CÔNG NGHỆ BÀO CHẾ MỘT SỐ DẠNG THUỐC
Bài 13 CÔNG NGHỆ BÀO CHẾ THUỐC TIÊM
13.3. Cơ sở pha chế thuốc tiêm
Khu vực pha chế thuốc tiêm thường có các bộ phận với các chức năng sau:
– Khu vực xử lý chai lọ, ống tiêm.
– Phòng vệ sinh, thay đồ.
– Kho nguyên liệu bao bì.
– Phòng cân.
– Phòng pha chế.
– Phòng đóng ống, hàn ống.
– Phòng hấp tiệt trùng.
– Phòng soi, in.
– Phòng đóng gói, hoàn chỉnh sản phẩm
• Các bộ phận phải được bố trí hợp lý, theo nguyên tắc một chiều để chống ô nhiễm và ô nhiễm chéo.
• Đảm bảo sự cách ly để duy trì mức độ sạch bằng cửa lùa hoặc chốt gió.
• Lưu ý các luồng di chuyển riêng cho các đối tượng: nhân viên; nguyên liệu bao bì, bán thành phẩm; thành phẩm và dư phẩm…
• Sự bố trí đi vào phòng pha chế và đóng ống trong quy trình pha chế với sự tiệt trùng sản phẩm cuối cùng có thể theo sơ đồ sau:
Hình 13.1. Phòng pha chế thuốc tiêm có tiệt trùng sản phẩm cuối cùng
13.3.2. Phòng và khu vực sạch trong pha chế các chế phẩm vô trùng
Theo quy tắc thực hành sản xuất tốt của Tổ chức Y tế Thế giới (GMP của WHO), các chế phẩm vô trùng phải được sản xuất ở trong phòng sạch hoặc khu vực sạch. Đó là khu vực được quy định giới hạn mức độ ô nhiễm tiểu phân và vi sinh vật sống nhằm giảm nguy cơ nhiễm tiểu phân và vi sinh vật trong tất cả những giai đoạn của quá trình sản xuất, cho phép thu được chế phẩm vô trùng. Phòng sạch được phân chia thành bốn cấp với các mức giới hạn về tiểu phân và vi cơ khác nhau như trong bảng 13.1, bảng 13.2 và bảng 13.3.
Bảng 13.1. Mức độ nhiễm các tiểu phân (phòng có người hoặc không có người) theo GMP của WHO
Cấp độ
sạch
Số lƣợng tối đa các tiểu phần có trong 1m3 không khí Trạng thái nghỉ Trạng thái đang hoạt động
Kích thước tiểu phân Kích thước tiểu phân
0,5 ÷ 5,0m > 5,0m 0,5 ÷ 5,0m > 5m
A 3.500 0 3.500 0
B 3.500 0 350.000 2.000
C 350.000 2.000 3.500.000 20.000
D 3.500.000 20.000 Không quy định Không quy định
Bảng 13.2. Giới hạn sự nhiễm vi sinh vật của phòng sạch đang hoạt động theo GMP của WHO
Cấp độ sạch
Số VSV trong 1 m3không
khí (CFU/ m3)
Đặt đĩa thạch đường kính 90mm
(CFU/4 giờ)
Đĩa thạch tiếp xúc đường kính 55mm
(CFU/đĩa)
Phương pháp nhúng găng 5 ngón (CFU/găng)
A < 3 < 3 < 3 < 3
B 10 5 5 5
C 100 50 25 không áp dụng
D 200 100 50 không áp dụng
Bảng 13.3. Cấp độ sạch theo GMP ASEAN
Cấp độ sạch
Số lƣợng tiểu phân tối đa trong 1m3 không khí
Số lƣợng VSV trong 1m3
0,5 – 5m > 5m
I 3.500 Không 0
II 350.000 2.000 100
III 3.500.000 20.000 500
IV >3.500.000 >20.000 >500
–
Yêu cầu cấp độ sạch cho phòng pha chế và đóng ống tùy thuộc vào quy trình pha chế và phương pháp tiệt trùng của sản phẩm.
a) Quy định điều kiện sản xuất chế phẩm vô trùng có tiệt trùng sản phẩm cuối cùng theo GMP WHO
Giai đoạn pha chế Yêu cầu cơ sở trước khi tiệt trùng
Điều chế dung dịch có lọc và tiệt khuẩn
Cấp C: cho sản phẩm dễ nhiễm vi sinh vật Cấp D: nếu dung dịch đƣợc lọc sau đó Đóng thuốc (thuốc tiêm liều lớn
hoặc nhỏ)
Cấp C
Cấp A trong khu vực C: đối với sản phẩm có nguy cơ nhiễm cao nhƣ lọ miệng rộng
Phần lớn các thuốc tiêm có tiệt trùng sản phẩm cuối cùng phải được pha chế trong điều kiện ít nhất là cấp độ sạch D nhằm giảm thiểu số lượng vi sinh vật và tiểu phân để thích hợp cho việc lọc và tiệt trùng.
Khi có nguy cơ nhiễm vi sinh vật do đặc tính thuận lợi cho sự phát triển hoặc phải giữ lâu trước khi tiệt trùng hoặc không được pha chế trong các bình kín… phải pha chế thuốc tiêm trong môi trường sạch cấp độ C.
Công đoạn đóng thuốc phải được thực hiện ở môi trường sạch cấp độ C trở lên, tuy nhiên khi có nguy cơ cao ô nhiễm từ môi trường như chai lọ miệng rộng hoặc phải để hở trong vài giây trước khi đóng nút, quá trình đóng thuốc tiêm phải thực hiện trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh là cấp độ C trở lên.
b) Quy định điều kiện sản xuất chế phẩm theo kỹ thuật pha chế vô trùng
Giai đoạn pha chế Tiêu chuẩn yêu cầu
Giữ các vật liệu vô khuẩn Cấp A trong khu vực loại B
Cấp C: nếu dung dịch đƣợc lọc vô trùng trong quy trình sản xuất
Điều chế dung dịch Cấp A trong khu vực loại B
Cấp C: nếu đƣợc lọc tiệt khuẩn Đóng thuốc (thể tích nhỏ hoặc lớn) Cấp A trong khu vực loại B
Các thành phần bao bì sau khi rửa phải được xử lý ở môi trường sạch cấp độ D trở lên.
Việc cân và giữ nguyên liệu và các thành phần khác phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh là B, trừ khi sau khi pha chế các thành phần này được tiệt trùng hoặc dung dịch được lọc tiệt khuẩn.
Việc pha chế phải được tiến hành trong khu vực sạch cấp độ A trong môi trường xung quanh là B, trừ khi dung dịch được lọc tiệt khuẩn sau đó.
Quá trình đóng thuốc phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A trong môi trường xung quanh là B.
Nếu có sự di chuyển các sản phẩm còn để hở, như trong chế biến bột đông khô, phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A trong môi trường xung quanh là B.
13.3.3. Kiểm soát môi trường và cung cấp không khí cho phòng hoặc khu vực sạch Khi hoạt động khu vực sạch dễ bị ô nhiễm do:
– Sự tuần hoàn và di chuyển của không khí – Sự xâm nhập của không khí bên ngoài
– Sự ô nhiễm do hoạt động của người, quy trình pha chế…
Để duy trì mức độ sạch, GMP quy định cung cấp không khí sạch liên tục để thay thế không khí ô nhiễm. Khả năng duy trì mức độ sạch tuỳ lưu lượng và cách thổi không khí vào.
A. Đầu vào E. Giàn nóng I I. HEPA
B-K. Bộ giảm sốc F. Giàn nguội J. HEPA (nếu cần) C. Tiền lọc (30% G. Giàn nóng II
D. Tiền lọc 85% H. Quạt gió
Hệ thống xử lý không khí với lọc HEPA
Hiện nay lọc HEPA (High Efficiency Particulate Air Filter) thường được dùng để lọc không khí cung cấp cho phòng sạch.
Màng lọc HEPA được chế tạo từ nguyên liệu dạng sợi như sợi cellulose, sợi thuỷ tinh, sợi amiant và sứ xốp. Màng lọc HEPA được phân loại dựa trên khả năng ngăn cản các tiểu phân có kích thước 0,3m có trong luồng không khí.
Màng lọc HEPA chuẩn lọc được 99,97% tiểu phân, màng HEPA siêu lọc có thể lọc được 99,99% số tiểu phân có kích thước 0,3m.
Để duy trì và kéo dài tuổi thọ của màng lọc, không khí trước khi đi vào khu vực sạch phải đi qua 2 màng lọc:
Màng tiền lọc nhằm loại bỏ các tiểu phân bụi có kích thước lớn và có tác dụng bảo vệ màng lọc chính.
Không khí sau khi đi qua màng tiền lọc sẽ được nén qua màng lọc HEPA chính có kích thước lỗ lọc từ 0,2 đến 0,25m và đi vào khu vực pha chế.
Có nhiều cách bố trí, thiết kế lọc HEPA để cung cấp không khí cho phòng hoặc khu vực pha chế sạch:
– Mô hình thổi khí một chiều (hình 13.2)
– Mô hình thổi khí không theo một chiều (hình 13.3) – Mô hình thổi khí kiểu hỗn hợp (hình 13.4)
Các hình thức thiết kế này quyết định tốc độ thông khí do đó ảnh hưởng đến độ sạch. Mô hình thổi khí kiểu hỗn hợp cho phép tiết kiệm chi phí xử lý không khí mà vẫn duy trì khu vực sạch đạt theo yêu cầu.
Ngoài ra có thể pha chế trong khu vực sạch hạn chế bằng các tủ không bị ô nhiễm từ bên ngoài hoặc hoàn toàn cô lập cách ly với môi trường ngoài (hình 13.5, 13.6, 13.7). Hình thức này rất tiện lợi khi pha chế các hỗn hợp vô trùng tại bệnh viện.
Hình 13.2. Mô hình thổi khí song song
theo một chiều Hình 13.3. Mô hình thổi khí
không theo một chiều
Hình 13.4. Mô hình thổi khí kiểu hỗn hợp:
kiểu một hướng ở khu vực đặc biệt và không theo một hướng ở môi trường xung
quanh
Hình 13.5. Buồng thổi khí song song một hướng theo phương nằm ngang
Hình 13.6. Buồng thổi khí song song một hướng theo phương thẳng đứng
Hình 13.7. Buồng cô lập, sạch, có xử lý không khí ra
Hình 13.8. Hệ thống buồng cô lập để pha thuốc tiêm 13.4. Đảm bảo sự vô khuẩn của thuốc tiêm
Tùy theo tính chất của dược chất, cấu trúc và hình thức của các dạng thuốc tiêm việc bảo đảm tiêu chuẩn vô trùng có thể được thực hiện bằng cách tiệt khuẩn sản phẩm hoặc điều chế theo kỹ thuật pha chế vô trùng.
13.4.1. Tiệt khuẩn sản phẩm
Tiệt khuẩn bằng nhiệt: tốt nhất là tiệt khuẩn bằng nhiệt ở công đoạn cuối khi thuốc tiêm đã được đóng gói vào bao bì cuối cùng với điều kiện các thành phần trong công thức chịu được nhiệt độ.
Tiệt trùng bằng nhiệt ẩm: chỉ thích hợp cho các thuốc tiêm chịu được ẩm và các dung dịch sử dụng dung môi là nước.
Tiệt trùng bằng nhiệt khô: thích hợp với thuốc tiêm lỏng không phải là nước hoặc sản phẩm bột khô.
Tiệt khuẩn bằng cách lọc: một số dung dịch hoặc chất lỏng không thể tiệt trung trong bao bì cuối cùng có thể được lọc qua lọc vô trùng với kích thước lỗ lọc tối đa là 0,22m vào bao bì đã được tiệt trùng trước, cần lưu ý màng lọc không thể loại virus và nấm mycoplasma. Cần xem xét kết hợp quy trình lọc với xử lý bằng nhiệt ở mức độ thích hợp và thực hiện các biện pháp tương tự như trong kỹ thuật điều chế vô trùng.
13.4.2. Điều chế theo kỹ thuật pha chế vô trùng
Kỹ thuật pha chế vô trùng được ứng dụng trong các trường hợp không thể tiệt khuẩn sản phẩm bằng nhiệt, bằng cách lọc hoặc dùng hoá chất để đảm bảo tiêu chuẩn vô trùng của chế phẩm. Nguyên tắc chung trong kỹ thuật pha chế vô trùng là tiệt khuẩn riêng lẻ từng thành phần tham gia trong pha chế và phải phân phối trong môi trường vô khuẩn được kiểm soát chặt chẽ.
Nhằm duy trì sự vô trùng của các thành phần và của thuốc tiêm trong quá trình pha chế cần chú ý: môi trường, nhân viên pha chế, các bề mặt tiếp xúc quan trọng, sự vô trùng của bao bì, nút, quá trình di chuyển, thời gian lưu giữ các sản phẩm trước khi đóng chai, lọ, lọc vô trùng…
Cụ thể cần thực hiện:
– Nguyên liệu được tiệt trùng trước theo phương pháp phù hợp.
– Dụng cụ được tiệt trùng.
– Kiểm soát môi trường sạch ở mức cao: cấp độ A.
– Bình chứa được tiệt trùng trước.
– Kỹ thuật pha chế thích hợp, đảm bảo vệ sinh vô trùng được thực hiện bởi nhân viên được huấn luyện.
Tuỳ theo cấu trúc và dạng cụ thể, các giai đoạn pha chế và tiệt trùng thuốc tiêm có thể được trình bày tóm tắt theo sơ đồ sau:
Các giai đoạn pha chế và đảm bảo vô trùng cho chế phẩm 13.5. Quy trình kỹ thuật pha chế thuốc tiêm
13.5.1. Quy trình xử lý chai lọ, ống tiêm
Đối tƣợng Thao tác kỹ thuật Nội dung kiểm soát
Ống tiêm, chai lọ Xử lý
Rửa ngoài
Rửa trong
Sấy khô Tiệt trùng
Nhiệt độ Thời gian
13.5.2. Quy trình điều chế dung dịch tiêm và tiệt trùng sản phẩm
Đối tƣợng Thao tác kỹ thuật Nội dung kiểm soát Công thức Tính toán lƣợng dƣợc chất,
tá dƣợc Kiểm tra công thức, tính toán Dƣợc chất
Tá dƣợc
Cân, đong
Kiểm tra cân đong
Dung môi Hoà tan
Kiểm tra thể tích pha chế
Dung dịch Lọc
Độ trong, hàm lƣợng
Đóng ống, hàn ống Thể tích đóng ống
Hấp tiệt trùng
Nhiệt độ Thời gian
Ống thuốc Soi Độ trong, độ kín đầu hàn, thể tích ống
In nhãn
Đóng hộp
Thành phẩm Biệt trữ
Nhập kho
Kiểm tra theo tiêu chuẩn quy định
13.5.3. Pha chế thuốc tiêm theo kỹ thuật vô trùng
* Đối tượng
– Các hỗn dịch tiêm – Các nhũ tương tiêm – Các thuốc bột pha tiêm
– Ngoài ra các dung dịch tiêm khi tiệt trùng bằng cách lọc cũng cần áp dụng các nguyên tắc của kỹ thuật điều chế vô trùng.
Quy trình công nghệ với bột pha tiêm có thể như sau:
Đối tƣợng Thao tác kỹ thuật Nội dung kiểm soát
Công thức Tính toán số lƣợng Kiểm tra công thức
Dƣợc chất Tá dƣợc
Cân, nghiền, tán, xử lý vô trùng
Kiểm tra cân, kiểm tra điều kiện
Bột đơn Phối hợp, trộn
Hàm lƣợng, độ đồng nhất
Bột kép Phân phối
Trọng lƣợng
Chai chứa dƣợc chất Đóng nắp
Dán nhãn
Đóng hộp
Thành phẩm Biệt trữ
Nhập kho
Kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn