VÀ DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ BẢN
3.9. Những phản ứng chuyển hoá
Các phản ứng chuyển hoá thuốc được chia thành hai phase: phase I (phase giáng hoá) gồm các phản ứng oxy hoá, khử, thuỷ phân. Qua những phản ứng này các nhóm phân cực sẽ được gắn vào các phân tử thuốc. Nhiều khi phase I là điểu kiện cần thiết để thực hiện phase II. Phase II (phase liên hợp) gồm các phản ứng liên kết giữa thuốc hoặc sản phẩm chuyển hoá của thuốc với một số chất nội sinh (acid glucuromic, glycin, glutamin, glutathion, sulfat...). Phần lớn những sản phẩm liên hợp. có tính phân cực mạnh, không có hoạt tính dược lý, ít hoặc không độc (riêng sản phẩm acetyl liên hợp và methyl hên hợp không tăng mức độ phân cực). Có thể trình bày sơ bộ quá trình chuyển hoá thuốc theo hình 1.5.
Thuốc —————> Phasel —————> Phase tI
| Cac phan ting phase |: Cac phan ting phase II:
Oxyhóa Liên hợp với:
Khử Acid glucuronic -
Thuỷ phân Acid acetic
Acid sulfuric Glycin V.V...
Hình 1.5. Các giai đoạn cơ bản trong chuyển hoá thuốc
26
3.2.1. Các phản ứng chuyển hoá phose I 3.9.1.1. Phản ứng oxy hoá.
Phản ứng oxy hoá là phản ứng quan trọng và phổ biến nhất không những
}
đối với các chất ngoại lai mà cả đối với một số chất sinh lý của cơ thể ) như œtradiol, testosteron, progesteron, cortison v.v. Phần lớn các phản ứng oxy hoá xảy ra ở gan với sự xúc tác của phức hợp enzym có trong lưới nội mô nhẵn của gan được gọi là cytocrom P„;s (CytP„;o). Cơ chế oxy hoá thuốc dưới ảnh hưởng
của CytP¿;o có thể tóm tắt như sau:
NADPH + H' + CytP„„ —— CytP,.H, + NADP*
CytP,;.H, + O, ——> Phức hợp oxygen hoạt
Phức hợp oxygenhoạthoá#MH ——> M-OH+NADP'+H,D
Tổng quát:
NADPH+H'+CytP„u+O,+MH ——> M-OH + NADP*+ H,O
Ghi chú: MH : thuốc
Các phản ứng oxy hoá rất đa dạng, trong đó có một số loại thường gap
(bang1.2). | :
3.2.1.2. Phản ứng khử
Phản ứng khử xảy ra dưới ảnh hưởng của nhiều loại enzym và coer như NADH, NADPH... Các enzym này xúc tác cho các quá trình khử hoi chất có các nhóm aldehyd, ceton thành alcol. Đặc biệt enzym nitroreductai trong lưới nội mô gan xúc tác cho các phản ứng khử các chất có nhóm nỉ nhân thơm thành các amin tuơng ứng. Ví dụ chloramphenicol bị khử thành
hoá
hơn
izym ì các
5© CÓ
tro Ở chất amin mất tác dụng; enzym azoreductase khử các hợp chất nitơ thành các dan amin bậc 1. Ví dụ prontosil bị khử chuyển thành sulfanilamid có tác dụng
xằ a: 2 A ` 2 A ` Z ~ . 2 2
khuẩn. Ngoài các enzym trên còn có một số enzym khác cũng tham gia xúc tác trong các phan ứng khử như nitro phenol reductase, aleol dehydrogenase v
Có một số phản ứng khử thường gặp (bảng 1.3).
Vice
27
Bảng 1.2. Một số loại phản ứng oxy hoá
Loại phản ứng Công thức Chất đại diện
Hydroxyl hoa 3} p _ .R—CH-CH; và R-CH.- “Thuốc ngủ
mach thẳng R CH, CH, ou R CH, OH barbituric
Hydroxyl hoa 6 5 — > 4O)- | Clorpromazin -
nhân thơm | R > ROE) OH _ Propranolol...
hd alcol, | R_CH,-OH —> R-CHO —> R-COOH Pyridoxin...
Khử amin oxy hoa | R-CH,-NH, —> R-CHO + NH, | prepineenin
_— _ —>
Oxy hoa amin RO)-NH, RO)-NH OH ~ | Các dẫn chất
thỡm | R<C}-NO anilin
. Ephedrin,
Oxy hoá, khử alkyl lidocain,
ởN ằ |R,-NH-CH,-R, — R,-NH, + R,-CHO methamphetamin
V.V..,
On hoá, khứ alkyl > . ~ | Papaverin,
ở{ R.-CH -O-{ )-R HO-{ )-R; phenacetin
pe a _ RCHO |vv..
R R 3 'oramin
Oxy hoá ở N "NER; ——> SN Imipramin
Ry RX xo
| | RN RW R +
Oxy hoá ở S S os S>O _s S | Phenothiazin
Re Re RZ“ *o .
Bảng 1.3. Một số phản ứng khử |
Loai phan tmg Cụng thức | ơ _ Chất đại diện
Khử aldehyd R-CHO R-CH,-OH Cloralhydrat
Khử nitro R 4O)-No SR {O)-NH Chloramphenicol
2 2
Rw | R |
Khử carbonyl Re =O —> peo OH Acetohexamid
Z Z
R { )-N=N-{ )-R R -{ )- NH |
Khử azo 2 ot ” Sulfasalazin
— + Rạ-C}-NH;
28
iat
in
3.2.1.3. Phản ứng thuỷ phân
Phản ứng thuỷ phân xảy ra ở huyết tương, gan, ruột và một số tổ chức khác của cơ thể đối với các chất có hoá chức este, amid và các glycosid tro tim duéi anh hưởng của các esterase hoặc amidase (bảng 1.4). Thông thường hoạt tính của amidase kém hơn esterase nên các thuốc có hoá chức amid bị thuỷ phân chậm hơn và tác dụng kéo dài hơn. Ví dụ lidocain gây tê dai hơn procain v.v...
Bảng 1.4. Một số phản ứng thuỷ phân
Loại phản ứng Công thức Chất đại diện
RW R,-COOH + R,-OH - Procain
2 a C= O ——
Thuỷ phân este R,O7 Acid acetylsalicylic
Thuy phan amid Rw Sc=0 — R,-COOH + R,-NH, | Procainamid Rz—NHf
Ea OR, - JOR, ae
Thuỷ phân - pos? __ tt Glycosid tim
glycosid R;—CH, > R/—CH + R;-OH
OR; OH
3.2.2. Phan ứng chuyén hod phase I (Phan ung lién hop)
Phan ting lién hop giữa thuốc hoặc chất chuyển hoá của thuốc ở phase I với một số chất nội sinh xây ra có sự tham gia của các enzym vận chuyển đặc hiệu (transferasẻ). Một số phản ứng liên hợp quan trong là phản ứng liên hợp với acid gÌlucuronic, glyc1n, sulfat, glutathlon v.v...
3.2.2.1. Lién hop vdi acid glucuronic
Liên hợp với acid glucuronic là một trong những dạng chuyển hoá phổ biến nhất của thuốc. Acid glucuronic chi lién hop với thuốc sau khi đã được hoạt hoá dưới dạng acid uiiđin diphosphat glucuronic (UDPGA) và có sự xúc tác của UDP glucurony] transferase. Ezym nay cé chủ yếu ở gan, ngoài ra còn có ở thận, ruột. Những thuốc có nhóm hydroxyl, carbonyl, amin... dé dang hiên hợp với acid glucuronic tao thành các sản phẩm glycuro liên hợp.
Cơ chế của các phan ứng liên hợp xảy ra theo các giai đoạn như sau:
sằ._ Trước tiờn UDPGA được tạo thành từ glucose 1- phosphat:
_ Glueose 1- phosphat + UDP tyrophosphylase_ pp (Pyrophosphat) + UDP - Glucose e Sau do:
UDP-Glucose + 2NAD* —UBP Glucose dehydrogenase _, t3ppGa + 2NADH,
UDPGA +M _UBRP-Glucuronyl transferase ằ M-glucuronid + UDP
Ghi chú: M: thuốc.
29
Sau khi liên hợp, trong phần của acid gÌucuronic còn 3 nhóm hydroxyl và:
một nhóm carboxy] nên sản phẩm glucro liên hợp (glucuronid) trở nên phân cực mạnh hơn (thân nước), khó thấm qua màng tế bào nên thường không có tác dụng dược lý. Mặt khác do phân cực mạnh, ít được tái hấp thu qua tế bào ống thận nên được thải trừ dễ dàng hơn.
Đối với những sản phẩm glucuro liên hợp có phân tử lượng lớn (>500) thường được bài tiết vào mật và cuối cùng lại đổ vào ruột. Ở ruột dưới ảnh
hưởng của enzym- glucuronidase, sán phẩm glucuro liên hợp bị thuỷ phân tái
tạo thành thuốc ban đầu (hoặc chất chuyển hoá ban đầu) và được tái hấp thu ở ruột (chu kỳ gan ruột).
3.2.2.2. Liên hợp uớit giyctn
Phan ứng liên hợp với glycin thường xây ra với các thuốc có hoá chức carboxyl mach thang hoac thom (acid benzoic, acid isonicotinic v.v...) dude xtc tác bởi enzym acyltransferase tao thanh nhiing amid tương ứng. Ví du trong cơ thé acid benzoic lién hop véi glycin tao thanh acid hipuric.
R-COOH + H,N-CH,-COOH ————> R-CO-NH-CH,-COOH 3.2.2.3. Lién hop sulfat
Dé tham gia vao qua trinh lién hợp, các gốc sulfat được hoạt hoá dưới dạng 3'- phosphoadenosin- 5'- phosphosulfat (PAPS). Dưới ảnh hưởng của enzym sulfotransferase các gốc sulfat đã được hoạt hoá sẽ gắn với các thuốc có các nhóm hoá chức alcol, phenol, amin thơm... tạo thành các sản phẩm sulfat liên hợp phân cực mạnh dễ thải trừ. |
R-OH —> _ R-O-SO,H
3.2.2.4. Lién hop acetyl
Quá trình liên hợp acetyl xảy ra đối với các thuốc có các nhóm amin bac I, các hydrazid (sonlazid), sulfonamid... dưới sự xúc. tác của enzym acetyl- transferase. Trước tiên các gốc acetyl đã được hoạt hoá dưới dạng acetyl coenzym A sau đó mới liên kết với thuốc. Kết quả của sự liên hợp này có thể tạo thành các chất chuyển hoá ít phân cực hơn chất mẹ (đối với sulfonamid), lắng đọng ở thận, gây tổn thương thận (có thể hạn chế một phần tác hại bằng cách uống nhiều nước).
CH,-CO~SCoA + R-NH, — > R-NH-CO-CH; + CoA-SH
3.2.2.5, Lién hop methyl (methyl hod)
Phan ứng methyl hoá xảy ra ở các nhóm chức năng có chứa oxygen, mitrogen hoặc sulfur tạo nên những chất chuyển hoá thường phân cực kém hơn 30
ic
AC 1g ih 0)
Al
ức ÚC
cơ
an,
iGn
chất mẹ nên it có ý nghĩa về mặt thải trừ thuốc. Tuy nhiên nó có vai trò trong việc sinh tổng hợp một số chất nội sinh (epinephrin...). Quá trình methyl hoá cần có vai trò xúc tác của enzym methyltransferase, với nguồn cung cấp năng lượng là S- adenosylmethionin. Ví dụ trường hợp methyl hoa ctia các chất catecholamin như sau: _
OH OCH;
HO R
3.2.2.6. Liên hop glutathion
Glutathion là một tripeptid trong phân tử có nhóm sulhydryl. Dưới ảnh hưởng của ezym glutathion §- transferase, glutathion phan ứng với những dẫn chất halogen, epoxid... tạo thành những sản phẩm glutathion liên hợp. Những sản phẩm này tiếp tục bị chuyển hoá tạo thành những dẫn chất của acid mercapturic phân cực mạnh dễ đào thải ra ngoài. Phản ứng liên hợp glutathion có ý nghĩa rất lớn trong việc phòng ngừa ngộ độc đối với một số chất rigoại lai.
3.3. Cảm ứng enzym và ức chế enzym