Chương 1 : TỔNG QUAN
1.4. Cơ chế di truyền của hội chứng Prader-Willi
1.4.2. Cơ chế của quy luật dấu ấn di truyền
1.4.2.1. Khái niệm chung về quy luật dấu ấn di truyền
Dấu ấn di truyền (genetic imprinting) là cơ chế bình thường trong điều hịa gen (hay cịn gọi là cơ chế di truyền đơn alen). Ở các cơ thể lưỡng bội 2n, hầu hết các gen trên các NST có sự hoạt động khơng theo cơ chế dấu ấn di truyền, nghĩa là trên mỗi locus chứa mỗi alen của cặp alen thì mỗi alen đều có hoạt động chức năng để đóng góp vào sự biểu hiện ra ngồi kiểu hình của locus gen đó (cơ chế biallelic). Cịn một số ít các gen lại hoạt động theo cơ chế dấu ấn di truyền, nghĩa là sự biểu hiện hay không biểu hiện của alen thuộc
locus gen đó phụ thuộc vào NST có chứa locus là nguồn bố hay mẹ (cơ chế monoallelic).
Cơ chế của quy luật dấu ấn di truyền là sự methyl hóa DNA tại các base Cytosin. Các gen khơng bị methyl hóa sẽ ở trạng thái hoạt động, các gen bị methyl hóa sẽ bị bất hoạt [60].
1.4.2.2. Cơ chế dấu ấn di truyền trong hội chứng Prader-Willi
Trên nhánh dài vùng gần tâm NST số 15 vị trí q11-q13 chứa 2,5Mb chất liệu di truyền liên quan đến cơ chế dấu ấn di truyền trong hội chứng Prader-Willi (Prader-Willi Syndrome - PWS) và hội chứng Angelman (Angelman Syndrome - AS). Trên NST số 15 có nguồn gốc từ bố, vị trí q11- q13 mang một số gen gọi là vùng gen Prader-Willi (Prader Willi Critical Region - PWCR), nếu mất chức năng hoạt động bình thường của các gen này bệnh nhân sẽ mắc PWS. Nguyên nhân có thể do: mất đoạn NST số 15 nguồn gố bố vị trí q11-q13; hai NST số 15 đều có nguồn gốc mẹ; khiếm khuyết dấu ấn di truyền dẫn đến sai lạc trong việc điều khiển hoạt động bình thường của các gen vùng Prader-Willi. Vùng IC nằm kề gen SNRPN có độ lớn 3kb [61]. IC được cấu tạo chủ yếu từ vùng khởi động tối thiểu của gen SNRPN
(minimal promotor region), vùng này bao gồm 71bp của vùng upstream và 51bp của exon 1.
Sự hoạt động của các gen trong vùng PWCR tuân theo quy luật dấu ấn di truyền. Các gen này chỉ hoạt động trên alen có nguồn gốc từ bố, khơng hoạt động trên alen có nguồn gốc từ mẹ.
SNURF-SNRPN là gen nằm ở trung tâm PWCR, gồm 148 exon, chỉ
hoạt động trên alen có nguồn gốc từ bố. Tại đầu 5’ của gen SNURF-SNRPN có hơn 95% dinucleotid CpG, gọi là đảo CpG, bao trùm cả vùng promoter, exon 1 và intron 1, dài khoảng 1kb. Đảo CpG khơng bị methyl hóa trên alen có nguồn gốc từ bố nên sẽ ở trạng thái hoạt động, bị methyl hóa trên alen có nguồn gốc từ mẹ nên ở trạng thái bất hoạt [46], [47]. Methyl hóa là hiện tượng gắn thêm một gốc CH3 vào C-5 của Cytosine.