuốc, hạn chế tiếp xúc của các nhóm gây đắng với thụ thể vị giác và giảm khả năng hòa tan dược chất trong miệng Cyclodextrin được sử dụng phổ biến nhờ khả năng tạo phức với nhiều loại dược chất, và khả năng làm giảm vị đắng tăng dần khi dược chất tạo phức với alpha, gamma và beta cyclodextrin.

Che vị bằng cách tạo hệ phân tán rắn, trong đó các hạt chứa dược chất được hình thành bằng cách đông đặc hỗn hợp nóng chảy của chất mang và dược chất, sau đó nghiền thành bột hoặc bốc hơi dung môi Hệ phân tán rắn giúp giảm diện tích tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan Một số chất mang phổ biến được sử dụng trong quá trình này bao gồm povidon, polyethylen glycol, HPMC và mannitol.

Việc che vị thuốc bằng chất mang lipid giúp tăng độ nhớt trong miệng, ngăn cản thuốc tự do gắn vào các thụ thể vị giác Talampicillin hydroclorid được cải thiện mùi vị khó chịu nhờ sử dụng magnesi nhôm silicat và lecithin đậu nành làm chất mang.

Việc chế tạo viên thuốc bằng cách nạp dược chất vào nhựa trao đổi ion tận dụng tính chất hấp phụ và khả năng giải phóng phụ thuộc vào pH của nhựa Điều này cho phép thuốc không giải phóng tại miệng (pH 6,8) mà chỉ giải phóng khi ở môi trường pH acid của dạ dày (pH 1,2).

Sử dụng tiền thuốc để cải thiện mùi vị của dược chất là một phương pháp hiệu quả Tiền thuốc là những chất khi vào cơ thể sẽ được biến đổi thành dạng dược dụng, và việc chọn tiền thuốc không có hoặc có ít vị đắng giúp nâng cao trải nghiệm người dùng mà không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của dược phẩm.

4 khả dụng của thuốc Một số dược chất được sử dụng dưới dạng tiền thuốc để che vị được trình bày ở bảng 1.3

Bảng 1.3 Ví dụ về phương pháp che vị bằng cách sử dụng tiền thuốc [12]

Dược chất Dạng tiền thuốc sử dụng để che vị

Lincomycin Phosphat hoặc alkyl ester

Tetracyclin Muối với 3,4,5‐trimethoxy benzoat

Thay đổi độ nhớt và pH môi trường có thể cải thiện vị giác của dược chất Độ nhớt và pH ảnh hưởng lớn đến khả năng hòa tan, và với những chất có độ tan thay đổi theo pH, việc điều chỉnh môi trường miệng về pH thấp sẽ giúp giảm vị đắng Ngoài ra, các chất làm tăng độ nhớt như gôm hoặc carbohydrate có thể che lấp vị đắng bằng cách giảm sự khuếch tán của dược chất vào nước bọt, tạo rào cản giữa dược chất và các thụ thể vị giác.

Chất ức chế vị giác hoạt động bằng cách gắn vào thụ thể trên lưỡi, làm giảm khả năng cảm nhận vị Các chất ức chế cạnh tranh phổ biến bao gồm natri clorua, natri acetat và natri gluconat.

1.1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến việc lựa chọn phương pháp che vị cho dược chất

Việc lựa chọn công nghệ che vị cho từng loại dược chất phụ thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó độ đắng của chất là một yếu tố quan trọng Các dược chất có độ đắng nhẹ có thể sử dụng các phương pháp đơn giản như chất làm ngọt, trong khi các chất rất đắng cần áp dụng các phương pháp khác như tạo màng bao hoặc kết hợp nhiều phương pháp để đạt hiệu quả tốt hơn Ibuprofen, một chất có vị đắng, không thể chỉ sử dụng chất làm ngọt để che vị, mà việc bao dược chất là phương pháp hiệu quả hơn, ngay cả khi lớp bao phủ chưa hoàn hảo.

Liều dùng của các chất phụ thuộc vào lượng sử dụng; những chất có liều nhỏ có thể kết hợp với nhiều chất làm ngọt và tá dược để cải thiện vị giác, như aspirin Trong khi đó, các chất có liều lớn cần hạn chế tá dược nhưng vẫn đảm bảo hiệu quả che vị, ví dụ như acetaminophen liều lớn thường được bào chế bằng phương pháp tạo màng bao để giảm kích thước chế phẩm.

Kích thước và hình dạng tiểu phân: Các thuốc có tiểu phân nhỏ và hình dạng bất

Khi lựa chọn công nghệ bao nhiều lớp, cần chú ý đến kích thước tiểu phân của thuốc Các thuốc có tiểu phân lớn và cầu có thể áp dụng phương pháp che vị đơn giản hơn do khả năng giải phóng dược chất từ những tiểu phân này khó hơn Ví dụ, gatifloxacin và dextromethorphan đã được bào chế bằng công nghệ phủ nhiều lớp, với lớp bên trong là lớp trơ và lớp bên ngoài là lớp che vị.

Khả năng hòa tan của dược chất là yếu tố quyết định trong việc lựa chọn phương pháp che vị, ảnh hưởng đến độ phức tạp của quy trình Dược chất có thể tan trong nước, trong dầu hoặc phụ thuộc vào pH, từ đó xác định cách thức che vị nhằm giảm thiểu lượng dược chất hòa tan trong khoang miệng Chẳng hạn, ondansetron có độ tan kém ở pH cao; vì vậy, phương pháp che vị được phát triển bằng cách thêm natri bicarbonat để tăng pH, dẫn đến giảm khả năng hòa tan trong nước và giảm vị đắng của dược chất.

TỔNG QUAN VỀ BÀO CHẾ VI HẠT BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT KHÔ VÀ TẠO HỆ PHÂN TÁN RẮN

VÀ TẠO HỆ PHÂN TÁN RẮN

1.2.1 Phương pháp tạo hạt khô

Phương pháp tạo hạt khô mang lại lợi ích vượt trội trong việc bảo vệ dược chất khỏi ẩm và nhiệt, đặc biệt là những dược chất không bền với các yếu tố này Ngoài ra, quy trình này cũng giúp tiết kiệm không gian và thời gian so với phương pháp tạo hạt ẩm.

Phương pháp tạo hạt khô được tiến hành qua các công đoạn sau [1]:

- Trộn bột kép: trộn dược chất với tá dược dính khô, tá dược rã

- Tạo hạt: có 2 phương pháp để tạo hạt:

+ Dập viên to: hỗn hợp bột kép được dập thành viên to (có đường kính khoảng 1,5 – 2 cm) Sau đó phá vỡ viên to để tạo hạt

Cán ép là quá trình mà bột kép được nén thành những tấm mỏng khoảng 1 mm giữa hai trục lăn Sau đó, tấm mỏng này được xay hoặc nghiền vỡ qua rây để tạo ra hạt Hạt thu được từ phương pháp này được gọi là hạt compact.

Khi lựa chọn hạt, cần rây để chọn ra những hạt đạt kích thước quy định Những hạt nhỏ hơn kích thước tiêu chuẩn sẽ được đưa vào quy trình dập viên lớn hơn hoặc cán ép để tạo lại hạt đúng kích thước.

Tá dược được sử dụng để tạo hạt khô trong nghiên cứu này là Lubritab, một tá dược trơn có nguồn gốc từ thực vật được chiết xuất từ dầu bông hydrat hóa Lubritab không chỉ được dùng làm tá dược trơn trong viên nén và viên nang mà còn đóng vai trò là chất kết dính trong viên nén giải phóng có kiểm soát Nhiệt độ nóng chảy của Lubritab dao động từ 61 đến 66 độ C.

1.2.2 Phương pháp tạo hệ phân tán rắn

1.2.2.1 Khái niệm hệ phân tán rắn

Hệ phân tán rắn (HPTR) là một dạng pha rắn trong đó các dược chất được phân tán trong một hoặc nhiều chất mang, được bào chế bằng phương pháp phù hợp Các dược chất có thể tồn tại dưới dạng tinh thể mịn, vô định hình hoặc ở dạng phân tử trong chất mang, cho phép phát huy tác dụng dược lý hiệu quả.

Khái niệm HPTR được giới thiệu lần đầu vào năm 1961 bởi Sekiguchi và Obi như một phương pháp cải thiện độ tan và sinh khả dụng của dược chất kém tan trong nước, chẳng hạn như sulfathiazol, thông qua việc tạo ra hỗn hợp eutecti với urê, một chất dễ tan Kể từ đó, HPTR đã được áp dụng rộng rãi trong nghiên cứu và chế phẩm trên thị trường nhằm tăng cường độ tan, độ ổn định, che giấu mùi vị và kiểm soát giải phóng dược chất.

1.2.2.2 Chất mang trong hệ phân tán rắn

- Yêu cầu của chất mang: tùy thuộc vào mục đích sử dụng của HPTR mà chất mang cần đáp ứng một số yêu cầu sau [5], [14]:

+ Dễ tan trong nước và dịch tiêu hóa

+ Không độc, không có tác dụng dược lí

+ Tạo được HPTR có độ ổn định cao trong quá trình bảo quản, phù hợp với dạng thuốc dự kiến

Chất mang trong phương pháp bào chế cần phải phù hợp với từng kỹ thuật cụ thể Đối với phương pháp đun chảy, chất mang phải có nhiệt độ nóng chảy thấp và ổn định về mặt nhiệt động học Trong khi đó, chất mang sử dụng trong phương pháp dung môi cần dễ tan trong dung môi và dễ dàng loại bỏ sau khi hoàn tất quá trình.

- Các chất mang được sử dụng để bào chế HPTR trong nghiên cứu được trình bày ở

Bảng 1.4 Các chất mang được sử dụng để bào chế vi hạt trong nghiên cứu

- Chất rắn màu trắng, nổi trên mặt nước, mùi nhẹ như mỡ động vật

- Tan rất ít trong nước, tan trong ethanol, benzen, aceton, chloroform

- Có nhiệt độ nóng chảy: 68,8 O C nên phù hợp khi bào chế bằng phương pháp đun chảy

- Chất rắn màu trắng, sáp, không mùi, vị nhẹ

- Không tan trong nước, tan ít trong alcol, tan trong aceton, benzen, chloroform

1.2.2.3 Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn

Nguyên tắc chung trong việc chế tạo HPTR là đun chảy hỗn hợp dược chất và chất mang ở nhiệt độ cao hơn điểm eutecti, sau đó khuấy trộn cho đến khi đạt độ đồng nhất Tiếp theo, hỗn hợp cần được làm lạnh nhanh trong khi vẫn tiếp tục khuấy trộn cho đến khi đông rắn lại Độ ổn định của HPTR phụ thuộc vào mức độ quá bão hòa và tốc độ làm lạnh của hỗn hợp các thành phần nóng chảy.

Phương pháp này được sử dụng cho các chất mang có nhiệt độ nóng chảy thấp như PEG và urê, đồng thời dược chất cần bền với nhiệt Ưu điểm của phương pháp là tính đơn giản, dễ thực hiện và tiết kiệm chi phí Tuy nhiên, nó không phù hợp cho các dược chất và chất mang kém ổn định với nhiệt, vì có nguy cơ phân hủy hoặc bay hơi Để hạn chế phản ứng oxy hóa dược chất, quá trình bào chế cần diễn ra trong môi trường trơ hoặc chân không Hơn nữa, việc thực hiện trong hệ thống kín cũng giúp giảm thiểu sự bay hơi của các dược chất dễ bay hơi.

Phương pháp phun đông tụ là quá trình trong đó dược chất được làm nóng chảy và hòa tan trong một chất mang nóng chảy khác, sau đó được phun vào buồng không khí có nhiệt độ thấp hơn điểm nóng chảy của các thành phần Kết quả là hình thành các vi hạt đông tụ hình cầu Chất mang thường sử dụng trong phương pháp này là sáp (như sáp ong) hoặc các polyme không tan trong nước, chẳng hạn như ethylcellulose.

Phương pháp dung môi là quá trình hòa tan dược chất và chất mang trong một lượng dung môi tối thiểu, sau đó loại bỏ dung môi để thu được đồng kết tủa Nếu dược chất và chất mang không đồng tan trong cùng một dung môi, có thể sử dụng hai dung môi khác nhau để hòa tan riêng biệt, sau đó phối hợp và khuấy trộn trước khi tiến hành loại dung môi.

Có nhiều phương pháp khác nhau trong quá trình chế biến, bao gồm phương pháp nghiền, dung môi kết hợp với đun chảy, bão hòa khí CO2, đun chảy – đùn, công nghệ quay điện hóa để kéo sợi polyme, dung môi nhỏ giọt và phương pháp đồng kết tủa Những phương pháp này đóng vai trò quan trọng trong việc tối ưu hóa quy trình sản xuất và nâng cao chất lượng sản phẩm.

TỔNG QUAN VỀ CEFUROXIM AXETIL

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của cefuroxim axetil

- Khối lượng phân tử: 510,5 g/mol [2], [32]

- Tên khoa học: (6R,7R)-3-(carbamoyloxymethyl)-7-[[(2Z)-2-(furan-2-yl)-2 methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2 carboxylic acid

- Phân loại: kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 2

1.3.2 Tính chất lý hóa và độ ổn định

- CFA tồn tại ở dạng bột trắng hoặc gần như trắng, có vị đắng [2]

- Độ tan: khó tan trong nước và ethanol 96%, tan vô hạn trong aceton, tan tốt trong chloroform, ethyl acetat và methanol [32]

- CFA ở dạng tinh thể có nhiệt độ nóng chảy khoảng 180 O C, ở dạng vô định hình có nhiệt độ nóng chảy khoảng 135 O C [30]

- Nhóm carbamoyloxy dễ bị thủy phân trong môi trường kiềm tạo muối carbonat và amoniac [4]

CFA, cả ở dạng tinh thể và dạng vô định hình, có xu hướng tạo gel khi tiếp xúc với nước Hiệu ứng gel này phụ thuộc vào nhiệt độ và thường xảy ra ở khoảng nhiệt độ nhất định.

37 O C dẫn đến độ tan kém và ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc [10]

Cefuroxim là một kháng sinh có khả năng diệt vi khuẩn trong giai đoạn phát triển và phân chia bằng cách ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn Tương tự như các kháng sinh beta-lactam khác, hiệu quả diệt khuẩn của cefuroxim phụ thuộc vào thời gian Do đó, việc tối ưu hóa thời gian phơi nhiễm của vi khuẩn với thuốc là mục tiêu quan trọng trong chế độ liều Thời gian nồng độ thuốc trong máu vượt quá nồng độ ức chế tối thiểu (T > MIC) là yếu tố dược động học/dược lực học quyết định hiệu quả điều trị, và cần đạt ít nhất 40 - 50% khoảng cách giữa hai lần dùng thuốc.

1.3.4 Đặc tính dược động học

CFA không có tính kháng khuẩn Sau khi được uống, CFA sẽ được hấp thu và nhanh chóng bị thủy phân bởi các esterase, tạo thành cefuroxim trong hệ tuần hoàn, từ đó phát huy tác dụng.

Sinh khả dụng của cefuroxim qua đường uống thay đổi tùy thuộc vào dạng bào chế và sự hiện diện của thức ăn trong ống tiêu hóa, với hiệu quả hấp thu tốt nhất khi dùng trong bữa ăn Nồng độ đỉnh trong huyết tương khác nhau giữa viên nén và hỗn dịch Cefuroxim phân bố rộng rãi đến các tổ chức và dịch trong cơ thể, xâm nhập vào tuyến tiền liệt, dịch màng phổi, đờm, dịch tiết phế quản, xương, mật, dịch rỉ viêm, dịch màng bụng, hoạt dịch và thủy dịch Thuốc có khả năng qua nhau thai và bài tiết qua sữa mẹ, không bị chuyển hóa và được thải trừ dưới dạng không biến đổi qua thận Thời gian bán thải trong huyết tương khoảng 1 - 2 giờ, kéo dài hơn ở trẻ sơ sinh, đạt mức tương đương với người trưởng thành sau 3 - 4 tuần tuổi, trong khi thải trừ qua mật rất ít.

Thuốc uống CFA được dùng để:

Điều trị nhiễm khuẩn thể nhẹ đến vừa ở đường hô hấp do vi khuẩn nhạy cảm bao gồm các trường hợp như viêm tai giữa do S pneumoniae, H influenzae, M catarrhalis (bao gồm cả chủng sinh beta-lactamase) và S pyogenes; viêm xoang tái phát; viêm amiđan do S pneumoniae và H influenzae; viêm họng tái phát do S pyogenes (liên cầu beta tan máu nhóm A); và cơn bùng phát của viêm phế quản mạn tính hoặc viêm phế quản cấp có bội nhiễm do S pneumoniae.

H Influenzae) và viêm phổi mắc phải tại cộng đồng Tuy nhiên, cefuroxim chỉ là thuốc lựa chọn thay thế để điều trị những nhiễm khuẩn này khi amoxicilin hay amoxicilin kết hợp với acid clavulanic không có hiệu quả hoặc có chống chỉ định [3]

- Điều trị bệnh lậu không có biến chứng [3]

- Điều trị bệnh Lyme thời kỳ đầu biểu hiện bằng triệu chứng ban đỏ loang do Borrelia burgdorferi [3]

1.3.6 Một số chế phẩm trên thị trường

Một số chế phẩm chứa CFA dạng bột hoặc cốm pha hỗn dịch uống đang lưu hành trên thị trường được liệt kê ở bảng 1.5 [33], [34], [35]

Bảng 1.5 Một số biệt dược chứa cefuroxim axetil trên thị trường

Dạng bào chế Tá dược Nhà sản xuất

Cốm pha hỗn dịch uống

Acid stearic, PVP K30, hương hoa quả, đường trắng, kali acesulfam, aspartam, gôm xanthan

Bột pha hỗn dịch uống

Aspartam, natri carmellose, acid citric khan, bột mùi dâu, đường trắng

Bột pha hỗn dịch uống

Lactose, lycatab DSH, đường, Aerosil, aspartam, bột thơm mùi trái cây

CTCP dược phẩm Am Vi

Cốm pha hỗn dịch uống

Beta-cyclodextrin, đường trắng, tinh bột biến tính, manitol, aspartam, Aerosil, acid citric khan, natri cirtrat, natri benzoat, bột hương dâu

Công ty TNHH MTV Dược phẩm DHG

Bột pha hỗn dịch uống

Công ty TNHH US Pharma USA

Bột pha hỗn dịch uống

CTCP dược phẩm Minh Dân

Bột pha hỗn dịch uống

CTCP dược phẩm Minh Dân

Trên thị trường hiện có nhiều chế phẩm dạng bột/cốm pha hỗn dịch uống chứa CFA Dựa vào thành phần công thức, có thể suy luận về phương pháp che vị của các chế phẩm này Zincap 125 và Soruxim 125 có khả năng chỉ sử dụng chất làm ngọt và tạo hương để che đi vị đắng của CFA Haginat 125 có thể áp dụng phương pháp che vị bằng cách tạo phức giữa CFA và beta-cyclodextrin, kết hợp với các chất làm ngọt và tạo hương Trong khi đó, Zinnat suspension có thể sử dụng acid stearic cùng với chất làm ngọt và tạo hương để che vị cho CFA.

MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ BÀO CHẾ VI HẠT VÀ CHE VỊ CHO

1.4.1 Phương pháp tạo hệ phân tán rắn

Jin Sun và cộng sự (2013) đã tiến hành nghiên cứu bào chế cốm pha hỗn dịch che vị của CFA bằng phương pháp tạo hệ phân tán rắn Chế phẩm đối chiếu được sử dụng là cốm pha hỗn dịch cefuroxim axetil (Yuntai®, NO.20100503) của Tập đoàn Dược phẩm Shandong Lukang (Trung Quốc) Đánh giá độ hòa tan (ĐHT) của mẫu nghiên cứu được thực hiện trong 900 mL đệm phosphat pH 7,0 ở nhiệt độ 37 ± 0,5 °C với tốc độ khuấy 50 vòng/phút, sử dụng cốm pha hỗn dịch tương đương với 125 mg cefuroxim cho tất cả các thử nghiệm ĐHT Kết quả khảo sát hệ phân tán rắn cho thấy, sau khi thêm CFA, các chất mang PEG 6000, gôm arabic và poloxamer 188 nóng chảy đã chuyển từ trạng thái trong suốt sang màu vàng, trong khi glyceryl monostearat không thay đổi màu sắc nhưng phát sinh mùi khó chịu.

Acid stearic là một chất mang ổn định, không bị biến đổi màu sắc và có mùi vị dễ chịu Trong nghiên cứu, tỷ lệ CFA/acid stearic được khảo sát là 1:4, 1:5 và 1:6 Để cải thiện khả năng che vị và tăng tốc độ giải phóng thuốc, đường trắng – một chất làm ngọt tan trong nước – được thêm vào công thức Kết quả cho thấy vi hạt được bào chế với tỷ lệ CFA/đường trắng/acid stearic là 1:2:4 có khả năng phân tán tốt và che vị hiệu quả Công thức tối ưu bao gồm CFA, đường trắng, acid stearic với tỷ lệ 70%, đường trắng 12%, xylitol 6%, aspartam 2%, kali acesulfam 3%, hương cam 1% và gôm xanthan 6% Kết quả thử nghiệm cho thấy công thức này có tốc độ hòa tan tốt hơn so với chế phẩm đối chiếu nhờ vào sự chuyển đổi của CFA từ dạng kết tinh sang vô định hình, đồng thời hệ phân tán rắn cũng cho kết quả che vị tốt trên các tình nguyện viên.

Nande V.S và Edathumpadikkal V (2013) đã tiến hành nghiên cứu che vị cho CFA bằng phương pháp tạo hệ phân tán rắn Trộn CFA với acid stearic theo tỷ lệ từ 1:1 đến 1:19, sau đó hỗn hợp được đặt trong phễu đùn và đi qua bộ phận được nung nóng của máy đùn ở nhiệt độ nóng chảy của acid stearic để tạo thành một hỗn dịch trong đó CFA được phân tán đều Hỗn hợp này ra ngoài qua khuôn và bắt đầu đông cứng lại Vì acid stearic vẫn còn ấm khi ra khỏi khuôn nên hỗn hợp có thể dễ dàng được tạo hình, cắt nhỏ, xay tạo thành các hạt, cắt thành sợi đến kích thước và hình dạng mong muốn Chế phẩm đối chiếu là CEFTIN® (GSK) Đánh giá khả năng che vị bằng cách phân tán chế phẩm với nước và thử ĐHT trong

Nghiên cứu được tiến hành trong điều kiện 900 mL đệm phosphat pH 7,0 ở nhiệt độ 37 ± 0,5 °C với tốc độ khuấy 50 vòng/phút Kết quả cho thấy công thức CFA/acid stearic với tỷ lệ 1:3 mang lại khả năng che vị tốt hơn so với CEFTIN® (GSK) và cảm giác sạn trong miệng là không đáng kể Dữ liệu thử ĐHT đã được ghi nhận.

30 phút là 74% tương tự với chế phẩm đối chiếu [27]

Theo nghiên cứu của Woo J.S và Chang H.C (2005), cốm pha hỗn dịch che vị đắng cho CFA được chế tạo bằng phương pháp đun chảy ester của đường trắng với acid béo và Eudragit L Ester của đường đắng với acid béo có tính chất thân dầu, giúp hạn chế sự giải phóng dược chất vào môi trường nước Khi Eudragit L được kết hợp với ester của đường trắng và acid theo tỷ lệ 1:0,5 – 1:1,5, nó tạo ra một hỗn hợp nóng chảy ở nhiệt độ thấp, có khả năng bao bọc dược chất và giảm nồng độ CFA sau khi phân tán Quy trình bào chế bao gồm bước đun nóng để tạo ra hỗn hợp này.

Hỗn hợp bao gồm ester của đường trắng với acid béo và Eudragit L được nung chảy và phân tán đều CFA, sau đó nhanh chóng làm lạnh và nghiền thành các hạt có kích thước phù hợp Chế phẩm đối chiếu là Zinnat® (GSK) Để đánh giá khả năng che vị, 10 người (5 nam, 5 nữ) trong độ tuổi từ 20 đến 30 đã ngậm hỗn dịch trong 10 giây trước khi nhổ ra Độ đắng được ghi nhận ngay sau khi nhổ và sau 1 phút để đánh giá dư vị Phương pháp thử ĐHT được thực hiện theo Dược điển Hàn Quốc lần thứ 7 với lượng tương ứng 150 mg CFA.

Dung dịch đệm kali dihydrophosphat 0,05M (pH 7,0) được chuẩn bị với thể tích 900 mL, ở nhiệt độ 37 ± 0,5 °C và tốc độ khuấy 100 vòng/phút Kết quả thí nghiệm cho thấy chế phẩm tạo thành có độ hòa tan tương tự và độ đắng thấp hơn so với sản phẩm đối chiếu.

Jin Sun và cộng sự (2013) đã tiến hành nghiên cứu bào chế cốm pha hỗn dịch che vị của CFA bằng phương pháp tạo hạt ướt Chế phẩm đối chiếu được sử dụng trong nghiên cứu là cốm pha hỗn dịch cefuroxim axetil (Yuntai®, NO.20100503) của Tập đoàn Dược phẩm Shandong Lukang (Trung Quốc) Đánh giá độ hòa tan (ĐHT) được thực hiện trong môi trường 900 mL đệm phosphat pH 7,0 ở nhiệt độ thích hợp.

Nghiên cứu được thực hiện ở nhiệt độ 37 ± 0,5 °C với tốc độ khuấy 50 vòng/phút, sử dụng 125 mg cefuroxim cho tất cả các phép thử ĐHT Qua khảo sát, tá dược dính PVP K30 5% được chọn nhờ khả năng tạo hạt có kích thước và độ cứng phù hợp, trong khi gôm xanthan được lựa chọn làm chất gây phân tán do khả năng giảm kết tụ và che mùi vị hiệu quả Công thức tối ưu bao gồm CFA 10%, PVP K30 10%, tinh bột biến tính 10%, đường trắng 25%, cellulose vi tinh thể 11%, xylitol 12%, aspartam 3%, kali acesulfam 2%, hương cam 1%, silicagel 8% và gôm xanthan 8% Kết quả thử ĐHT cho thấy các công thức bào chế đạt tốc độ hòa tan và khả năng che vị tốt hơn so với chế phẩm đối chiếu.

Vinod J and Chenthilnathan A (2013) đã nghiên cứu bào chế cốm pha hỗn dịch

CFA để che vị đắng bằng phương pháp tạo hạt khô CFA và Lubritab được rây qua rây số

Hỗn hợp 500 và trộn trong máy trộn hình bát giác trong 30 phút, sau đó cán ép thành tấm mỏng và nghiền Các hạt có kích thước quá nhỏ sẽ được cán ép lại Quy trình thực hiện với tỷ lệ CFA/Lubritab lần lượt là 1:3, 1:4, 1:5 và 1:6 Thành phần bao gồm gôm xanthan, aspartam và kali acesulfam.

Trong nghiên cứu, 15 và tá dược tạo hương cùng với đường trắng được bổ sung để hoàn thiện công thức Thí nghiệm ĐHT được thực hiện với dung dịch đệm phosphat 0,07 M pH 7,0, tốc độ khuấy 50 vòng/phút và nhiệt độ 37 ± 0,5 °C Kết quả cho thấy tỷ lệ CFA/Lubritab là 1:3 mang lại hiệu quả ĐHT tốt hơn, đồng thời độ đắng tương tự như chế phẩm Ceftin trên thị trường.

1.4.3 Phương pháp tạo phức với dược chất

Renju P và cộng sự (2016) đã nghiên cứu bào chế cốm pha hỗn dịch CFA bằng phương pháp tạo phức với HP-betacyclodextrin, khảo sát tỷ lệ CFA/HP-betacyclodextrin ở các mức 1:1, 1:2, 1:2,5 và 1:3 Quy trình bào chế bao gồm cân, rây CFA và HP-betacyclodextrin qua rây số 500, sau đó trộn đều để tạo hỗn hợp đồng nhất Để hoàn thiện công thức cốm pha hỗn dịch, các thành phần như đường trắng (rây qua rây số 180), kali acesulfam, aspartam, gôm xanthan và hương bạc hà được thêm vào Đánh giá độ hòa tan (ĐHT) của mẫu trong 900 mL đệm phosphat pH 7,0 ở nhiệt độ 37 ± 0,5 °C với tốc độ khuấy 50 vòng/phút cho thấy CFA có vị rất đắng Tuy nhiên, cả chế phẩm lưu hành trên thị trường và chế phẩm bào chế bằng phương pháp này đã giảm đáng kể vị đắng của dược chất, trong đó công thức cốm với tỷ lệ CFA/HP-betacyclodextrin 1:2,5 cho ĐHT tốt hơn so với sản phẩm hiện có.

Inderbir S và cộng sự (2011) đã nghiên cứu bào chế viên nén che vị CFA bằng phương pháp tạo phức với nhựa trao đổi ion, sử dụng các loại nhựa Indion®214, Indion®234 và Indion®414 theo các tỷ lệ khác nhau (0,5:1, 1:1 và 1:2) Quá trình chế biến bao gồm việc hòa tan nhựa trong 15 mL nước cất, khuấy trong 30 phút, sau đó thêm CFA và khuấy thêm 2 giờ ở 37°C Sản phẩm sau đó được lọc, rửa bằng nước cất, làm khô ở 40°C và bảo quản trong bình hút ẩm Đánh giá khả năng che vị được thực hiện trên 10 tình nguyện viên, với mẫu thử 50 mg CFA được ngậm trong 15 giây và phân loại vị đắng thành năm mức độ khác nhau Kết quả cho thấy khả năng che vị của các loại nhựa tăng lên khi nồng độ nhựa trong sản phẩm tăng.

Các loại nhựa ion hóa được nghiên cứu bao gồm Indion®214, Indion®234 và Indion®414 Khi nồng độ Indion®214 tăng, độ hấp thụ của CFA tạo phức với Indion®214 giảm Trong ba loại nhựa này, Indion®214 với nồng độ cao hơn cho thấy khả năng che mùi vị và độ hấp thụ tốt hơn.

Trên thế giới, đã có nhiều phương pháp bào chế cốm pha hỗn dịch uống chứa CFA, bao gồm phương pháp tạo hệ phân tán rắn và phương pháp tạo hạt khô Những kỹ thuật này đơn giản và sử dụng nguyên liệu cũng như thiết bị phù hợp với điều kiện phòng thí nghiệm hiện có Vì vậy, nghiên cứu này quyết định áp dụng hai phương pháp này để bào chế vi hạt CFA cho cốm pha hỗn dịch uống.

NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ

Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu được trình bày ở bảng 2.1

Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu

STT Tên nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn

1 Cefuroxim axetil Việt Nam DĐVN V

2 Acid stearic Trung Quốc USP 43

3 Alcol cetylic Trung Quốc USP 43

4 Đường trắng Việt Nam USP 43

6 Gôm xanthan Trung Quốc USP 43

10 Natri dihydrophosphat Trung Quốc DĐVN V

11 Dinatri hydrophosphat Trung Quốc DĐVN V

12 Kali dihydrophosphat Trung Quốc DĐVN V

13 Natri hydroxyd Trung Quốc DĐVN V

14 Nước tinh khiết Việt Nam DĐVN V

Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu được trình bày ở bảng 2.2

Bảng 2.2 Một số thiết bị sử dụng trong nghiên cứu

STT Tên thiết bị Nguồn gốc

1 Cân phân tích, cân kỹ thuật Sartorius TE 3102 S Đức

2 Máy siêu âm Ultrasonic LC 60 H Đức

3 Máy đo pH METTLER TOLEDO Thụy Sĩ

4 Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 600 Đức

5 Máy đo quang phổ UV – VIS Hitachi U-1900 Nhật Bản

7 Bộ rây phân tích kích thước hạt Trung Quốc

8 Máy dập viên tâm sai một chày DP 30A Trung Quốc

9 Kính hiển vi quang học Optical B292 Nhật Bản

10 Máy đo kích thước tiểu phân Malvern Mastersizer 3000 Anh

11 Máy đo độ cứng PTB Đức

12 Một số thiết bị và dụng cụ thí nghiệm thường quy khác

The selected reference formulation is "ZINNAT Suspension," which contains 125 mg of cefuroxime and is produced by Glaxo Operations UK Limited The specific product has the lot number EM7B and an expiration date of August 5, 2021.

Công thức của CPĐC gồm có các thành phần: CFA, acid stearic, PVP K30, đường trắng, kali acesulfam, aspartam, gôm xanthan, alcol cetylic, hương hoa quả [16], [35].

NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

Để đạt được mục tiêu nghiên cứu, cần tiến hành các nội dung:

1 Nghiên cứu tiền công thức: xây dựng và thẩm định phương pháp quang phổ hấp phụ tử ngoại để định lượng CFA trong mẫu nghiên cứu; đánh giá một số đặc tính của nguyên liệu CFA; đánh giá ĐHT và nồng độ CFA sau khi phân tán của CPĐC

2 Nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố thuộc công thức (loại chất mang, tỷ lệ chất mang, kích thước vi hạt) đến một số chỉ tiêu chất lượng của vi hạt CFA (nồng độ CFA sau khi phân tán, ĐHT) và đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho vi hạt CFA (tính chất, độ ẩm, hàm lượng dược chất, độ trơn chảy, nồng độ CFA sau khi phân tán, ĐHT)

3 Bước đầu bào chế cốm pha hỗn dịch từ vi hạt CFA và đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của cốm thu được: tính chất, độ ẩm, hàm lượng dược chất, độ trơn chảy, nồng độ CFA sau khi phân tán, ĐHT.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3.1.1 Phương pháp bào chế vi hạt CFA

 Bào chế vi hạt CFA bằng phương pháp tạo hạt khô

Vi hạt CFA được bào chế bằng phương pháp tạo hạt khô với thành phần công thức mỗi mẻ được trình bày ở bảng 2.3

Bảng 2.3 Thành phần công thức bào chế vi hạt bằng phương pháp tạo hạt khô

STT Tên nguyên liệu Lượng dùng

- Tạo hỗn hợp bột kép: cân và rây các nguyên liệu CFA, Lubritab qua rây số 125 và

19 trộn đều tạo hỗn hợp bột kép đồng nhất

Dập viên lớn là quá trình dập hỗn hợp bột kép để tạo ra viên nén có khối lượng 400 mg Viên nén này có đường kính 12 mm và được sản xuất trên máy dập viên tâm sai, với lực gây vỡ viên nằm trong khoảng 6-8 kP.

- Tạo hạt: nghiền viên lớn và rây để chọn các vi hạt có kích thước trong các khoảng [0-250], [250-500], [500-750] àm

 Bào chế vi hạt cefuroxim axetil bằng phương pháp tạo hệ phân tán rắn

Vi hạt CFA được bào chế bằng phương pháp tạo hệ phân tán rắn với thành phần công thức mỗi mẻ được trình bày ở bảng 2.4

Bảng 2.4 Thành phần công thức bào chế vi hạt bằng phương pháp tạo hệ phân tán rắn

STT Tên nguyên liệu Lượng dùng

- Tạo hỗn hợp bột kép: cân và rây các nguyên liệu CFA, đường trắng qua rây số 125 và trộn đều tạo hỗn hợp bột kép đồng nhất

Để thực hiện quá trình phân tán, trước tiên cần đun nóng chất mang cho đến khi nó hoàn toàn chảy lỏng trong cốc hoặc chày cối, với nhiệt độ cụ thể là 70°C cho acid stearic và 50°C cho alcol cetylic Sau đó, từ từ thêm hỗn hợp CFA và đường trắng vào chất mang, đồng thời khuấy hoặc nghiền đều cho đến khi thu được một hỗn dịch đồng nhất.

- Làm lạnh: đổ nhanh hỗn hợp vào giấy nhôm đã được làm lạnh từ trước và để ở nhiệt độ -10 O C (ngăn đá tủ lạnh) trong 2 giờ

- Tạo hạt: để hỗn hợp sau làm lạnh ở nhiệt độ phòng rồi nghiền và rây để thu được các vi hạt cú kớch thước trong cỏc khoảng [0-250], [250-500], [500-750] àm

2.3.1.2 Bào chế cốm pha hỗn dịch uống chứa CFA

Cốm pha hỗn dịch uống chứa CFA được sản xuất bằng cách kết hợp vi hạt tối ưu cùng với tá dược điều vị, tá dược ổn định hỗn dịch và tá dược điều chỉnh pH, thông qua quy trình chế biến đặc biệt.

Để tạo ra hỗn hợp bột kép đồng nhất, cần nghiền các tá dược và rây qua rây số 250, sau đó trộn chúng lại với nhau theo nguyên tắc đồng lượng.

- Phối hợp tạo cốm: phối hợp hỗn hợp tá dược với mẫu vi hạt tối ưu theo nguyên tắc

20 đồng lượng và rây hỗn hợp qua rây số 750

2.3.2.1 Phương pháp đánh giá một số đặc tính của nguyên liệu CFA

 Kích thước: xác định bằng máy đo kích thước tiểu phân Mastersizer 3000

 Hình dạng tiểu phân: xác định bằng kính hiển vi quang học

 Đánh giá độ đắng của CFA bằng chất chuẩn quinin

Theo Dược điển châu Âu, độ đắng của một chất được xác định bằng số mL nước cất tối đa cần thiết để hòa tan 1 g chất đó thành dung dịch có vị đắng Chẳng hạn, quinin có độ đắng cụ thể.

200000, là một chất rất đắng, vì thế người ta chọn chất này làm chất chuẩn để thử độ đắng cho các chất khác [11]

Cách tiến hành: cần 6 tình nguyện viên để xác định độ đắng của dược chất

Để xác định hệ số hiệu chỉnh cá nhân cho từng tình nguyện viên nhằm khắc phục sự khác nhau về cảm nhận vị đắng, cần tiến hành các bước sau: đầu tiên, cân chính xác 0,01 g quinin hydroclorid hòa tan trong 1000 mL nước cất để tạo ra dung dịch A Sau đó, lấy các thể tích 4,2; 4,4; 4,6; 4,8; 5,0; 5,2; 5,4; 5,6; 5,8 mL dung dịch A, cho vào các bình định mức 10 mL và bổ sung nước cất đến đủ thể tích Cuối cùng, cho từng 10 mL dung dịch thử với nồng độ tăng dần vào giữa lưỡi của tình nguyện viên để đánh giá cảm nhận vị đắng.

Sau khi thử nghiệm, hãy nhổ ra và ghi nhận cảm giác về vị đắng (có đắng hay không) Sau mỗi lần thử, nhớ súc miệng thật sạch và chờ ít nhất 10 phút trước khi thử dung dịch tiếp theo.

Hệ số hiệu chỉnh cho mỗi tình nguyện viên được tính theo công thức [11]:

𝐾 = 𝑛 5 Trong đó: K là hệ số hiệu chỉnh cá thể; n là số mL dung dịch A nhỏ nhất dùng để pha dung dịch thử có vị đắng

Xác định độ đắng của dược chất CFA: Cân chính xác khoảng 0,1 g CFA, hòa tan trong

Để thực hiện thí nghiệm, 1000 mL nước cất được sử dụng để pha chế dung dịch B Từ dung dịch B, lần lượt lấy 1 đến 9 mL cho vào bình định mức 10 mL, sau đó thêm nước cất cho đủ thể tích Các dung dịch thử được tạo ra với nồng độ tăng dần Tình nguyện viên sẽ nhận 10 mL dung dịch thử, ngậm trong 30 giây rồi nhổ ra, ghi nhận cảm nhận về vị đắng (có hoặc không có vị đắng) Giữa các lần thử, tình nguyện viên cần súc miệng sạch và chờ 10 phút trước khi thử dung dịch tiếp theo.

21 Độ đắng của dược chất được tính theo công thức [11]:

Độ đắng của dược chất được ký hiệu là B, trong khi K đại diện cho hệ số hiệu chỉnh cá thể Để pha dung dịch thử có vị đắng, cần xác định số mL dung dịch B nhỏ nhất, được ký hiệu là X.

Ngưỡng đắng là nồng độ tối thiểu của nguyên liệu mà tại đó CFA vẫn giữ được vị đắng.

2.3.2.2 Phương pháp đánh giá một số đặc tính của chế phẩm

 Xây dựng và thẩm định phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại để định lượng cefuroxim axetil trong chế phẩm

- Tính đặc hiệu: chuẩn bị các dung dịch:

Dung dịch dược chất (C): dung dịch CFA trong dung dịch đệm pH 7,0, nồng độ chính xác khoảng 12 μg/mL

Dung dịch tá dược (P) được tạo ra từ hỗn hợp các tá dược với tỷ lệ bằng nhau, đạt nồng độ giả định khoảng 72 μg/mL cho mỗi tá dược, điều này áp dụng khi tá dược tan hoàn toàn trong dung môi pha mẫu.

Dung dịch thử (T) bao gồm CFA và các tá dược với tỷ lệ bằng nhau, trong đó nồng độ CFA tương đương với nồng độ trong dung dịch dược chất (C) và nồng độ các tá dược bằng nồng độ trong dung dịch tá dược (P).

Mẫu trắng (O): dung dịch đệm phosphat pH 7,0

Tiến hành đo độ hấp thụ của các dung dịch (C), (P), (T) tại bước sóng 280 nm so với mẫu trắng (O) Để đánh giá ảnh hưởng của tá dược đến độ hấp thụ, tá dược được coi là không ảnh hưởng nếu độ hấp thụ của dung dịch (P) bằng 0 và độ hấp thụ của dung dịch (T) và dung dịch (C) không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.

Để xác định tính tuyến tính, pha chế dãy dung dịch từ dược chất CFA với nồng độ 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20 àg/mL trong môi trường đệm phosphat pH 7,0 Đo độ hấp thụ của các dung dịch này tại bước sóng 280 nm, với mẫu trắng là môi trường đệm phosphat pH 7,0 Mô hình tuyến tính được xây dựng để biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ (A) và nồng độ dung dịch (C), và được coi là phù hợp khi hệ số tương quan (R²) lớn.

Để đảm bảo độ chính xác trong quá trình phân tích, cần chuẩn bị ba loại mẫu tự tạo T1, T2, T3 với hàm lượng dược chất đã biết (75 mg, 150 mg, 225 mg) Sau đó, pha loãng các mẫu bằng dung dịch đệm pH 7,0 đến nồng độ dược chất phù hợp, nằm trong khoảng tuyến tính đã được thiết lập Việc định lượng dược chất trong các mẫu sẽ dựa trên kết quả đánh giá tính tuyến tính và xác định tỷ lệ thu hồi Đối với mỗi loại mẫu, cần thực hiện định lượng lặp lại ba lần để đảm bảo độ tin cậy của kết quả.

THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC

3.1.1 Kết quả xây dựng và thẩm định phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại để định lượng cefuroxim axetil trong các mẫu nghiên cứu

Tiến hành thẩm định tính đặc hiệu theo phương pháp đã mô tả ở mục 2.3 Kết quả thẩm định được trình bày ở bảng 3.1

Bảng 3.1 Tóm tắt kết quả thẩm định tính đặc hiệu

Dung dịch Độ hấp thụ

Lần 1 Lần 2 Lần 3 TB SD

Dung dịch P 0,001 0,001 0,002 0,001 0,001 p (so sánh mẫu T và mẫu C) 0,116

Kết quả nghiên cứu cho thấy độ hấp thụ của dung dịch tá dược (P) là 0,001, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa độ hấp thụ của dung dịch dược chất (C) và dung dịch thử (T) với p > 0,05 Điều này chỉ ra rằng tá dược trong công thức không ảnh hưởng đến độ hấp thụ của dược chất, xác nhận rằng phương pháp định lượng là đặc hiệu với CFA.

Tiến hành thẩm định tính tuyến tính theo phương pháp đã mô tả ở mục 2.3 Kết quả được trình bảy ở bảng 3.2 và hình 3.1

Bảng 3.2 Mối liên quan giữa độ hấp thụ và nồng độ cefuroxim axetil trong dung dịch

Nồng độ (àg/mL) 1,07 2,15 3,22 4,29 5,37 10,73 21,46 Độ hấp thụ

Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng có một mối liên hệ chặt chẽ giữa độ hấp thụ và nồng độ cefuroxim axetil (CFA) trong dung dịch Phương trình hồi quy tuyến tính mô tả mối quan hệ này rất tốt ở bước sóng 280 nm, trong khoảng nồng độ từ 1,07 đến 21,46 àg/mL, với hệ số R² đạt 0,9998.

Tiến hành thẩm định độ đúng theo phương pháp đã mô tả ở mục 2.3 Kết quả thẩm định được trình bày ở bảng 3.3

Bảng 3.3 Kết quả thẩm định độ đúng

Khối lượng dược chất (mg) Lần thực hiện Tỷ lệ dược chất tìm lại (%)

Độ tìm lại của các mẫu thử đạt từ 98,0% đến 102,0%, với độ lệch chuẩn tương đối (RSD) dưới 2% Điều này chứng tỏ rằng phương pháp định lượng đã đạt yêu cầu về độ đúng.

 Độ lặp lại và độ chính xác trung gian

Tiến hành thẩm định độ lặp lại và độ chính xác trung gian theo phương pháp đã mô tả ở mục 2.3 Kết quả thẩm định được trình bày ở bảng 3.4

Bảng 3.4 Kết quả thẩm định độ lặp lại và độ chính xác trung gian

STT Lần định lượng Tỷ lệ dược chất tìm lại (%)

RSD (%) 0,54 0,67 p (so sánh 2 giá trị trung bình) 0,20

Kết quả từ 6 lần định lượng hàng ngày cho thấy sự ổn định, với các giá trị RSD nhỏ hơn 2,0%, cho thấy phương pháp định lượng đạt tiêu chuẩn độ lặp lại Hơn nữa, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai ngày định lượng khác nhau (p > 0,05), chứng tỏ phương pháp này đạt tiêu chuẩn độ chính xác trung gian.

Phương pháp định lượng CFA dựa trên quang phổ hấp thụ tử ngoại đã được xây dựng và thẩm định thành công, đáp ứng đầy đủ các chỉ tiêu đề ra Do đó, phương pháp này có thể được áp dụng để định lượng CFA trong các mẫu nghiên cứu cũng như trong môi trường thử hòa tan.

3.1.2 Kết quả đánh giá một số đặc tính của nguyên liệu cefuroxim axetil

Tiến hành xác định kích thước của nguyên liệu CFA theo phương pháp đã mô tả ở mục 2.3 thu được kết quả ở bảng 3.5

Bảng 3.5 Kích thước của nguyên liệu cefuroxim axetil

Dx (10) (àm) Dx (50) (àm) Dx (90) (àm) Span

Ghi chú: Span là chỉ số phân bố

Nhận xột: 90% tiểu phõn cú kớch thước nhỏ hơn 118,8 ± 2,9 àm, 50% tiểu phõn cú kớch thước nhỏ hơn 65,8 ± 2,3 àm, 10% tiểu phõn cú kớch thước nhỏ hơn 29,9 ± 2,2 àm

Như vậy, nguyên liệu CFA sử dụng trong nghiên cứu có kích thước nhỏ, có thể tiến hành bào chế vi hạt mà không cần xử lý thêm

Nguyên liệu CFA trong nghiên cứu này có hình dạng tiểu phân dạng tinh thể không đồng nhất, với các hình đa giác có góc cạnh và ít tinh thể hình kim dài Điều này giúp giảm thiểu ảnh hưởng đến khả năng bao dược chất của chất mang, do đó không cần xử lý thêm.

Hình 3.2 Hình dạng tiểu phân cefuroxim axetil

Độ đắng của CFA được đánh giá theo hướng dẫn của dược điển châu Âu, dựa trên cảm nhận vị đắng của 6 tình nguyện viên, và kết quả được trình bày trong bảng 3.6.

Bảng 3.6 Kết quả độ đắng của cefuroxim axetil

Độ đắng của CFA được xác định là 20759, cho thấy cần 20759 mL nước cất để hòa tan 1 g CFA thành dung dịch có vị đắng tối thiểu Ngưỡng đắng của CFA là 48,17 μg/mL, cho thấy CFA có độ đắng rất cao, chỉ kém quinin - chất đắng nhất trong tự nhiên - tới 9 lần (độ đắng của quinin là 200000) Do đó, việc che vị cho dược chất này là rất cần thiết.

3.1.3 Kết quả đánh giá độ hòa tan và nồng độ cefuroxim axetill sau khi phân tán của chế phẩm đối chiếu

Nồng độ CFA sau khi phân tán và ĐHT của CPĐC được đánh giá theo mục 2.3.2, cho kết quả nồng độ CFA là 661,26 ± 12,31 àg/mL, với n=3.

30 kết quả ĐHT được thể hiện ở bảng 3.7 và hình 3.3

Bảng 3.7 Độ hòa tan của chế phẩm đối chiếu

Thời điểm (phút) 5 15 30 45 60 Độ hòa tan (%, TB, n=3) 81,88 81,17 85,27 85,01 84,93

Hình 3.3 Độ hòa tan của chế phẩm đối chiếu Nhận xét: Chế phẩm đối chiếu đạt chỉ tiêu ĐHT theo tiêu chuẩn USP 43 và DĐVN V

Nồng độ CFA sau khi phân tán phụ thuộc vào thể tích và loại MTPT, trong nghiên cứu này, MTPT cho CPĐC được sử dụng là nước với thể tích 20 mL Kết quả cho thấy nồng độ CFA sau phân tán gấp 13,7 lần ngưỡng đắng của CFA, cho thấy CPĐC chưa thể che lấp hoàn toàn vị đắng của dược chất Tuy nhiên, CPĐC đã kết hợp một lượng lớn chất làm ngọt và chất tạo hương để cải thiện vị đắng của CFA.

NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA CÁC YẾU TỐ THUỘC CÔNG THỨC ĐẾN MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG CỦA VI HẠT VÀ ĐỀ XUẤT MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG CHO VI HẠT

3.2.1 Nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố thuộc công thức đến một số chỉ tiêu chất lượng của vi hạt

3.2.1.1 Bào chế vi hạt cefuroxim axetil bằng phương pháp tạo hạt khô

Tạo hạt là một trong những phương pháp phổ biến và đơn giản nhất hiện nay được sử

Trong ngành công nghệ dược phẩm, việc tạo hạt có vai trò quan trọng trong việc tăng kích thước tiểu phân và giảm diện tích tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan Điều này giúp giảm nồng độ CFA sau khi phân tán, hạn chế hiện tượng tạo gel khi tiếp xúc với nước, và cải thiện khả năng giải phóng dược chất trong môi trường thử hòa tan CFA là một dược chất không ổn định trong nước, vì vậy phương pháp tạo hạt khô được áp dụng để che đi vị đắng của CFA Công thức vi hạt CFA được bào chế theo phương pháp này được trình bày trong bảng 3.8.

Bảng 3.8 Các công thức khảo sát sự ảnh hưởng của tỷ lệ Lubritab và kích thước vi hạt

STT Cụng thức Tỷ lệ CFA/Lubritab Kớch thước vi hạt (àm)

Quá trình bào chế vi hạt được thực hiện theo hướng dẫn tại mục 2.3.1 Công thức 3.2 và 4.1 được lựa chọn ngẫu nhiên để xác định môi trường phát tán cho vi hạt, và kết quả thu được đã được trình bày chi tiết trong bảng 3.9 ở mục 2.3.2.

Bảng 3.9 Nồng độ cefuroxim axetil sau khi phân tán của vi hạt CT 3.2 và 4.1 pH 3,0 4,5 5,0 6,0 7,0

Nhận xét: CT 3.2, 4.1 phân tán ở pH 6,0 cho nồng độ CFA sau khi phân tán nhỏ nhất

pH 6,0 được chọn làm môi trường phân tán (MTPT) cho các mẫu vi hạt CT từ 1.1 đến 4.3 Độ hòa tan (ĐHT) và nồng độ CFA của vi hạt sau khi phân tán đã được đánh giá, với kết quả được trình bày trong bảng 3.10 và hình 3.4, 3.5.

Bảng 3.10 Độ hòa tan và nồng độ cefuroxim axetil sau khi phân tán của các mẫu vi hạt CT 1.1 – CT 4.3

TB ± SD, n=3) Độ hòa tan (%, TB ± SD, n=3) Nồng độ CFA sau khi phân tán (àg/mL, TB ±

Ghi chỳ: ngưỡng đắng của CFA là 48,17 àg/mL; nồng độ CFA sau khi phõn tỏn của mẫu dược chất là 1705,13 àg/mL

Hình 3.4 Độ hòa tan của một số mẫu vi hạt có kích thước tương đương và tỷ lệ

CFA/Lubritab khác nhau (CT 1.2, 2.2, 3.2, 4.2)

Hình 3.5 cho thấy độ hòa tan của các mẫu vi hạt với tỷ lệ CFA/Lubritab giống nhau nhưng kích thước khác nhau (CT 1.1, 1.2, 1.3) Kết quả cho thấy, khi tỷ lệ Lubritab không đổi, kích thước vi hạt tăng thì nồng độ CFA sau phân tán và độ hòa tan (ĐHT) ở 30 phút đều giảm Ngược lại, khi kích thước vi hạt không đổi, tăng tỷ lệ Lubritab cũng dẫn đến giảm ĐHT và nồng độ CFA Điều này có thể lý giải rằng, với tỷ lệ Lubritab cố định, kích thước vi hạt nhỏ hơn làm tăng diện tích bề mặt, giảm khả năng bao ngoài dược chất, khiến dược chất tiếp xúc nhiều hơn với môi trường và giải phóng nhanh hơn Trong khi đó, với cùng kích thước vi hạt, tỷ lệ Lubritab cao hơn giúp tăng khả năng bao ngoài, giảm tiếp xúc của dược chất với môi trường, dẫn đến giảm khả năng giải phóng Trong các công thức khảo sát, chỉ có CT 1.1 và 2.1 đạt tiêu chuẩn ĐHT theo USP 43 và DĐVN V, nhưng nồng độ CFA sau phân tán của chúng lại rất cao.

Nồng độ CFA sau khi phân tán của CT 1.1 và CT 2.1 đạt khoảng 90% so với nồng độ CFA của nguyên liệu, tương đương với khoảng 30 lần ngưỡng đắng Vì vậy, phương pháp bào chế vi hạt CFA thông qua tạo hạt khô chưa đáp ứng được mục tiêu nghiên cứu đã đề ra.

3.2.1.2 Bào chế vi hạt cefuroxim axetil bằng phương pháp tạo hệ phân tán rắn

 Nghiên cứu ảnh hưởng của loại chất mang, tỷ lệ chất mang và kích thước vi hạt

Acid stearic và alcol cetylic là những chất mang có nhiệt độ nóng chảy thấp, tồn tại ở dạng rắn ở điều kiện thường Việc bào chế các hạt từ hai loại chất mang này nhằm cải thiện khả năng bao dược chất, với nồng độ dược chất thấp trong môi trường phân tán và cao trong môi trường thử hòa tan Công thức của vi hạt CFA được bào chế bằng phương pháp tạo hệ phân tán rắn đã được trình bày trong tài liệu tham khảo [31] và thể hiện ở bảng 3.11.

Bảng 3.11 Các công thức khảo sát sự ảnh hưởng của loại chất mang, tỷ lệ chất mang và kích thước vi hạt

STT Công thức Loại chất mang Tỷ lệ CFA/chất mang Kớch thước vi hạt (àm)

Với chất mang là acid stearic: Quá trình bào chế được thực hiện như mô tả ở mục

2.3.1 Lựa chọn ngẫu nhiên công thức 6.1 và 8.3 để chọn MTPT cho vi hạt tạo thành, thực hiện như mô tả ở mục 2.3.2, thu được kết quả được trình bày ở bảng 3.12

Bảng 3.12 Nồng độ cefuroxim axetil sau khi phân tán của vi hạt CT 6.1 và 8.3 pH 3,0 4,5 5,0 6,0 7,0

CT 6.1 và 8.3 cho thấy sự phân tán ở pH 4,5 với nồng độ CFA thấp nhất, vì vậy pH 4,5 được chọn làm môi trường phân tán chính cho các mẫu vi hạt CT 5.1 – 8.3 Đánh giá độ ổn định và nồng độ CFA sau khi phân tán của vi hạt được thực hiện theo mô tả trong mục 2.3.2, với kết quả được trình bày trong bảng 3.13 và hình 3.6, 3.7.

Bảng 3.13 Độ hòa tan và nồng độ cefuroxim axetil sau khi phân tán của các mẫu vi hạt CT 5.1 – CT 8.3

SD, n=3) Độ hòa tan (%, TB ± SD, n=3) Nồng độ CFA sau khi phân tán (àg/mL, TB ±

SD, n=3) Độ hòa tan (%, TB ± SD, n=3) Nồng độ CFA sau khi phân tán (àg/mL, TB ±

Ghi chỳ: ngưỡng đắng của CFA là 48,17 àg/mL; nồng độ CFA sau khi phõn tỏn của mẫu dược chất là 1533,75 àg/mL

Hình 3.6 Độ hòa tan của một số mẫu vi hạt có kích thước tương đương và tỷ lệ

CFA/acid stearic khác nhau (CT 5.2, 6.2, 7.2, 8.2)

Hình 3.7 Độ hòa tan của một số mẫu vi hạt có cùng tỷ lệ CFA/acid stearic và kích thước khác nhau (CT 5.1, 5.2, 5.3)

Kết quả ĐHT ở thời điểm 30 phút cho các mẫu vi hạt CT 5.1, CT 6.1, CT 7.1, CT 8.1 (kích thước [0-250] µm) đạt trên 80%, với nồng độ CFA sau khi phân tán khoảng 80% so với nguyên liệu dược chất, gấp 25 lần ngưỡng đắng Nhóm CT 5.2, 6.2, CT 7.2, CT 8.2 (kích thước [250-500] µm) đạt tiêu chí ĐHT theo tiêu chuẩn USP 43 và DĐVN V, nồng độ CFA sau khi phân tán gấp 18 lần ngưỡng đắng Các mẫu vi hạt CT 5.3, CT 6.3, CT 7.3, CT 8.3 (kích thước [500-750] µm) không đạt tiêu chí ĐHT theo tiêu chuẩn USP 43 và DĐVN V, nhưng nồng độ CFA sau khi phân tán vẫn gấp 10 lần ngưỡng đắng Điều này cho thấy rằng kích thước vi hạt càng lớn thì nồng độ CFA sau khi phân tán và ĐHT càng nhỏ, do kích thước ảnh hưởng lớn đến ĐHT và khả năng che vị của các mẫu vi hạt Kích thước vi hạt nhỏ hơn làm tăng diện tích bề mặt, giảm khả năng bao ngoài của chất mang, dẫn đến tăng khả năng tiếp xúc của dược chất với môi trường thử hòa tan.

Trong các nhóm CT 5.2, 6.2, 7.2, 8.2, với tỷ lệ chất mang tăng dần (hình 3.6), chỉ có CT 5.2 không đạt tiêu chí ĐHT theo tiêu chuẩn của USP 43 và DĐVN V Nguyên nhân của sự không đạt này có thể được xác định từ các yếu tố liên quan đến thành phần và quy trình sản xuất.

CT 5.2 có tỷ lệ chất mang thấp nhất (1:3) nên khả năng bao dược chất kém, khả năng tiếp xúc của dược chất với môi trường tăng, mà CFA lại có xu hướng tạo gel ở nhiệt độ thử hòa tan (37 O C), dẫn đến tốc độ hòa tan dược chất từ CT này giảm CT 6.2; 7.2; 8.2 cho kết quả ĐHT giảm dần (hình 3.6) và nồng độ CFA sau khi phân tán giảm dần, do tỷ lệ chất mang càng lớn thì khả năng bao ngoài dược chất càng nhiều, dược chất tiếp xúc với môi trường càng ít, đồng thời chất mang nhiều nên thời gian hòa tan/phân tán ra để giải phóng dược chất lâu Acid stearic trong công thức cấu tạo có nhóm carboxyl nên khi thay đổi pH từ 4,5 của MTPT lên pH 7,0 của môi trường thử hòa tan, acid stearic tan dần cho nên kết quả nồng độ CFA sau khi phân tán nhỏ nhưng nồng độ CFA giải phóng trong môi trường thử hòa tan vẫn đạt chỉ tiêu ĐHT theo tiêu chuẩn của USP 43 và DĐVN V

Với chất mang là alcol cetylic: Quá trình bào chế được thực hiện như mô tả ở mục

2.3.1 Lựa chọn ngẫu nhiên công thức 11.2 và 12.1 để chọn MTPT cho vi hạt tạo thành, thực hiện như mô tả ở mục 2.3.2, thu được kết quả được trình bày ở bảng 3.14

Bảng 3.14 Nồng độ cefuroxim axetil sau khi phân tán của vi hạt CT 11.2 và 12.1 pH 3,0 4,5 5,0 6,0 7,0

CT 11.2 và 12.1 phân tán ở pH 7,0 cho nồng độ CFA thấp nhất, do đó pH 7,0 được chọn làm môi trường phân tán chính cho các mẫu vi hạt CT 9.1 – 12.3 Đánh giá độ hòa tan và nồng độ CFA sau khi phân tán của vi hạt được thực hiện như mô tả trong mục 2.3.2, với kết quả được trình bày trong bảng 3.15 và hình 3.8, 3.9.

Bảng 3.15 Độ hòa tan và nồng độ cefuroxim axetil sau khi phân tán của các mẫu vi hạt CT 9.1 – CT 12.3

TB ± SD, n=3) Độ hòa tan (%, TB ± SD, n=3) Nồng độ CFA sau khi phân tỏn (àg/mL,

TB ± SD, n=3) Độ hòa tan (%, TB ± SD, n=3)

Nồng độ CFA sau khi phân tỏn (àg/mL,

Ghi chỳ: ngưỡng đắng của CFA là 48,17 àg/mL; nồng độ CFA sau khi phõn tỏn của mẫu dược chất là 1914,82 àg/mL.

Hình 3.8 Độ hòa tan của một số mẫu vi hạt có kích thước tương đương và tỷ lệ

CFA/alcol cetylic khác nhau (CT 9.2, 10.2, 11.2, 12.2)

Hình 3.9 Độ hòa tan của một số mẫu vi hạt có cùng tỷ lệ CFA/alcol cetylic và kích thước khác nhau (CT 9.1, 9.2, 9.3)

Nhận xét cho thấy, khi sử dụng acid stearic và Lubritab làm chất mang với tỷ lệ không đổi, kích thước vi hạt tăng dần dẫn đến nồng độ CFA sau khi phân tán và ĐHT giảm dần, như thể hiện trong hình 3.9.

Kết quả nghiên cứu cho thấy, khi tỷ lệ chất mang tăng dần trong cùng một nhóm kích thước, ĐHT cũng tăng theo Nồng độ CFA sau khi phân tán không theo quy luật rõ ràng, với các công thức sử dụng alcol cetylic cho nồng độ CFA cao hơn so với acid stearic Điều này có thể giải thích bởi alcol cetylic có nhiệt độ nóng chảy thấp, dẫn đến hiện tượng tách lớp trong quá trình làm lạnh nhanh, làm giảm khả năng bao dược chất Hơn nữa, các hạt với alcol cetylic mềm hơn, dễ vỡ thành kích thước nhỏ hơn, gây ra sự giải phóng dược chất không đồng nhất.

CT 12.1 cho kết quả nồng độ CFA sau khi phân tán lớn hơn so với nồng độ CFA sau khi phân tán của nguyên liệu dược chất, nguyên nhân có thể do trong quá trình nghiền hỗn hợp sau làm lạnh thành các nhóm kích thước vi hạt, vi hạt đã được nghiền thành kích thước nhỏ hơn cả kích thước của nguyên liệu dược chất

CT 11.2 cho kết quả đạt ĐHT theo tiêu chuẩn USP 43 và DĐVN V và nồng độ CFA sau khi phân tán nhỏ nhất

Nồng độ CFA và ĐHT sau khi phân tán phụ thuộc chủ yếu vào loại chất mang, tỷ lệ chất mang và kích thước vi hạt Trong hai chất mang được khảo sát, acid stearic tỏ ra hiệu quả vượt trội hơn so với alcol cetylic Do đó, acid stearic đã được chọn làm đối tượng nghiên cứu tiếp theo.

BƯỚC ĐẦU BÀO CHẾ CỐM PHA HỖN DỊCH UỐNG TỪ VI HẠT

Mẫu vi hạt được lựa chọn có khả năng giảm độ đắng của dược chất CFA, tuy nhiên nồng độ CFA sau khi phân tán vẫn cao gấp 16 lần ngưỡng đắng cho phép Do đó, cốm pha hỗn dịch uống chứa CFA được bào chế dựa trên mẫu vi hạt đã chọn, kết hợp với các phương pháp khác nhằm tăng cường hiệu quả che vị cho dược chất Nghiên cứu được thực hiện dựa trên tài liệu tham khảo và thành phần công thức của CPĐC, với công thức chi tiết được trình bày trong bảng 3.21.

Bảng 3.21 Thành phần công thức bào chế cốm pha hỗn dịch uống

STT Tên nguyên liệu Khối lượng (mg)

1 Mẫu vi hạt Tương đương 150,0 mg CFA

Vai trò các thành phần trong công thức:

- Mẫu vi hạt CT 8.2, 14.2 và CT 15.2: tương đương với 150 mg CFA

Đường trắng không chỉ là một chất làm ngọt mà còn đóng vai trò là chất điều chỉnh độ nhớt trong môi trường phân tán Khi sử dụng với khối lượng lớn, độ nhớt tăng lên sẽ làm giảm khả năng khuếch tán của các phân tử dược chất, dẫn đến nồng độ CFA giảm sau khi phân tán Đồng thời, độ nhớt cao cũng hạn chế khả năng tiếp xúc giữa dược chất và các thụ thể vị giác.

- Xylitol, sucralose: chất làm ngọt

Gôm xanthan là một chất gây phân tán và điều chỉnh độ nhớt trong môi trường phân tán Khi độ nhớt tăng lên, khả năng khuếch tán các phân tử dược chất vào môi trường sẽ giảm, dẫn đến nồng độ CFA giảm sau quá trình phân tán Đồng thời, độ nhớt cao cũng làm giảm khả năng tiếp xúc giữa dược chất và các thụ thể vị giác.

- Kali dihydrophosphat: tá dược điều chỉnh pH của MTPT về mức 4,5 vì ở pH này, nồng độ CFA sau khi phân tán là thấp nhất

Mẫu cốm pha hỗn dịch được phân tán trong 20 mL nước cất và đã được đánh giá ĐHT cùng nồng độ CFA sau khi phân tán, với kết quả được trình bày trong bảng 3.22 và hình 3.11.

Bảng 3.22 Độ hòa tan và nồng độ cefuroxim axetil sau khi phân tán của các mẫu công thức cốm và công thức được chọn

TB ± SD, n=3) Độ hòa tan (%, TB ± SD, n=3) Nồng độ CFA sau khi phân tỏn (àg/Ml, TB ± SD, n=3)

Ngưỡng đắng của CFA được xác định là 48,17 àg/mL, trong khi nồng độ CFA sau khi phân tán của CPĐC đạt 661,26 àg/mL Đặc biệt, ĐHT của CPĐC tại thời điểm 30 phút là 85,27 àg/mL.

Hình 3.11 cho thấy độ hòa tan của các mẫu CT cốm 8.2, CT cốm 14.2 và CT cốm 15.2 Sau 30 phút, độ hòa tan của cả ba mẫu CT cốm đều có sự tăng nhẹ, trong khi nồng độ CFA sau khi phân tán lại giảm nhẹ Hiện tượng này có thể được lý giải bởi việc vi hạt được phân tán trong thể tích nhỏ (20 mL), dẫn đến độ nhớt của môi trường tăng lên, làm giảm khả năng khuếch tán dược chất ra ngoài, từ đó giảm nồng độ CFA Ngược lại, trong môi trường thử hòa tan với thể tích lớn hơn (900 mL), các tá dược có xu hướng tăng cường khả năng hòa tan.

Độ nhớt 47 giúp phân tán đều vi hạt trong cốc, ngăn chặn hiện tượng vi hạt tập trung, từ đó nâng cao tỷ lệ tiếp xúc của CFA với môi trường, tăng khả năng giải phóng dược chất CT cốm 15.2 đạt tiêu chuẩn ĐHT theo USP 43 và DĐVN V, với nồng độ CFA sau khi phân tán nhỏ nhất, thấp hơn nồng độ CFA sau khi phân tán của CPĐC.

Chúng tôi đã sử dụng CT 15.2 để đánh giá các chỉ tiêu chất lượng của ba mẫu vi hạt được lựa chọn, như đã mô tả trong mục 2.3.2 Kết quả thu được được trình bày chi tiết trong bảng 3.23.

Bảng 3.23 Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của cốm

STT Chỉ tiêu Kết quả (TB ± SD, n=3)

1 Tính chất Màu trắng hoặc gần như trắng

4 Độ trơn chảy (Chỉ số Carr TB ± SD, n=3) Khá (18,22 ± 0,43)

5 Nồng độ CFA sau khi phõn tỏn (àg/mL) 636,16 ± 11,32

6 Độ hòa tan ở thời điểm 30 phút (%) 73,54 ± 0,16

Từ đó, một số chỉ tiêu chất lượng cho cốm pha hỗn dịch uống chứa CFA được đề xuất ở bảng 3.24

Bảng 3.24 Một số chỉ tiêu chất lượng được đề xuất cho cốm

STT Chỉ tiêu Giới hạn cần đạt

1 Tính chất Màu trắng hoặc gần như trắng

4 Độ trơn chảy (Chỉ số Carr TB ± SD, n=3) Khá (16,90 – 19,60)

5 Nồng độ CFA sau khi phõn tỏn (àg/mL) 600 – 700

6 Độ hòa tan ở thời điểm 30 phút (%) 73,00 – 74,02

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận

Nghiên cứu đã đạt được mục tiêu đề ra ban đầu, thông qua việc hoàn thành các nội dung nghiên cứu sau:

1 Đã xây dựng và thẩm định được phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại để định lượng CFA trong chế phẩm, đã đánh giá được một số đặc tính của nguyên liệu CFA, đã đánh giá được ĐHT và nồng độ CFA sau khi phân tán của CPĐC

2 Đã đánh giá được ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức: loại chất mang (Lubritab, alcol cetylic, acid stearic, đường trắng), tỷ lệ chất mang (1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6), kớch thước vi hạt ([0-250]; [250-500]; [500-750] àm) đến một số chỉ tiờu chất lượng của vi hạt cefuroxim axetil (nồng độ CFA sau khi phân tán, ĐHT) Kết quả cho thấy, công thức với chất mang là acid stearic và đường trắng với tỷ lệ CFA/đường trắng/acid stearic lần lượt là 1:2:4, 1:2:5, 1:0:6, kớch thước [250-500] àm đạt chỉ tiờu ĐHT theo tiờu chuẩn DĐVN V và nồng độ CFA sau khi phân tán nhỏ nhất Đã đề xuất được một số chỉ tiêu chất lượng cho vi hạt cefuroxim axetil: tính chất, độ ẩm, hàm lượng dược chất, độ trơn chảy, nồng độ CFA sau khi phân tán, ĐHT

3 Đã bào chế được cốm pha hỗn dịch uống chứa CFA với thành phần công thức: mẫu vi hạt tương đương với 150 mg CFA, tổng khối lượng đường trắng là 3062,0 mg, xylitol 21,0 mg, sucralose 21,0 mg, gôm xanthan 1,0 mg, kali dihydrophosphat 13,6 mg Đã đánh giá được một số chỉ tiêu chất lượng của cốm thu được: tính chất, độ ẩm, hàm lượng dược chất, độ trơn chảy, nồng độ CFA sau khi phân tán, ĐHT

Do thời gian nghiên cứu có hạn, đề tài hiện chỉ mới ứng dụng vi hạt trong việc bào chế cốm pha hỗn dịch uống chứa cefuroxim axetil Để nâng cao chất lượng nghiên cứu và gia tăng giá trị thực tiễn, cần có những đề xuất cải tiến thêm.

1 Tiếp tục cải thiện một số yếu tố thuộc công thức giúp làm giảm kích thước vi hạt, tăng ĐHT và giảm nồng độ CFA trong MTPT

2 Tiếp tục hoàn thiện công thức cốm pha hỗn dịch uống từ vi hạt bào chế được.